专利名称：一种具有抗癌活性的大黄素衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种具有抗癌活性的大黄素衍生物及其制备方法。
背景技术：
大黄素(1，3，8-三羟基-6-甲基-9，10-蒽醌)是寥科植物中含量较高的蒽醌化合物，广泛存在于大黄、虎杖、决明子和何首乌等中药中，具有多种生物活性.如抗感染、抗病毒、免疫抑制、保肝、抗肿瘤、抑制细胞增生、诱导细胞凋亡、阻止肿瘤的转移等，尤其具有较强的抗菌和抗肿瘤作用。但大黄素本身具有毒性高，生物活性不够好及生物活性机理不是很明确等缺点，大黄素目前还没有用于临床方面的报道。经过化学修饰的大黄素衍生物能表现出比大黄素更好的抗癌活性。因此对大黄素进行修饰改造是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的大黄素衍生物及其制备方法，本发明的大黄素衍生物对黑色素癌细胞A375、人胃腺癌细胞AGS、Burkitts淋巴瘤CA-46、急性T淋巴细胞白血病M0LT-4等4种癌细胞有不同程度的增殖抑制作用，可用于制备治疗癌症的药物。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案
本发明的大黄素衍生物为具有亲电中心的单羟基大黄素α，β -不饱和酮，为两种物质组成的混和物，其中一种物质A的结构式如式I所示，另一种物质B的结构式如式II所示
权利要求
1.一种具有抗癌活性的大黄素衍生物，其特征在于所述的大黄素衍生物为具有亲电中心的单羟基大黄素α，β -不饱和酮，为两种物质组成的混和物，其中一种物质A的结构式如式 I所示，另一种物质B的结构式如式II所示
2.根据权利要求I所述的具有抗癌活性的大黄素衍生物，其特征在于两种物质A与B的摩尔比为2:1。
3.—种如权利要求I所述的具有抗癌活性的大黄素衍生物的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括以下步骤 大黄素与硫酸二甲酯在K2CO3存在下反应，生成1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌； 1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌与N-溴代丁二酰亚胺反应，生成1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌； 1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌先与六次甲基四胺反应，再与乙酸/水反应生成4，5，7-三甲氧基-2-甲酰基-9，10-蒽醌； 4，5，7-三甲氧基-2-甲酰基-9，10-蒽醌用氢溴酸在常温下进行脱保护，反应生成5-羟基-4，7-二甲氧基-2-甲酰基-9，10-蒽醌和4-羟基-5，7-二甲氧基-2-甲酰基_9，10-蒽醌的混和物； 5-羟基-4，7- 二甲氧基-2-甲酰基-9，10-蒽醌和4-羟基-5，7- 二甲氧基-2-甲酰基_9，10-蒽醌的混和物与乙酰丙酮反应，合成3-( 2-乙酰基-3-氧丁 -I-烯-I-基)-8-羟基-1，6- 二甲氧基-9，10-蒽醌和3-(2-乙酰基-3-氧丁 -I-烯-I-基)_1_羟基-6，8- 二甲氧基-9，10-蒽醌，即单羟基大黄素α，β -不饱和酮。
4.根据权利要求3所述的具有抗癌活性的大黄素衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤如下 (1)1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌的合成取I. 6g大黄素溶解于100 200ml丙酮中，加入8 12g无水碳酸钾，加热至回流，在回流的状态下慢慢滴加4 8ml(CH3O)2SO2,回流16 24h，冷却至室温，浓缩，加入40 IOOml水搅拌30min，抽滤，用丙酮洗涤，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析分离得到含1，3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌的洗脱液，浓缩、干燥备用； (2)1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌的合成取O.8g I, 3，8-三甲氧基-6-甲基-9，10-蒽醌，I. 2 I. 6g N-溴代丁二酰亚胺,O. 20 O. 3g过氧化苯甲酰和60 160ml.