专利名称：一种益母草生物碱和胆碱的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物组合物领域，特别涉及一种益母草生物碱和胆碱或其药用盐的组合物、其制备方法、及其用途。
背景技术：
目前，产后出血仍是导致我国孕产妇死亡最主要的原因。阴道分娩产后出血发生率占分娩总数的3% 5%。引起产后出血的主要原因有子宮收缩乏力、胎盘因素、软产道损伤和凝血功能障碍。其中，子宮收缩乏力是导致出血最常见的原因。产カ包括子宫收缩力、腹壁肌和膈肌收缩カ以及肛提肌收缩力，其中以子宫收缩カ为主。在分娩过程中，子宫收缩的节律性、対称性及极性不正常或強度、频率有改变，称为 子宫收缩カ异常。临床上多因产道或胎儿因素异常形成梗阻性难产，使胎儿通过产道阻力増加，导致继发性产カ异常。子宫收缩力异常临床上分为子宫收缩乏力和子宫收缩过强两类，每类又发为协调性子宫收缩和不协调性子宮收缩。子宮收缩乏力多由几个因素综合引起，常见的原因有1.头盆不称或胎位异常胎儿先露部下降受阻，不能紧贴子宮下段及宫颈，因而不能引起反射性子宫收缩，导致继发性子宮收缩乏力。2.子宮因素子宫发育不良、子宮畸形(如双角子宮等)、子宮壁过度膨胀(如双胎、巨大胎儿、羊水过多等)、经产妇(multipara)子宮肌纤维变性或子宮肌瘤等，均能引起子宮收缩乏力。3.精神因素初产妇(primipara)[尤其是35岁以上高龄初产妇(elderly primipara)],精神过度紧张使大脑皮层功能紊乱,睡眠少，临产后进食少以及过多地消耗体力，均可导致子宮收缩乏力。4.内分泌失调临产后，产妇体内雌激素、催产素、前列腺素、こ酰胆碱等分泌不足，孕激素下降缓慢，子宫对こ酰胆碱的敏感性降低等，均可影响子宫肌兴奋阈，致使子宮收缩乏力。5.药物影响临产后不适当地使用大剂量镇静剂与镇痛剂，如吗啡、氯丙嗪、度冷丁、巴比妥等，可以使子宮收缩受到抑制。近年来，随着我国产科治疗水平不断提高，麻醉技术不断改善，剖宫产逐渐成为解决难产和产科并发症、合并症的主要治疗措施，但是如何減少剖宫产术中、术后的出血量，仍是困扰我国产科医师的主要问题之一。目前缩宫药物最常用的是缩宫素。它便宜、使用方便，但存在较大的个体差异，前列腺素类缩宫药物价格较昂贵、变态反应较重。益母草治疗产后出血，在我国已有上千年的历史，其ロ服治疗产后出血有效，且安全可靠。益母草为唇形科植物益母草(Leonurus heterophyllus Sweet)的嫩莖叶。益母草嫩茎叶含有蛋白质、碳水化合物等多种营养成分，性味辛苦凉，具有活血、祛瘀、调经、消水的功效，治月经不调、浮肿下水、尿血、泻血、痢疾、痔疾。益母草中含益母草碱(Leonurine)、水苏碱(Stachydrine)、益母草定(Leonuridine)、益母草宁(Leonurinine)、亚麻酸(Linolenic acid)、β-亚麻酸、月桂酸(Laurie acid)、油酸、苯甲酸、芸香式(Rutin)、延胡索酸(Fumaric acid)、留醇、维生素A等。此外亦含精氨酸、4-胍基-I-丁醇(4-Guanidino-l-butanol)、4_胍基丁酸(4-Guanidino-butyric acid)、水苏糖(Stachyose)。尚提取得五种结晶物质,两种为生物碱即益母草碱甲、乙;三种为非生物碱，即益母草素甲、こ、丙。益母草对子宫具有兴奋作用。益母草煎剂、水浸或こ醇浸膏及益母草总碱对豚鼠、兔、猫、犬等多种动物的子宮均有兴奋作用。实验证明，益母草煎剂对未孕、早孕、晩期妊娠或产后离体兔子宫，均有兴奋作用。