专利名称：一种黄芩素包合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种黄芩素的包合技木，具体说，是涉及ー种采用环糊精和/或环糊精衍生物包合黄芩素得到的黄芩素包合物及其制备方法。
背景技术：
黄岑来源于唇形科植物黄岑(Scutellaria Baicalensis Georgi)的干燥根,其药用历史悠久，在《五十二病方》中即有应用记载，具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎等功效，临床上用于治疗上呼吸道感染、菌痢、肝炎、泌尿系统感染等。黄芩素(Baicalein)又名黄芩苷元，黄芩黄素，为黄芩中提取的有效成分之一，其在生药中占5. 41%，是黄芩的最主要活性成分之一。黄芩素是ー种黄酮类化合物，具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗纤维化及心脑血管、神经元保护等药理作用。但因其溶解度较低、存在肝肠循环、ロ服吸收 差、生物利用度较低等缺点，限制了其在临床上的应用。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种黄芩素包合物及其制备方法，以有效解决黄芩素存在的溶解度较低、存在ロ服吸收差、生物利用度较低等缺陷问题，实现其在临床上的广泛应用。为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下一种黄芩素包合物，由环糊精或/和环糊精衍生物包合黄芩素而得，所述的环糊精为α-环糊精(α-⑶)，所述的环糊精衍生物为ニ甲基-β-环糊精(DM-β-⑶)、羟こ基-β-环糊精(HE-β-⑶)、磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-⑶)、6-羧甲基-β-环糊精(6-CM- β -⑶)、羟丙基-Y -环糊精(HP- Y -⑶)中的任意ー种或几种的混合物。作为ー种优选方案，环糊精或/和环糊精衍生物与黄芩素的摩尔比为I : I 50 : I。一种所述的黄芩素包合物的制备方法，为溶剂法，即将环糊精或/和环糊精衍生物加入溶媒中，配制成质量百分比浓度为O. 5%至饱和的环糊精或/和环糊精衍生物溶液；在25 80°C，边搅拌边向环糊精或/和环糊精衍生物溶液中加入黄芩素粉末或黄芩素有机溶液；加毕，持续搅拌I 10小吋，然后挥干其中的有机溶剂；注入4 25°C的水使残渣充分溶解；过滤，得黄芩素液体包合物。一种所述的黄芩素包合物的制备方法，为超声法，即将环糊精或/和环糊精衍生物加入溶媒中，配制成质量百分比浓度为O. 5%至饱和的环糊精或/和环糊精衍生物溶液，在25 80°C，边超声边向环糊精或/和环糊精衍生物溶液中加入黄芩素粉末或黄芩素有机溶液；加毕，超声振荡I 10小吋，然后挥干其中的有机溶剂；注入4 25°C的水使残渣充分溶解；过滤，得黄芩素液体包合物。一种所述的黄芩素包合物的制备方法，为研磨法，即将环糊精或/和环糊精衍生物加入溶媒中，配制成质量百分比浓度为O. 5%至饱和的环糊精或/和环糊精衍生物溶液，在室温下，边研磨边向环糊精或/和环糊精衍生物溶液中加入黄芩素粉末或黄芩素有机溶液；加毕，研磨O. 5 6小吋，然后挥干其中的有机溶剂；注入4 25°C的水使残渣充分溶解；过滤，得黄芩素液体包合物。将所述的黄芩素液体包合物进行干燥，即得黄芩素固体包合物。所述的溶媒选自水、こ醇、甲醇、异丙醇、丙酮中的任意ー种或几种的混合物。所述的黄芩素有机溶液是指黄芩素醇溶液，优选黄芩素こ醇溶液。对黄芩素液体包合物进行干燥的方式为减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥或直接干燥。