专利名称：医用纳米银铈乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医用纳米银铈乳剂及其制备方法。
背景技术：
人体正常的表面皮肤、粘膜受到外环境各种原因的侵蚀包括灼伤、创伤、爆炸伤等物理创伤及化学、微生物感染引起的创伤，其正常皮肤的理化特性和组织结构受到破坏而丧失一道天然屏障，正常的表面组织结构这时失去了原有的防疫功能，人体的免疫调节失去平衡，促使创面上大量的细菌聚集和繁殖，导致原发性和继发性感染，正常的表面 组织 结构难以得到恢复，严重地影响患者的健康甚至威胁患者的生命安全。行业现状
30余年来烧伤外科一直使用磺胺嘧啶银用于创面的抗感染，作为经典的抗感染药物，虽然在烧伤创面抗感染方面具有较好的疗效。随着时间的推移也渐渐地暴露了它的不足之处，如对磺胺类药物过敏患者的使用。创面的刺激疼痛。尤其是它只能作用于浅表的微生物灭杀，对较深度的微生物感染效果欠佳等，其他感染创面一般使用外用抗生素或激素类外用药物。中国已成为世界上滥用抗生素最严重的国家之一，抗生素滥用成为一个重大公共卫生问题。抵御耐药性，今天不采取行动，明天就无药可用。无药可用并非耸人听闻，在实际临床中已经出现超级细菌，细菌逐步从单一耐药到多重耐药甚至泛耐药，最终对临床各种抗菌药物都变得耐药，一旦感染超级细菌，能用于治疗的药物非常少，绝对有效的甚至没有。几十年来烧伤、创伤外科一直寻思开发一种新型的创面抗感染材料。医用纳米银铈乳剂经过反复实验证明其抗菌疗效，因不含药物故无耐药性。医用纳米银铈乳剂是由稀土元素中筛选出铈盐和贵金属纳米银为主要原料通过乳化制成的乳剂。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提供一种医用纳米银铈乳剂及其制备方法，这是一种对多种病原微生物具有强烈、持续杀灭作用并促进创面愈合的新型外用制剂。发明构思创面的愈合是一个复杂的反应过程，针对皮肤受各种创伤造成的毁损及皮肤粘膜受不同微生物的侵害所造成的疾患，重点需解决的问题是感染及组织的再生和修复。根据多年来的研究本发明在众多的药物及化学原料中筛选了稀土铈盐、核糖、纳米银颗粒这三种在抑菌、杀菌以及促进组织的再生和修复方面起着十分重要的作用的合成体，现将这三种成分的作用叙述如下
稀土铈盐上世纪80年代起应用于临床医学。低浓度的铈具有抑菌作用，并有促进创面愈合，减轻局部炎症性反应，促进机体免疫。本发明采用稀土铈盐进行有机组合，其有效含量在0. 5-2%之间。
核糖能诱导人体组织的再生，有效抑制非正常细胞的合成，本发明采用核糖进行有机组合，其有效含量在0. 5-2%之间。纳米银颗粒微量的纳米银颗粒具有强烈的杀菌效果。其良好的渗透性对各种病原微生物都具有非特异性的灭杀作用，颗粒银穿透细胞壁，使细胞内溶物渗出而死亡，然后游离出来继续反复杀菌。其有效含量在0.2-1%之间。具体采用纳米银颗粒，其粒径80%小于100纳米，ZATA电位为彡-3mv ;结晶度为彡60%。本制剂不含任何抗菌药物，完全是通过组合材料的物理、化学作用来达到临床治疗目的。并从根本上解决了临床医学上难以克服抗生素药物过敏和抗生素耐药性。为达到上述目的，基于上述的基本观点和构思，本发明采用如下技术方案 一种医用纳米银铈乳剂，该乳剂的组成含量以质量百分比计如下
硬脂酸5-15% ；丙三醇5-15% ；
十八醇2-10%氢氧化钠0. 2-1% ；
单硬脂酸甘油酯 1-3%;对羟基苯甲酸0.05-0.1%
稀土铈盐0. 5-2% ；纳米银颗粒0. 2 -1% ；
