专利名称：一种异羟肟酸类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种异羟肟酸类化合物，及其制备方法和用途。
背景技术：
在机体中控制细胞生长的基因失活是肿瘤发生的一个标志。引起基因失活的外遗传机制主要包括DNA甲基化，组蛋白乙酰化和染色质高级结构中其他成分的修饰，这些修饰改变染色质构型，导致基因转录调节发生变化，基因转录的失调引起细胞增殖失常，从而导致肿瘤产生。40年前Allfrey等就认识到组蛋白的乙酰化过程和真核细胞基因转录调控密切相关(Allfrey VG, Faulkner R, Mirsky AE. Acetylation and methylation of historiesand their possible role in the regulation of RNA synthesis[J]. Proc Natl AcadSci USA，1964，51 :786-794)。组蛋白乙酰化对于真核细胞的转录调控起核心作用。组蛋白的乙酰化修饰发生在N-端进化保守的赖氨酸残基的e -氨基上，在H3和H4上的修饰较H2A和H2B更为普遍，比较重要的乙酰化位点是H3上的Lys9和Lys14，以及H4上的Lys5，Lys8, Lys12及Lys16。HAT的乙酰化作用使组蛋白N端赖氨酸的氨基乙酰化，氨基上的正电荷被消除，DNA分子本身所带有的负电荷利于DNA构象的展开，核小体的结构变得松弛，有利于转录因子和协同转录活化子与DNA分子的接触，组蛋白乙酰化可以激活特定基因转录表达。相反的，组蛋白的去乙酰化作用不利于特定基因(如Rb，p21，p27)的表达。组蛋白的乙酰化和去乙酰化成为特定基因表达的切换开关(Thiagalingam S，Cheng KH, LeeHJ，et al. Histonedeacetylases unique players in shaping the epigenetic histonecode[J]. Ann N Y Acad Sci，2003，983 :84-100)。组蛋白乙酰化作用受一对功能相互拮抗的蛋白酶组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)调控。在正常细胞中，这一对酶处于动态平衡状态。一般情况下，组蛋白乙酰化水平增强与基因转录活性增强有关，而乙酰化水平过低与基因表达抑制有关(Forsberg EC, Bresnick EH. Histone acetylation beyond promoters long-rangeacetylation patterns in the chromatin world[J] Bioessays，2001，23(9) :820-830).研究发现，HDAC过度表达并被转录因子募集，导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其他疾病；而抑制HDAC的活性将引起许多癌细胞的生长抑制和凋亡(Somech R，Izraeli
S,J Simon A. Histone deacetylaseinhibitors~a new tool to treat cancer [J]. CancerTreat Rev, 2004, 30 (5) :461-472)。因此，HDAC已成为目前抗肿瘤药物研发领域最新和最热门的靶标。HDAC抑制剂，可抑制HDAC酶活性，其作用机制是通过抑制HDAC，阻断由于HDAC募集功能紊乱而导致的基因表达受抑，通过改变组蛋白的乙酰化程度来改变染色质结构，从而调控基因表达治疗癌症。它通过诱导肿瘤细胞的生长停滞、分化或凋亡对治疗血液系统肿瘤和实体瘤疗效显著。HDAC抑制剂具有肿瘤特异性，对增殖和静止的变异细胞均有细胞毒作用，而正常细胞对它有10倍以上的耐受，不会引起正常细胞的生长停滞和凋亡。而且HDAC抑制剂临床用量远低于人体最大耐受量，对机体的毒性较低。HDAC抑制剂的开发利用已成为肿瘤治疗的ー个新热点。目前已经研究开发的HDAC抑制剂可分为五大类(I)异羟肟酸类化合物，功能基团为轻厢酸，代表物有 TSA、SAHA (Curtin ML, Garland RB, Heyman HR, et al. Succinimidehydroxamic acids as potent inhibitors of histone deacetylaselJ」· Bioorg Med ChemLett,2002,12(20) :2919-2923)，LAQ824(Atadja P，Hsu M，Kwon P，et al. Moleculer andcellular basis for the anti-proliferative effects of the HDAC inhibitor LAQ824.Novartis Found Symp, 2004, 259 :249-266)。(2)含 2-氨基-8-氧-9,10-环氧癸酸基或不含有该基团的环四肽，如FK-228。(3)苯甲酰胺类化合物，代表物MS-275已进入临床研究。
(4)短链脂肪酸类，如丁酸和苯丁酸。(5)其他类，该类HDAC抑制剂不具有一般HDAC的结构特征，但都含有抑制HDAC活性要求的ー些或全部的结构亚単位。下述结构式为以上几类HDAC抑制剂的代表化合物。
权利要求
1.如通式I所示的异羟肟酸类化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于Ar为烃芳香环基；或者，Ar为五元或六元杂芳香环并烃芳香环基，其中，杂原子选自1-5个的氮原子、硫原子或/和氧原子。