环糊精是淀粉在没有水分子參与的情况下，经葡萄糖基转移酶发酵后得到的由 α -I, 4-葡萄糖苷键连接的环状低聚物，环形排列成笼状或管状结构，具有“外亲水，内疏水”的特性，是ー种良好的天然包合材料。而且，环糊精及其衍生物是ー种低毒安全有效的药物增溶剤，不仅水溶性高，对热稳定，且对肾无毒，对肌肉和粘膜无刺激，用环糊精及其衍生物包合的药物，可增加药物水溶性，提高药物稳定性和生物利用度，减少不良反应。因此，本发明具有如下有益效果I)黄芩素经环糊精或/和环糊精衍生物包合后，在水中的溶解度増大，稳定性提高，有利于提高由其制备的药物制剂的生物利用度，可推广其在临床上的广泛应用；2)本发明的制备方法简单，成本低，适于エ业化生产。
图I为黄芩素(Α)、ニ甲基-β_环糊精(B)、黄芩素与ニ甲基-β_环糊精的物理混合物(C)及黄芩素与ニ甲基-环糊精的包合物(D)的差示扫描量热分析(DSC)对比图；图2为黄芩素的X-射线衍射(XRD)图；图3为ニ甲基-β -环糊精(DM- β -CD)的X-射线衍射(XRD )图； 图4为黄芩素与DM- β -⑶的物理混合物的X-射线衍射(XRD)图；图5为黄芩素与DM- β -⑶形成的包合物的X-射线衍射(XRD)图；图6为黄芩素及黄芩素与DM-β -⑶形成的包合物的累积释药曲线对比图；图7为黄芩素及黄芩素与DM-β -⑶形成的包合物的黄芩素保留率曲线对比图；图8为黄芩素(A)、HP- Y -⑶(B)、黄芩素与HP- Y -⑶的物理混合物(C)及黄芩素与HP-Y-⑶的包合物⑶的差示扫描量热分析(DSC)对比图；图9为黄芩素(A)、SBE- β -⑶(B)、黄芩素与SBE- β -⑶的物理混合物(C)及黄芩素与SBE-β -⑶的包合物(D)的差示扫描量热分析(DSC)对比图；图10为黄芩素(Α)、ΗΕ_ β -⑶(B)、黄芩素与HE- β -⑶的物理混合物(C)及黄芩素与ΗΕ-β -⑶的包合物⑶的差示扫描量热分析(DSC)对比图；图11为黄芩素(Α)、α -⑶与SBE- β -⑶的混合物(B)、黄芩素与α -⑶及SBE-β -⑶的物理混合物(C)及黄芩素与α -⑶及SBE-β-⑶形成的包合物(D)的差示扫描量热分析(DSC)对比图；图12为黄芩素(A)、6-CM_ β -⑶与HP- Y -⑶及HE- β -⑶的混合物⑶、黄芩素与6-CM- β -CD、HP- Y -CD 及 HE- β -CD 的物理混合物(C)及黄芩素与 6-CM- β -CD、HP- Y -CD及ΗΕ-β-⑶形成的包合物(D)的差示扫描量热分析(DSC)对比图。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进ー步详细、完整地说明。实施例I精密称取O. 5g的DM-β -⑶置于250mL三角锥形瓶中，加入IOOmL的蒸馏水超声溶解；另精密称取O. Ig的黄芩素，用IOOmL无水こ醇溶解；边超声边向DM-β -CD水溶液中逐滴加入黄芩素こ醇溶液；滴毕，于50°C超声6h，然后将溶液转移至圆底烧瓶中，旋转挥干其中的こ醇；注入适量的4°C蒸馏水使残渣充分溶解；过滤，所得滤液即为黄芩素液体包合物；对所得黄芩素液体包合物进行冷冻干燥，即得黄芩素固体包合物。
实施例2精密称取I. Og的DM- β -⑶置于50mL三角锥形瓶中，加入IOmL的蒸馏水搅拌使溶解；另精密称取IOmg的黄芩素，用15mL无水こ醇溶解；边搅拌边向DM-β -CD水溶液中逐滴加入黄芩素こ醇溶液；滴毕，于45°C搅拌4h，然后将溶液转移至圆底烧瓶中，旋转挥干其中的こ醇；注入适量的25°C蒸馏水使残渣充分溶解；过滤，所得滤液即为黄芩素液体包合物；对所得黄芩素液体包合物进行直接干燥，即得黄芩素固体包合物。实施例3精密称取O. Ig的DM-β -⑶置于研钵中，加入IOmL的蒸馏水研磨均匀；另精密称取IOmg的黄芩素，用IOmL无水こ醇溶解；边研磨边向DM-β -CD水溶液中逐滴加入黄芩素こ醇溶液；滴毕，于室温研磨2h，然后将溶液转移至圆底烧瓶中，旋转挥干其中的こ醇；注入适量的4°C蒸馏水使残渣充分溶解；过滤，所得滤液即为黄芩素液体包合物；对所得黄芩素液体包合物进行真空干燥，即得黄芩素固体包合物。