核糖0.5-2%;蒸馏水余量。上述硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇、对羟基苯甲酸构成油相；丙三醇、蒸馏水、氢氧化钠构成水相，油相和水相乳化后形成增稠剂。上述的医用纳米银铈乳剂，可优选增稠剂为聚丙烯酸钠G57，该乳剂的组成含量以质量百分比计如下
稀土铈盐0. 5-2% ；核糖0. 5-2% ；
纳米银颗粒 0. 2 -1% ；聚丙烯酸钠G5710-20% ；
蒸馏水余量。上述配方中稀土铈盐为磷酸铈或硝酸铈，纳米银粒径为小于100纳米，ZATA电位为彡_3mv，结晶度为彡60%。一种医用纳米银铈乳剂的制备方法，主要包括以下步骤
a.油相物料的准备将硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇，按上述配方质量百分比混合，加热至融化，在85— 95°C温度下保持10分钟，加入0. 1%抗氧剂对羟基苯甲酸；
b.水相物料的准备取按上述配方质量百分比的氢氧化钠加入蒸馏水，溶化后，再加入规定量的丙三醇并加热至85— 95°C ；
c.将水相物料加热后流入乳化中和罐中，加热并搅拌，然后再将油相物料自流流入乳化中和罐中进行乳化；pH值调整到6，罐内温度85— 95°C下保持10分钟后停止加热，乳化中和罐内的搅拌器转速为80—100转/分；
d.在55—65°C温度下，投入按上述配方质量百分比的稀土铈盐、核糖、纳米银颗粒溶液，并进行搅拌；
e.待冷却至室温后，即可罐装而得医用纳米银铈乳剂。上述的稀土铈盐、纳米银颗粒、核糖溶液的制备方法包括如下步骤
1)取稀土铈盐5-20克加入60°C温度蒸馏水50克搅拌，待用；
2)取核糖5-20克加入60°C温度蒸馏水100克搅拌，待用；
3)取纳米银颗粒2-10克加入60°C温度蒸馏水30克置入超声波浴槽超声10分钟后摇匀，待用;
4)将上述步骤1)、2)、3)得到的水溶液混合，边搅拌边置入中和罐。本发明医用纳米银铈乳剂的优点和效果，可归纳叙述于下
本发明乳剂抑菌和杀菌效果，尤其是对顽固性绿浓杆菌、金黄色葡萄球菌等效果十分明显。渗透性好，能作用于创面深处。收敛性好，加速创面的愈合。无过敏性，且有促进上皮细胞生长的作用。本发明乳剂，对严重的烧伤、切割伤、撕脱伤、挤压伤等导致的皮肤毁损具有良好的保护创面促使组织再生作用，其有效率可达95%以上。对顽固的皮肤感染如细菌和霉菌的表面及深部的侵袭，该乳剂能迅速有效地抑制和杀灭多种微生物，并很少产生抗药性，其效率达98%以上。 对于久治不愈的皮肤破损、溃疡等该乳剂也能迅速有效地培植基底肉等组织，有利于上皮组织的再生，加速创面的愈合，其有效率达93%以上。
图I为本发明外用抗菌乳膏的具体制作方法流程图。
具体实施例方式下面结合附图对本发明的具体实施方式
及动物实验进行进一步的叙述。参见附图1，本发明一种医用纳米银铈乳剂及其制备方法，可分为以下几个步骤。以下实施例以制取1000克(I公斤)医用纳米银铈乳剂为例。实施例I
a.油相物料的准备取硬脂酸80克、单硬脂酸甘油酯20克、十八醇60克，加热并搅拌，在85— 95°C温度下溶化后，加I克抗氧化剂对羟基苯甲酸，保持10分钟；
b.水相物料的准备取100克丙三醇加入余量蒸馏水，加热搅拌至85—95°C，加入8克氢氧化钠再搅拌；
c.将水相物料加热后流入乳化中和罐中，加热并搅拌，然后再将油相物料自流流入乳化中和罐中进行乳化，pH值调整到6，罐内温度85— 95°C下保持10分钟后停止加热，乳化中和罐内的搅拌器转速为80—100转/分；
d.乳化中和罐内温度降至55—60°C时，投入稀土铈盐12克、纳米银颗粒6克、核糖12克的混合液,并进行搅拌混合；