快速静脉注射于在位子宮，半分钟后即出现兴奋作用，其強度和作用时间随用量加大而增加。兔子宫瘘试验，用益母草煎剂灌胃，当子宮内加压或未加压时，均于给药15 20分钟后，使子宫呈显著的兴奋作用。益母草总碱对豚鼠离体子宫有兴奋作用，其作用类似麦角新碱。益母草总生物碱3mg与马来酸麦角新碱O. 04mg的效价相当。益母草水浸或こ醇浸膏对离体及在位子宮均有显著兴奋作用。但对在位子宮，兴奋前先有一短时间的抑制作用，经こ醚提取后之水溶液，则无此抑制作用。因此，益母草中可能含有抑制性和兴奋性ニ种成分。益母草碱能使动情前期或卵巣切除后肌注雌ニ醇50mg的大鼠离体子宮振幅増加，其作用与剂量相关，表现为剂量-张カ呈线性关系。益母草碱对子宮的收缩作用可持续几个小时，但冲洗后可恢复。阿托品2mg/ml不影响其收缩。益母草碱甲2. 5 5mg/kg给麻醉猫静脉注射，对子宫有兴奋作用，能増加子宫张力，井能降压；对猫、豚鼠离体子宮亦有兴奋作用。经蒸馏法制得的益母草针剂却无子宫收缩作用。益母草水煎剂给小鼠ロ服4 5次(总量200 250mg)，有一定的抗着床和抗早孕作用.有报告指出，益母草兴奋子宮的有效成分主要存在于叶部，根部作用很弱，基部无效。胆碱英文名称为Choline,分子式为C5H15NO2,分子量为12L 18,是一种强有机碱，是卵磷脂的组成成分，也存在于神经鞘磷脂之中，是机体可变甲基的ー个来源而作用于合成甲基的产物，同时又是こ酰胆碱的前体。胆碱耐热，在加工和烹调过程中的损失很少，干燥环境下，即使很长时间储存食物中胆碱含量也几乎没有变化。胆碱是卵磷脂的鞘磷脂的重要组成部分，卵磷脂即是磷脂酰胆碱，广泛存在于动植物中。胆碱呈无色味苦的水溶性白色浆液，有很强的吸湿性，暴露于空气中能很快吸水。胆碱容易与酸反应生成更稳定的结晶盐(如氯化胆碱)，在强碱条件下也不稳定，但对热和储存相当稳定。由于胆碱耐热，因此在加工和烹调过程中的损失很少，干燥环境下即使长时间储存食物中胆碱含量也几乎没有变化。胆碱是卵磷脂和鞘磷脂的重要组成部分，卵磷脂即是磷脂酰胆碱(phosphalidychlines)，广泛存在于动植物体内，在动物的脑、精液、肾上腺及细胞中含量尤多，以禽卵卵黄中的含量最为丰富，达干重的8% 10%。鞘磷脂(sphingomyelin)是神经醇磷脂的典型代表，在高等动物组织中含量最丰富，它由神经氨基醇、脂肪酸、磷脂及胆碱组成。
发明内容
本发明的目的之ー是提供一种新的药物组合物，本发明的药物组合物含有益母草生物碱和胆碱。本发明中的益母草生物碱选自水苏碱、益母草碱、益母草定、益母草宁、益母草碱甲、益母草碱こ中的ー种或多种，还可以是益母草提取物，益母草提取物包括但不限于益母草水提物和益母草醇提物。本发明中的益母草生物碱优选水苏碱、益母草碱或益母草宁，更优选水苏碱。本发明中的胆碱可以是游离碱的形式，也可以是其药用盐的形式，胆碱药用盐包括但不限于氯化胆碱、琥珀酸胆碱。本发明中的胆碱优选为游离碱的形式。 本发明药物组合物中益母草生物碱与胆碱的重量比为100 1-1 100，优选益母草生物碱与胆碱的重量比为10 1-1 10。本发明研究人员惊奇地发现胆碱能够明显增强益母草生物碱抑制大鼠子宮出血的作用。本发明的组合物通过将益母草生物碱和胆碱直接混合，或者用适宜溶剂或药用辅料混合制备。本发明中的水苏碱可以按照文献报道的方法通过化学合成或从植物中提取制 备。例如，何黎琴等报道了水苏碱的合成方法(水苏碱合成エ艺研究，华西药学杂志，2005，20(1) 50-51) ο本发明中的益母草碱可以依据专利申请(申请公开号CN1415602)中提供的方法制备。