图I为黄芩素(A)、ニ甲基-β-环糊精(B)、黄芩素与ニ甲基-β-环糊精的物理混合物(C)及黄芩素与ニ甲基-β_环糊精的包合物⑶的差示扫描量热分析(DSC)对比图，由图I可见黄芩素在273°C有一个吸热峰，是黄芩素的熔融峰；ニ甲基-环糊精为一条平滑曲线；物理混合物在262°C的吸热峰是黄芩素的熔融峰，但位置有所漂移；而包合物的DSC曲线不存在黄芩素的吸热熔融峰，表明包合物体系中的组分发生了相互作用，说明黄芩素与ニ甲基-β -环糊精形成了包合物。图2为黄芩素的X-射线衍射(XRD)图，图3为ニ甲基-β -环糊精(DM-β -CD)的X-射线衍射(XRD)图，图4为黄芩素与DM- β -⑶的物理混合物的X-射线衍射(XRD)图，图5为黄芩素与DM-β-⑶形成的包合物的X-射线衍射(XRD)图；对比图2至图5可知黄芩素的X-射线衍射图有强而尖的特异性结晶衍射峰；DM- β -CD的X-射线衍射图则没有明显的晶型峰出现，说明为无定形粉末；黄芩素与DM- β -⑶的物理混合物图是黄芩素和DM- β -⑶双重衍射峰的叠加，黄芩素在2 θ=13.0000°，15. 2800° ,26. 1400°处的衍射峰仍然可以清楚的看到，但受DM- β -CD的影响，黄芩素衍射峰的強度均降低，说明黄芩素未被包合，只是简单的机械混合；黄芩素与DM-P-CD包合物的X-射线衍射图与物理混合物图谱完全不同，黄芩素的特征峰消失，表明主客分子之间发生相互作用，证明了包合物的形成。图6为黄芩素及黄芩素与DM-β-⑶形成的包合物的溶出曲线对比图，由图6可见黄芩素在60分钟内的溶出度只有40%，而黄芩素包合物的溶出度在2分钟内就能达到98%，说明黄芩素与DM-β -⑶形成的包合物的溶解速率显著增強。图7为黄芩素及黄芩素与DM- β -⑶形成的包合物的黄芩素保留率曲线对比图，由图7可见未包合的黄芩素在24小时内的保留率仅为6. 5%，而与DM-β -⑶形成的包合物的保留率为75. 4%，说明黄芩素与DM-β -⑶形成的包合物的稳定性得到明显提高。实施例4精密称取I. Og的HP- Y -CD置于50mL三角锥形瓶中，加入IOmL的异丙醇搅拌使溶解；另精密称取IOmg的黄芩素，用15mL无水こ醇溶解；边搅拌边向HP-Y-CD的异丙醇溶液中逐滴加入黄芩素こ醇溶液；滴毕，于25°C搅拌4h，然后将溶液转移至圆底烧瓶中，旋转挥干溶剂；注入适量的4°C蒸馏水使残渣充分溶解；过滤，所得滤液即为黄芩素液体包合物；对所得黄芩素液体包合物进行直接干燥，即得黄芩素固体包合物。
图8为黄芩素(A)、HP-Y-⑶(B)、黄芩素与HP-Y-⑶的物理混合物(C)及黄芩素与HP-Y-⑶的包合物(D)的差示扫描量热分析(DSC)对比图，由图8可见黄芩素在273°C有一个吸热峰，是黄芩素的熔融峰；物理混合物的DSC曲线是黄芩素与HP- Y -⑶ニ者曲线的叠加，但黄芩素的吸热峰受到HP-Y-CD的影响略有漂移；而包合物的DSC曲线与HP- Y -⑶的DSC曲线相似，但没有物理混合物中黄芩素的吸热峰，说明黄芩素与HP- Y -⑶形成了包合物。实施例5精密称取50mg的HP- Y -⑶置于研钵中，加入IOmL的丙酮研磨均匀；另精密称取IOmg的黄芩素，用5mL无水こ醇溶解；边研磨边向HP-Y-CD的丙酮溶液中逐滴加入黄芩素こ醇溶液；滴毕，于室温研磨2h，然后将溶液转移至圆底烧瓶中，旋转挥干溶剂；注入适量的4°C蒸馏水使残渣充分溶解；过滤，所得滤液即为黄芩素液体包合物；对所得黄芩素液体包合物进行喷雾干燥，即得黄芩素固体包合物。所得黄芩素包合物具有图8所示的DSC图。实施例6精密称取O. 