苯乙烯-β-咔啉修饰的三肽苄酯，其制备，抗肿瘤活性和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及苯乙烯-β-咔啉修饰的三肽苄酯，其制备，抗肿瘤活性和应用，提供了通式I代表的17种化合物，提供了它们的制备方法，进一步提供了它们在肿瘤细胞模型和移植性小鼠S180肉瘤模型上的抗肿瘤作用。因而本发明提供的通式I代表的17种化合物具有作为抗肿瘤剂的临床应用前景。式中AA选自Gly，Ala，Leu，Ile，Phe，Ser，Trp，Glu(OBzl)，Thr，Val，Pro，Lys(Z)，Asp(OBzl)，Gln，Asn，Tyr和Met。
【专利说明】苯乙烯-β -咔啉修饰的三肽苄酯，其制备，抗肿瘤活性和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及了通式I代表的17个化合物，涉及它们的制备方法，进一步涉及它们它们在肿瘤细胞模型和移植性小鼠S180肉瘤模型上的抗肿瘤作用和作为抗肿瘤剂的应用，本发明属于生物医药领域。
[0002]
【权利要求】
1.通式I代表的17种化合物
2.权利要求1的通式I代表的17种化合物的制备，该方法由以下步骤构成: 1)在浓盐酸催化存在下Trp-OMe在甲醇中与苯丙烯醒进行Pictet-Spengler缩合生成1-苯乙稀基-1, 2，3，4-四氢-β -昨琳-3-甲酯； 2)在浓盐酸催化存在下Trp-OBzl在甲醇中与苯丙烯醒进行Pictet-Spengler缩合生成1-苯乙稀基-1, 2，3，4-四氢-β -昨琳-3-节酯； 3)1-苯乙烯-1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-甲酯在无水THF中与二氯二氰基苯醌芳构化为1_苯乙烯基-β _咔啉-3-甲酯； 4)1-苯乙烯-1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-苄酯在无水THF中与二氯二氰基苯醌芳构化为1_苯乙稀基_ β _咔琳-3-节醋； 5)在二氧六环中将1-苯乙烯基-β-咔啉-3-甲酯皂化为1-苯乙烯基-β-咔啉-3-羧酸； 6)在—氧TK环中将1-苯乙稀基-β_昨琳_3-节醋阜化为1-苯乙稀基-β _昨琳-3-駿酸； 7)在DCC 和 HOBt 存在下 Boc-Trp 在无水 THF 中与 Trp-OMe 缩合为 Boc-Trp-Trp-OMe ； 8)在甲醇中将Boc-Trp-Trp-OMe 阜化为 Boc-Trp-Trp ； 9)在DCC 和 HOBt 存在下在无水 THF 中 Boc-Trp-Trp 分别与 Gly-OBzl, Ala-OBzl,Val-OBzl, Leu-OBzl, Ile-OBzl, Pro-OBzl, Phe-OBzl, Trp-OBzl, Ser-OBzl, Thr-OBzl,Lys (Z) -OBzI, Tyr-OBzLGlu (OBzI) -OBzI, Asp (OBzl)-OBzl，Gln—OBzl，Asn—OBzl，Met-OBzl缩合为 Boc-Trp-Trp-Gly-OBzl， Boc-Trp-Trp-Ala-OBzl, Boc-Trp-Trp-Val-OBzl,Boc-Trp-Trp-Leu-OBzl， Boc-Trp-Trp-1Ie-OBzl， Boc-Trp-Trp-Pro-OBzl，Boc-Trp-Trp-Phe-OBz I，Boc-Trp-Trp-Trp-OBz I，Boc-Trp-Trp-Ser-OBz I，Boc-Trp-Trp-Thr-OBzl, Boc-Trp-Trp-Glu (OBzl)-OBzl, Boc-Trp-Trp-Lys (Z)-OBzl,Boc-Trp-Trp-Tyr-OBzl，Boc-Trp-Trp-Asp(OBzl)-OBzl，Boc-Trp-Trp-Gln-OBzI,Boc-Trp-Trp-Asn-OBzI，Boc-Trp-Trp-Met-OBzl ； 10)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中步骤10)中所得的产物分别脱除Boc生成Trp-Trp-Gly-OBzl, Trp-Trp-Ala-OBzl，Trp-Trp-Val-OBzl, Trp-Trp-Leu-OBzI，Trp-Trp-1Ie-OBzI, Trp-Trp-Pro-OBzl，Trp-Trp-Phe-OBzl，Trp-Trp-Trp-OBzI，Trp-Trp-Ser-OBzI，Trp-Trp-Thr-OBzI，Trp-Trp-Glu (OBzl) -OBzl, Trp-Trp-Lys (Z) -OBzI，Trp-Trp-Tyr-OBzl, Trp-Trp-Asp(OBzl)-OBzl, Trp-Trp-Gln-OBzl, Trp-Trp-Asn-OBzI，Trp-Trp-Met-OBzI ； 11)在DCC和HOBt存在下在无水THF中1-苯乙烯-β -咔啉-3-苄酯分别与步骤11)中所得的产物缩合为1-苯乙烯基_β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰甘氨酸苄酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰丙氨酸苄酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰缬氨酸苄酯，1-苯乙烯基-咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰亮氨酸苄酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰异亮氨酸苄酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰脯氨酸苄酯，1-苯乙烯基-咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰苯丙氨酸苄酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰色氨酸苄酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰丝氨酸苄酯，1-苯乙烯基-咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰苏氨酸苄酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰赖氨酸苄酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰酪氨酸苄酯，1-苯乙烯基-咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰谷氨酸双苄酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰天冬氨酸双苄酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰谷氨酰胺苄酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰天冬酰胺苄酯，1-苯乙烯基-β -咔啉-3-甲酰色胺酰色胺酰蛋氨酸苄酯。
3.权利要求1的通式I代表的17种化合物的抗肿瘤活性。
4.权利要求1的通式 I代表的17种化合物在制备抗肿瘤剂中的应用。
【文档编号】A61K38/06GK103450332SQ201210181086
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年6月1日 优先权日:2012年6月1日
【发明者】赵明, 彭师奇, 吴建辉, 王玉记, 孙红旗 申请人:首都医科大学