本发明的药物组合物通过加入合适的药用辅料，可以制成不同的药物制剂，本发明药物组合物可以制成的药物制剂包括但不限于注射剂、粉针剂、片剂、胶囊、软胶囊、丸剂、滴丸剂、颗粒剂、ロ服液、糖浆剂、散剂、膏剂、油剤、栓剂、涂膜剂、凝胶剂。例如，本发明药物组合物制成的片剂可以根据需要加入粘合剤、崩解剂、填充剂、湿润剂、润滑剂等。其中填充剂选自淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐类、甘露醇等。其中湿润剂和粘合剂选自蒸馏水、こ醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和こ基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚こ烯吡咯烷酮、明胶溶液、蔗糖溶液等等。其中崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚こ烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等等。其中润滑剂选自硬脂酸镁、硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚こニ醇等等。在本发明的具体实施方式
中，胆碱和水苏碱在对孕豚鼠离体子宮平滑肌收缩作用试验中表现出协同作用。采用大鼠药物流产后子宮出血模型考察本发明的药物组合物对大鼠子宮出血的影响，发现胆碱能明显增强益母草生物碱的止血作用，胆碱和益母草生物碱具有协同作用。本发明的药物组合物制成的药物制剂可以用于治疗功能性子宮出血；人流、药流(中期引产)、自然流产后阴道出血；更年期综合症；产后妊娠斑、月经不调，经血过多，闭经，痛经(经期腹痛、小腹胀痛、腰酸腿痛等)；崩漏(经血来势凶猛量多而不止谓之崩；经血淋漓不断谓之漏)；产后恶露不尽、胎盘滞留等。本发明的药物组合物的药物制剂还可临床用于改善心肌供血缓解心绞痛、降低血粘度、降血脂等。本发明的药物组合物还可在制备化妆品、日用品中应用。
具体实施例方式以下实施例用于进ー步阐释本发明，并不构成对本发明的限制。实施例I对孕豚鼠离体子宮平滑肌收缩作用英国种孕豚鼠产后24h内，进行试验。于实验当天用鉄器猛击头部处死豚鼠，仰位固定在手术盘中，中下腹部作一“V”字切ロ，找出子宮，分离周围组织，取输卵管至子宮分叉处之间的中段子宫约I. 5-2cm，剪除周围组织，沿系膜纵轴剖开子宫角，在台氏液中漂洗干净。将其平铺在含有台氏液(温度37°C ±0. 5°C)的培养皿中，用眼科镊固定子宫条，沿平滑肌纤维方向取宽为5mm的纵行肌条，备用。用缝合线将肌条打结，另一端打结后再结ー个直径约O. 5cm的环，并将环接到传感器上。置入60ml台氏浴皿中，放入恒温水浴槽。张カ换能器与BL-410系统的输入接ロCH-I连接。设定负荷调至1±0. lg，水温恒定在37°C ±0. 5°C，供O2 60个气泡/min。待肌条的自发活动平稳后再注入不同浓度的供试品和阳性对照品。调试BL-410系统，选择I通道，设置相应參数(G100，TDC, F30HZ)、扫描速度64S/
diVo由于孕豚鼠分娩期的不确定性，故按孕鼠分娩的先后顺序将28只产后豚鼠轮流分入阳性对照组(I组)，水苏碱+胆碱组(2组)，胆碱组(3组)，水苏碱组(4组)。