e.将其冷却至室温后，即可罐装而得成品。上述的稀土铈盐、纳米银颗粒、核糖混合液的制备方法如下
a.取稀土铈盐12克加入60°C温度蒸馏水50克搅拌，待用；
b.取核糖12克加入60°C温度蒸馏水100克搅拌，待用；
c.取纳米银颗粒6克加入60°C温度蒸馏水30克置入超声波浴槽超声10分钟后摇匀，待用；
d.将上述3项水溶液混合，边搅拌边置入中和罐。实施例2
a.取稀土铈盐12克加入60°C温度蒸馏水50克搅拌，待用；b.取核糖12克加入60°C温度蒸馏水100克搅拌，待用；
c.取纳米银颗粒6克加入60°C温度蒸馏水30克置入超声波浴槽超声10分钟后摇匀，待用；
d.将上述3项水溶液混合后，待用。e.取聚丙纟布酸纳G57 10克加入余量蒸懼水揽祥均勾后，投入上述二项水溶液再次搅拌均匀，即成。实施例3
a.取稀土铈盐12克加入60°C温度蒸馏水50克搅拌，待用；
b.取核糖12克加入60°C温度蒸馏水100克搅拌，待用；
c.取纳米银颗粒6克加入60°C温度蒸馏水30克置入超声波浴槽超声10分钟后摇匀，待用；
d.将上述3项水溶液混合后加入余量蒸馏水搅拌，待用。e.将上述的混合水溶液，用无纺布或脱脂纱布浸溃后即可覆盖创面。动物试验I ①材料和方法 a.实验动物
纯种Wistar大鼠80只，雄性，体重180-200克，由第二军医大学饲养中心提供。b.烧伤模型
大鼠称重后用戊巴比妥纳(35mg/kg)腹腔内注射麻醉后背部去毛，用恒温水烫仪(第二军医大学烧伤研究室研制)100°C烫15秒，制作成30%111度烧伤(病理切片证实)模型。c.实验分组及方法
将实验动物随机分为4组，每组20只动物。A组于伤后2小时内给予创面涂抹医用纳米银铈乳剂后用无菌纱布包扎，每日换药2次。B组伤后创面用银、铈、糖混合溶液(0. 04mol/I)持续湿敷7天，此后创面处理同A组。C组伤后只用无菌纱布包扎，每日换药(SD-Ag) 2次。D组假伤后(37°C烫15秒)用无菌纱布包扎，方法同上。烧伤动物均按以下公式用5%葡萄糖盐水复苏补液烧伤面积(％)X体重(kg) X 2. 0 (ml)+4. 0 (ml) X体重(kg),伤后第一个8小时输入计划重量的1/2，伤后16小时输入计划重量的1/2，伤后24小时按烧伤面积(％) X体重(kg) X 2.0 (ml)+4.0 (ml) X体重(kg)计算量补入5%葡萄糖盐水伤后第一个24小时内禁食，第二个24小时起饮食不限。伤后每日记录大鼠死亡情况，伤后14天计算动物存活率。存活动物断头取血，用流式细胞分析仪作T细胞亚群分类，并计算Th/Ts比值(单克隆抗体0XUW3/25和0X6分别为小鼠抗大鼠T总、Th、Ts，均由英国MRC公司提供，流式细胞分析仪技术略)。d.统计学处理
存活率用百分数表示，作X2检验；Th/Ts比值用x±S表示，作t检验。②结果
a.各组存活率的变化
伤后第14天，A组动物存活率为80% (16只)，B组动物存活率为75% (15只)，两组差异无显著意义。C组动物存活率为40%(8只)，较A、B两组均有明显降低(P〈0. 05和P〈0. 01)。D组无一动物死亡。休克期内(伤后3天内)A、B、C三组动物存活率则无显著差异(P>0. 05)。C组动物伤后第2周内的死亡数较A、B组明显增加。b.外周血T细胞亚群Th/Ts比值的变化
烧伤后第14天，C组的Th/Ts比值为1.081±0. 234，较D组明显下降，A组和B组的Th/Ts比值分别为1.813±0. 251和I. 674±0. 282，两组差异无显著意义，与D组比较略低，但不显著。A组和B组均比C组明显增高(P〈0. 01)。动物试验2
