专利名称：磷丙泊酚钠与阿芬太尼药物组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复方药物，特别涉及磷丙泊酚钠与阿芬太尼复方药物，属于医药技术领域。
背景技术：
目前手术中的麻醉诱导需同时使用镇痛及镇静麻醉药物，临床上常联合给予麻醉镇痛药芬太尼类和麻醉镇静药丙泊酚。阿芬太尼(alfentanil)是一种超短效的阿片类药物，起效快、作用消退快、镇痛作用强，对心血管系统影响小，但镇静作用极弱。不良反应包括心血管抑制作用、阿片样中枢神经系统效应、呼吸抑制作用等。丙泊酚是一种短效酚基烷类药物，起效快、持续时间短、苏醒迅速平稳，但镇痛作用较弱、难溶于水，临床上使用剂型为乳剂，稳定性较差。磷丙泊酹钠(fospropofol disodium)是丙泊酚的一种水溶性的前体药物，于2008年12月12日由美国食品药品管理局(FDA) 批准上市，该前药静脉注射给药后在体内被内皮细胞表面的碱性磷酸酶代谢产生活性药物丙泊酚，其在大脑组织内迅速达到平衡，从而发挥剂量依赖性的镇静催眠作用。
I期临床研究表明，活性代谢产物丙泊酚相比脂肪乳剂的丙泊酚可诱导产生更强效的麻醉作用。磷丙泊酚钠作为一种前体药物，具有起效快、水溶性强、稳定性好的特点。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷与不足，本发明的主要目的是提供一种新的复方麻醉药磷阿合剂(磷丙泊酚钠与阿芬太尼药物组合物)，将麻醉镇痛药和麻醉镇静药联合使用能够兼具镇痛、镇静作用，减少麻醉医师的给药次数，使麻醉诱导过程更为便捷。本发明实现过程如下
一种兼具镇痛、镇静作用的药物组合物，包括药学上可接受的载体和，
A)第一活性成分阿芬太尼；
B)第二活性成分磷丙泊酚钠；
经试验证明，第一活性成分与第二活性成分的重量比是I :(10(Γ2500)，最好是I : (250 1000)。根据剂型的不同，第一活性成分与第二活性成分占组合物总重量的1(Γ99. 9%，一般为10 50%。本发明以常规药用制剂的形式来使用。所述的常规药物用制剂含作为活性成分在制剂中与药学上可接受的载体，该药用制剂可以是固体形式如片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂，也可以是液体形式如注射剂、乳剂等，优选剂型为注射液。上述制剂中可含有辅助物质、稳定剂、润湿剂和其它常用的添加剂，如氯化钠、葡萄糖、乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、 花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇、抗坏血酸、甘露醇等。上述的制剂可按照各种制剂常规的制备工艺制成。
本发明使用灭菌注射用水，其中作为小水针的灭菌注射用水用量是每剂2-10ml。 以上所述每剂的量，指每一次临床应用时的使用剂量，或每一单位制剂的组成成分的量，如每一支注射剂的量。本发明注射剂的附加剂包括pH值调节剂和等渗调节剂。本发明用于调节pH值的酸是生理上可接受的有机酸或无机酸，其中生理上可接受的酸选自柠檬酸、富马酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、盐酸、醋酸、乳糖酸。调节 PH值的碱是磷酸氢二钠、碳酸氢钠等。考虑人体可接受及常用灭菌注射用水的pH值范围， 故选择pH值范围为6. 0-7.0。本发明中等渗调节剂选用氯化钠、葡萄糖。其中氯化钠的浓度范围是O. 5^0. 9%，葡萄糖的浓度范围是4 5%。本发明将麻醉镇痛药和麻醉镇静药联合使用能够兼具更好的镇痛、镇静作用，减少麻醉医师的给药次数，使麻醉诱导过程更为便捷。临床上通常使用静脉泵来进行麻醉药的输入，本发明具有好的水溶性，方便静脉输入，能使患者迅速处于“休眠”状态，为器官功能的恢复赢得时间，创造条件，使麻醉诱导过程更为便捷。
发明内容
以下通过实施例进一步说明本发明，但不限于实施例。实施例I
根据阿芬太尼及磷丙泊酚钠的常用剂量及相关实验，确定复方制剂的配方为
阿芬太尼5mg
磷丙泊酹钠2500mg
氯化钠9mg
注射用水加至 IOml
加适量O. lmol/L盐酸调节pH值至6. 0-7. O,充分混合，灌瓶(每瓶2ml)
本发明的制备方法包括以下几步在配液容器中加入少量灭菌注射用水，加入氯化钠及准确处方量的阿芬太尼和磷丙泊酚钠，搅拌使溶解，慢慢滴加PH值调节剂如盐酸、磷酸二氢钠等，调pH值范围为6.0-7.0，补加水至全量，然后加入0.01%-1.0% (W/V)的药用炭， 搅拌30-60min，砂滤棒粗滤脱碳，并用O. 22Mm的微孔滤膜滤至澄明度合格，定装量并分装于安瓿瓶中，于121°C热压灭菌I小时。实施例2
阿芬太尼5mg
磷丙泊酹钠3000mg
氯化钠9mg
注射用水加至IOml
制备方法与实施例I相同。实施例3
阿芬太尼5mg
磷丙泊酹钠1250mg
葡萄糖40mg注射用水加至 IOml 制备方法与实施例I相同。实施例4
阿芬太尼5mg
磷丙泊酹钠1250mg
葡萄糖40mg
注射用水加至 IOml 制备方法与实施例I相同。实施例5 :稳定性试验
将按比例配制好的实施例I注射液Iml注入2ml安瓿中，121°C热压灭菌I小时，再将注射液进行影响因素试验及加速试验