检测參数选择如下频率(次/min)—每分钟的收缩次数张カ(mg) —各收缩的最低点强度(mg)—各收缩的最高点子宫收缩振幅(mg)=强度-张カΔ频率(次/min)=给药后频率-给药前频率Δ张カ(mg)=给药后张力-给药前张カΔ强度(mg)=给药后强度-给药前强度Δ子宫收缩振幅(mg)=给药后子宫收缩振幅-给药前子宫收缩振幅阳性对照组向容皿中注入60ml台氏液(37°C ±0. 5°C )，观察记录正常情况下肌条收缩频率、收缩波平均振幅、收缩波间隔平均持续时间和平滑肌条的张力20-25min。向60ml台氏液容皿中注入10 μ /ml缩宫素O. 18ml (终浓度为O. 03 μ /ml)，记录给药后25min内上述相同指标数值。放空容皿中的溶液，用台氏液冲洗2-3次，然后向容皿中注入60ml台氏液(37°C ±0. 5°C)，平衡并记录20-25min，再向60ml台氏液容皿中注入10 μ/ml缩宫素O. 36ml (终浓度为O. 06 μ /ml),记录给药后25min内上述相同指标数值作为效应值。更换2次肌条，同法重复2次上述步骤，测得相同指标数值作为效应值。水苏碱+胆碱组先观察记录正常情况下肌条收缩频率、收缩波平均振幅、收缩波间隔平均持续时间和平滑肌条的张力20-25min。向60ml台氏液容皿中注入20mg/ml浓缩液I. 5ml (终浓度为O. 5mg/ml)，记录给药后25min内上述相同指标数值。放空容皿中的溶液，用台氏液冲洗2-3次，然后向容皿中注入60ml台氏液(37°C ±0. 5°C )，平衡肌条并记录20-25min,再向60ml台氏液容皿中注入20mg/ml浓缩液3ml (终浓度为I. Omg/ml),记录给药后25min内上述相同指标数值作为效应值。更换2次肌条，同法重复2次上述步骤，测得相同指标数值作为效应值。胆碱组、水苏碱组给药和试验方法同水苏碱+胆碱组。表I对产后豚鼠离体子宮平滑肌的作用试验的剂量设置和分组表
权利要求
1.一种药物组合物，含有益母草生物碱和胆碱，其中胆碱可以是游离碱的形式，也可以是胆碱药用盐的形式。
2.权利要求I所述的药物组合物，其中益母草生物碱选自水苏碱、益母草碱、益母草定、益母草宁、益母草碱甲、益母草碱乙中的一种或多种，还可以是益母草提取物。
3.权利要求I所述的药物组合物，其中胆碱药用盐包括但不限于氯化胆碱、琥珀酸胆碱。
4.权利要求1-3任一所述的药物组合物，其中益母草生物碱与胆碱的重量比为100 1-1 100。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中益母草生物碱与胆碱的重量比为10 1-1 10。
6.权利要求5所述的药物组合物，其中胆碱是游离碱的形式。
7.权利要求4药物组合物制备成的药物制剂，包括但不限于注射剂、粉针剂、片剂、胶囊、软胶囊、丸剂、滴丸剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、散剂、膏剂、油剂、栓剂、涂膜剂、凝胶剂。
8.权利要求4药物组合物在制备治疗功能性子宫出血；产后出血；人流、药流、自然流产后阴道出血(产后恶露不尽、胎盘滞留)；更年期综合症；月经不调，经血过多，闭经，痛经等，用于改善心、脑血管供血、降低血粘度、降血脂等临床药物中的应用。
9.权利要求4药物组合物在制备化妆品、日用品中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种益母草生物碱与胆碱的药物组合物，尤其是水苏碱和或益母草碱与胆碱的药物组合物，其制备方法及其用途。
文档编号A61P7/04GK102670592SQ201210155378
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月18日 优先权日2012年5月18日
发明者刘昭华 申请人:成都第一药业有限公司