I.急性经口毒性试验小鼠LD50>5000mg/kg属无毒级。2.皮肤刺激试验属无刺激性。3.眼刺激试验属无刺激性。 4.阴道粘膜刺激试验属无刺激性。5.蓄积毒性试验蓄积系数K>5，属弱蓄积毒性。6 微核试验无致微核作用。临床试验应用结果
权利要求
1.ー种医用纳米银铈乳剂，其特征在于，该乳剂的组成含量以质量百分比计如下 硬脂酸5-15% ；丙三醇5-15% ； 十八醇2-10%氢氧化钠O. 2-1% ； 单硬脂酸甘油酯1-3%;对羟基苯甲酸0.05-0.1% 稀土铈盐O. 5-2% ；纳米银颗粒O. 2-1% ； 核糖0.5-2%;蒸馏水余量。
2.根据权利要求I所述的医用纳米银铈乳剂，其特征在于，所述硬脂酸、单硬脂酸甘油酷、十八醇、对羟基苯甲酸构成油相；丙三醇、蒸馏水、氢氧化钠构成水相，油相和水相乳化后形成增稠剂。
3.根据权利要求I所述的医用纳米银铈乳剂，其特征在干，增稠剂优选聚丙烯酸钠G57，该乳剂的组成含量以质量百分比计如下 稀土铈盐0.5-2%;核糖0.5-2%;； 纳米银颗粒O. 2 -1% ；聚丙烯酸钠G5710-20% ； 蒸馏水余量。
4.根据权利要求I或3所述的医用纳米银铈乳剂，其特征在于，配方中稀土铈盐为磷酸铺或硝酸铺，纳米银粒径为小于100纳米，ZATA电位为< -3mv,结晶度为> 60%。
5.ー种医用纳米银铈乳剂的制备方法，其特征在于，主要包括以下步骤 a.油相物料的准备将硬脂酸、单硬脂酸甘油酷、十八醇，按权利要求I中配方质量百分比混合，加热至融化，在85— 95°C温度下保持10分钟，加入O. 1%抗氧剂对羟基苯甲酸； b.水相物料的准备取按权利要求I中配方质量百分比的氢氧化钠加入蒸馏水，溶化后，再加入规定量的丙三醇并加热至85— 95°C ； c.将水相物料加热后流入乳化中和罐中，加热并搅拌，然后再将油相物料自流流入乳化中和罐中进行乳化；pH值调整到6，罐内温度85— 95°C下保持10分钟后停止加热，乳化中和罐内的搅拌器转速为80—100转/分； d.在55—65°C温度下，投入按权利要求I中配方质量百分比的稀土铈盐、核糖、纳米银颗粒溶液，并进行搅拌； e.待冷却至室温后，即可罐装而得医用纳米银铈乳剤。
6.根据权利要求5所述的医用纳米银铈乳剂的制备方法，其特征在于，所述的稀土铈盐、纳米银颗粒、核糖溶液的制备方法包括如下步骤 1)取稀土铈盐5-20克加入60°C温度蒸馏水50克搅拌，待用； 2)取核糖5-20克加入60°C温度蒸馏水100克搅拌，待用； 3)取纳米银颗粒2-10克加入60°C温度蒸馏水30克置入超声波浴槽超声10分钟后摇匀，待用; 4)将上述步骤1)、2)、3)得到的水溶液混合，边搅拌边置入中和罐。
全文摘要
本发明述及一种医用纳米银铈乳剂及其制备方法，本乳剂配方组合中含有稀土铈盐、纳米银颗粒、核糖为主体的基础原料。其辅料油相为硬脂酸、单甘酯、十八醇、对羟基苯甲酸，水相为氢氧化钠、丙三醇，通过乳化制成的乳剂。本乳剂对皮肤、粘膜的各种创面具有良好的保护创面促使组织再生作用，其有效率可达95%以上。对皮肤的感染创面，该乳剂能迅速有效地抑制和杀灭多种微生物，并很少产生抗药性，其效率达98%以上。对于久治不愈的溃疡该乳剂也能迅速有效地培植基底肉等组织，有利于上皮组织的再生，加速创面的愈合，其有效率达93%以上。
文档编号A61K33/24GK102670650SQ201210173999
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月31日 优先权日2012年5月31日
发明者严根荣, 孔秀龙, 张晓亮, 梁琥琪 申请人:上海大学, 上海简尼生物科技有限公司