1.高温试验将制备好的注射液置于60°C高温条件下留样观察10天，分别于O天、5 天、10天取样进行检测；
2.光照试验将制备好的注射液置于光照强度为4500土 500 Lx的光照箱内，分别于 O天、5天、10天取样进行检测；
3.加速试验将制备好的注射液置于40±2°C条件下留样观察半年，分别于1、2、3、6 个月时检测。实验结果显示该注射液稳定，无降解产物出现，外观、性状、pH值无变化。经HPLC 检测，阿芬太尼及磷丙泊酚钠在复方中的含量变化不超过3%。实施例6:药效学研究
本实验主要针对该制剂在镇痛和催眠两方面的应用，发明人在第四军医大学进行相关实验，使用实施例I制得的药物作为以下药效研究使用，各种实验情况如下
I.试验材料实验试药及仪器
阿芬太尼(A)，宜昌人福药业有限责任公司，批号090401 ;磷丙泊酚钠(F)，宜昌人福药业有限责任公司，批号100701 ;磷阿合剂(A-F)，制备方法如实施例I所述。试验动物及饲养条件
昆明种小鼠，雌雄各半，体重18_22g，由第四军医大学实验动物中心提供；室温 20-25°C，相对湿度为38%-41%，人工照明，明暗各12h，供固体饲料和自来水，自由摄食饮水，良好通风。每日打扫室内卫生2次，保持室内没有明显的氨臭味。2.试验方法 (I)镇痛效应
镇痛效应采用热板法评价。以用药前二次痛反应的平均值为基础痛阈，取基础痛阈在 10-30S内的小鼠进行试验。将痛阈合格的雌性小鼠50只随机分为以下5组(n=10):①阴性对照组:给予生理盐水(10. 0ml/kg, i. v.);②A组致痛前Imin给予A (O. 5mg/kg, i. v.)； ③F组致痛前Imin给予F (250mg/kg, i. V.);④A-F组分别在致痛前Imin给予A-F (I. Oml/kg, i. v.)。(2)催眠效应
小鼠50只，雌雄各半，随机分为以下5组(n=10):①阴性对照组给予生理盐水(10. Oml/kg, i. V.);② A 组致痛前 Imin 给予 A (O. 5mg/kg，i. ν·);③ F 组致痛前 Imin 给予 F (250mg/kg, i. v. ) !④ A-F 组分别在致痛前 Imin 给予 A-F (I. Oml/kg, i. v.)。给药后观察翻正反射消失率(以翻正反射消失>30 s为计)计算入睡率；以注药至翻正反射消失的时间作为睡眠潜伏期；以翻正反射消失至翻正反射恢复时间作为睡眠持续期。(3)统计学分析
所得试验数据均经SPSS 11.0统计学数据处理软件进行计算，试验结果均表示为i ±s，使用ANOVA进行多组均数之间差别的统计学检验，两两比较采用LSD法，入睡率的比较采用X2检验。P〈0.05认为差别具有统计学意义。3.试验结果
(I)镇痛效应
试验结果表明，试验动物的基础痛阈无显著性差异(P>0. 05)oF组未观察到镇痛效应， 各时间点痛阈与阴性对照组相比均无显著性差异(P>0. 05) ；A组有较强镇痛效应，时间持续约lOmin，给药后l、5、10min痛阈与阴性对照组及F组相比均有显著性差异(P〈0. 05)； A-F组在给药后l、5、10min的镇痛效应与阴性对照组、A组相比均显著增强(P〈0. 05)，Imin 痛阈比阴性对照组、A组延长41.8s、6.3s，5min痛阈比阴性对照组、A组延长11. 4s、 2.8s。实验结果表明，A-F具有较好的镇痛效应。实验数据见表I。
表I小鼠热板法痛阈值实验Cn=IO, X土s)
权利要求
1.一种兼具镇痛、镇静作用的药物组合物，其特征在于包括药学上可接受的载体和，A)第一活性成分阿芬太尼；B)第二活性成分磷丙泊酚钠；第一活性成分与第二活性成分的重量比是I :(10(Γ2500)。
2.根据权利要求I所述的兼具镇痛、镇静作用的药物组合物，其特征在于第一活性成分与第二活性成分的重量比是I :(250 1000)。
3.根据权利要求I所述的兼具镇痛、镇静作用的药物组合物，其特征在于第一活性成分与第二活性成分占组合物总重量的10、9. 9%。
4.根据权利要求3所述的兼具镇痛、镇静作用的药物组合物，其特征在于第一活性成分与第二活性成分占组合物总重量的10飞0%。
5.根据权利要求I所述的兼具镇痛、镇静作用的药物组合物，其特征在于所述组合物可配制成医药上允许的任意剂型。
6.根据权利要求5所述的兼具镇痛、镇静作用的药物组合物，其特征在于所述组合物为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、注射剂或乳剂。
7.根据权利要求6所述的兼具镇痛、镇静作用的药物组合物，其特征在于所述组合物为注射剂。
8.权利要求I所述药物组合物在制备兼具镇痛、镇静作用药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种兼具镇痛、镇静作用的药物组合物，其含有阿芬太尼和磷丙泊酚钠，二者的重量比是1(100~2500)。本发明以常规药用制剂的形式来使用，优选剂型为注射液。本发明将麻醉镇痛药和麻醉镇静药联合使用能够兼具更好的镇痛、镇静作用，减少麻醉医师的给药次数，使麻醉诱导过程更为便捷。
文档编号A61P29/00GK102579465SQ20121002093
公开日2012年7月18日 申请日期2012年1月30日 优先权日2012年1月30日
发明者关月, 文爱东, 熊利泽, 王超, 贾娜 申请人:中国人民解放军第四军医大学