的CCl4W入三口烧瓶中，加热回流15 25h，冷却至室温，过滤，滤渣分别用CCl4，水和丙酮洗涤，再用硅胶柱层析分离得到含1，3，8-三甲氧基-6-溴甲基-9，10-蒽醌的洗脱液，浓缩、干燥备用； (3)4，5，7-三甲氧基-2-甲酰基-9，10-蒽醌的合成250mL三口烧瓶中加入I.O 4.Og I, 3, 8-三甲氧基-6溴甲基-蒽醌、50 150mL氯仿,室温下搅拌反应2小时,结束反应，抽滤，固体用冰氯仿洗涤，干燥，得黄色固体；将所得的黄色固体加入三口烧瓶中，加入六次甲基四胺I. 0-4. 0g，然后加入60-120mL冰乙酸与水的体积比为I: I的混合溶剂；回流8h后结束反应；用CHCl3萃取，合并有机相，水洗、干燥，硅胶柱层析分离提纯，淋洗剂二氯甲烧，得到4，5，7-三甲氧基-2-甲酰基-9，10-蒽醌的洗脱液，浓缩，干燥备用； (4)5-羟基-4，7-二甲氧基-2-甲酰基-9，10-蒽醌和4-羟基-5，7-二甲氧基-2-甲酰基_9，10-蒽醌混和物的合成0. 2-0. 5g的4，5，7-三甲氧基-2-甲酰基-9，10-蒽醌加入30-60mL的氯仿和30-60 mL的冰乙酸在氮气保护下滴加4 IOmL质量分数为47%的氢溴酸水溶液，继续搅拌反应48 72h ;反应物倒入100 300mL冰水中，搅拌后抽滤，滤渣烘干，用硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷，分离得到含5-羟基-4，7- 二甲氧基-2-甲酰基_9，10-蒽醌和4-羟基-5，7- 二甲氧基-2-甲酰基-9，10-蒽醌混和物的洗脱液，浓缩、干燥备用； (5)单羟基大黄素α，β-不饱和酮的合成100mL三口瓶中加入100 500mg步骤(4)混和物的干燥产品、50 150mL氯仿和O. 01 O. 05 mL乙酰丙酮，O. 5-1. OmL哌啶；在氮气保护下回流反应，用TLC跟踪反应进程，6 24 h后反应结束；除去溶齐U，浓缩物在硅胶层析柱上用二氯甲烷洗脱，从最后的洗脱液中分离得到3- (2-乙酰基-3-氧丁-I-烯-I-基)-8-羟基-1，6-二甲氧基-9，10-蒽醌和3- (2-乙酰基_3_氧丁 -I-烯-I-基)-I-羟基-6，8- 二甲氧基-9，10-蒽醌，该混和物统称单羟基大黄素α , β -不饱和酮。
5.根据权利要求4所述的具有抗癌活性的大黄素衍生物的制备方法，其特征在于步骤(I) - (5)所述硅胶柱层析的洗脱液均为二氯甲烷。
6.一种如权利要求I所述的具有抗癌活性的大黄素衍生物的应用，其特征在于所述的大黄素衍生物用于制备治疗癌症疾病的药物。
7.根据权利要求6所述的具有抗癌活性的大黄素衍生物的应用，其特征在于所述的癌症包括黑色素癌细胞Α375、人胃腺癌细胞AGS、Burkitts淋巴瘤CA-46、急性T淋巴细胞白血病M0LT-4。
全文摘要
本发明公开了一种具有抗癌活性的大黄素衍生物及其制备方法，由3-(2-乙酰基-3-氧丁-1-烯-1-基)-8-羟基-1,6-二甲氧基-9,10-蒽醌和3-(2-乙酰基-3-氧丁-1-烯-1-基)-1-羟基-6,8-二甲氧基-9,10-蒽醌组成的单羟基大黄素α,β-不饱和酮的混合物，以大黄素为原料通过一系列合成反应制得的。本发明的大黄素衍生物对黑色素癌细胞A375、人胃腺癌细胞AGS、Burkitts淋巴瘤CA-46、急性T淋巴细胞白血病MOLT-4等4种癌细胞有不同程度的增殖抑制作用，可用于制备治疗癌症的药物。
文档编号A61K31/122GK102614158SQ20121006463
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月13日 优先权日2012年3月13日
发明者张风森, 王文峰, 白泽东 申请人:福州大学