3.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于Ar为1-3环的烃芳香环基、1-3环的杂芳香环基、1-2环的五元杂芳香环并1-2环的烃芳香环基、1-2环的六元杂芳香环并1-2环的烃芳香环基、1-2环的烃芳香环并1-2环的五元杂芳香环或1-2环的烃芳香环并1-2环的六元杂芳香环基;Ar可被取代，取代基选自卤素、氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、羧基、酰基、烧基、烧基氧基、烧基氣基、氧烧基、氣烧基、酸胺基、硫代烧基、全氣烧基、全氣烧氧基或烷氧基羰基，所述Ar的含烷取代基中的碳原子数为C1-C7 ;其中，杂原子选自1-3个的氮原子、硫原子和/或氧原子。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于Ar为1-3环的烃芳香环基、1-3环的杂芳香环基、单环五元杂芳香环并单环烃芳香环基、单环六元杂芳香环并单环烃芳香环基、单环烃芳香环并单环五元杂芳香环基或单环烃芳香环并单环六元杂芳香环基；所述Ar的含烷取代基中的碳原子数为C1-C6 ;其中，杂原子选自1-2个的氮原子、硫原子和/或氧原子。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于 其中，Ar选自苯基、联苯基、苯并苯基、萘基、蒽基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基或苯并噻唑基中的任一种；优选苯基、苯并苯基、联苯基、吲哚基、喹啉基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基； X为共价键或C1-C2的烷撑； J ^-C-N-. Y为C1-C2的不饱和烃基；Rp R2、R7> R8> R9、R10 为氢。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于所述化合物为N-羟基-2-(4-苯甲酰胺亚环己基)-乙酸酰胺及其盐、 N-羟基-2- (4-(4-甲基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、 N-羟基-2-〔4-(4-二甲氨基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、 N-羟基-2-〔4-(3，4_亚甲二氧基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、 N-羟基-2-〔4-(3，4_ 二甲氧基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、 N-羟基-2-〔4-(2_喹啉甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、 N-羟基-2-〔4-(2_萘甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、 N-羟基-2- (4-(2-吲哚甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、 N-羟基-2- (4-(5-Br-吲哚-2-甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、 N-羟基-2-〔4-(2_苯并呋喃甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、 N-羟基-2-〔4-(4_苯基苯甲酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、 N-羟基-2- (4-(8-喹啉磺酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、 N-羟基-2- (4-(5-异喹啉磺酰胺)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐、或 N-羟基-2-〔4-(2_萘氨基甲氨酰)亚环己基〕-乙酸酰胺及其盐。
7.一种制备权利要求I所述化合物的方法，其特征在于它是由如下步骤制备得到的 (I)首先，将通式(II)化合物与通式(III)化合物进行wittig反应得到中间体(IV)
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于反应所用溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺； 步骤(I)或(2)中，所述的wittig反应以磷酸酯为wittig试剂，以无水氢氧化锂为催化剂；所述的酰胺化反应，采用羧酸与胺进行缩合酰化反应； 步骤(3)中所述通式(VI)化合物水解成酸后，与通式(VII)化合物进行的反应以氯甲酸乙酯为催化剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于步骤⑴或⑵中，当R6为羧基或氨基时，以苯并三氮唑-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯为缩合剂；或，当R6为磺酰氯时，以有机碱为缩合剂。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述有机碱选自吡啶、三乙胺中的一种。
11.权利要求1-6任意一项所述的化合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的用途。
12.权利要求1-6任意一项所述的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于所述的药物是在制备预防或/和治疗由组蛋白去乙酰化酶失调而引发的癌症的药物中的用途。
14.根据权利要求12所述的用途，其特征在于所述的药物是用于预防或/和治疗白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、肺癌、乳腺癌或宫颈癌的药物。
15.一种抑制组蛋白去乙酰化酶活性的药物组合物，其特征在于它是由权利要求1-6任意一项所述的化合物、该化合物的立体异构体、对映异构体、非对映异构体、水合物、或者其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于所述的制剂为口服给药制剂、舌下给药制剂、颊给药制剂、透皮吸收制剂或注射制剂。
全文摘要
本发明公开了一种异羟肟酸类化合物以及该化合物的制备方法和用途。本发明还公开了一种抑制组蛋白去乙酰化酶活性的药物组合物。本发明异羟肟酸类化合物在体外对HDAC具有良好的抑制作用，它还可以进入肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞内的HDAC活性，增强乙酰化组蛋白和周期相关蛋白的表达，产生抗肿瘤的作用，且效果明显优于SAHA。
文档编号A61P35/02GK102659630SQ201210131238
公开日2012年9月12日 申请日期2012年4月28日 优先权日2011年5月4日
发明者余飞江, 吴逢伟, 张萧洁, 朱学军, 杜勇华, 王学超, 邓林根 申请人:成都地奥九泓制药厂