5g的HP- Y -CD置于50mL三角锥形瓶中，加入IOmL的蒸馏水和IOmLこ醇超声使溶解；另精密称取IOmg的黄芩素粉末，边超声边向HP- Y -CD的こ醇水溶液中缓慢加入黄芩素粉末；加毕，于80°C超声4h，然后将溶液转移至圆底烧瓶中，旋转挥干其中的こ醇；注入适量的4°C蒸馏水使残渣充分溶解；过滤，所得滤液即为黄芩素液体包合物；对所得黄芩素液体包合物进行冷冻干燥，即得黄芩素固体包合物。所得黄芩素包合物具有图8所示的DSC图。实施例7精密称取O. 5g的SBE-β -⑶置于50mL三角锥形瓶中，加入50mL的蒸馏水超声溶解；另精密称取IOmg的黄芩素，用IOmL无水こ醇溶解；边超声边向SBE-β -CD水溶液中逐滴加入黄芩素こ醇溶液；滴毕，于45°C超声4h，然后将溶液转移至圆底烧瓶中，旋转挥干其中的こ醇；注入适量的25°C蒸馏水使残渣充分溶解；经0. 45 μ m的微孔滤膜过滤，所得滤液即为黄芩素液体包合物；对所得黄芩素液体包合物进行冷冻干燥，即得黄芩素固体包合物。图9为黄芩素(A)、SBE-β -CD(B)、黄芩素与SBE-β -CD的物理混合物(C)及黄芩素与SBE-β-⑶的包合物(D)的差示扫描量热分析(DSC)对比图，由图9可见黄芩素在273°C有一个吸热峰，是黄芩素的熔融峰；物理混合物的DSC曲线是黄芩素与SBE-β -CD二者曲线的叠加，但黄芩素的吸热峰受到SBE-β -CD的影响略有漂移；而包合物的DSC曲线与SBE-i3-CD的DSC曲线相似，但没有物理混合物中黄芩素的吸热峰，说明黄芩素与SBE-β-⑶形成了包合物。实施例8精密称取I. Og的HE-β-CD置于球磨机中，加入IOOmL的蒸馏水研磨均匀；另精密称取IOOmg的黄芩素，用IOOmL无水こ醇溶解；边研磨边向HE-β -⑶水溶液中逐滴加入黄芩素こ醇溶液；滴毕，于室温研磨I. 5h，然后将溶液转移至圆底烧瓶中，旋转挥干其中的こ醇；注入适量的4°C蒸馏水使残渣充分溶解；过滤，所得滤液即为黄芩素液体包合物；对所得黄芩素液体包合物进行真空干燥，即得黄芩素固体包合物。图10为黄芩素(A)、HE-β -⑶⑶、黄芩素与HE-β -⑶的物理混合物(C)及黄芩素与HE-β-⑶的包合物(D)的差示扫描量热分析(DSC)对比图，由图10可见黄芩素在·273°C有一个吸热峰，是黄芩素的熔融峰；物理混合物的DSC曲线是黄芩素与ΗΕ-β -⑶ニ者曲线的叠加，但黄芩素的吸热峰受到ΗΕ-β -CD的影响略有漂移；而包合物的DSC曲线与HE- β -⑶的DSC曲线相似，但没有物理混合物中黄芩素的吸热峰，说明黄芩素与HE- β -⑶形成了包合物。实施例9精密称取O. 5g的α -CD和O. 5g的SBE- β -CD置于50mL三角锥形瓶中，加入IOmL的蒸懼水超声溶解；另精密称取50mg的黄岑素,用15mL无水こ醇溶解；边搅拌边向上述的α -⑶与SBE-β -⑶形成的混合水溶液中逐滴加入黄芩素的こ醇溶液；滴毕，于45°C搅拌4h，然后将溶液转移至圆底烧瓶中，旋转挥干其中的こ醇；注入适量的4°C蒸馏水使残渣充分溶解；过滤，所得滤液即为黄芩素液体包合物；对所得黄芩素液体包合物进行直接干燥，即得黄芩素固体包合物。图11为黄芩素(Α)、α -⑶与SBE- β -⑶的混合物(B)、黄芩素与α -⑶及SBE-β -⑶的物理混合物(C)及黄芩素与α -⑶及SBE-β -⑶形成的包合物(D)的差示扫描量热分析(DSC)对比图，由图11可见黄芩素在273°C有一个吸热峰，是黄芩素的熔融峰；物理混合物的DSC曲线是黄芩素与α -CD及SBE- β -CD的叠加，但黄芩素的吸热峰受到α -⑶和SBE- β -⑶的影响略有漂移；而包合物的DSC曲线与α -⑶和SBE- β -⑶的DSC曲线相似，但没有物理混合物中黄芩素的吸热峰，说明黄芩素与α -⑶及SBE- β -⑶形成了包合物。实施例10精密称取O. 3g 的 6-CM- β -CD、0. 3g 的 HP- y -CD 和 O. 3g 的 HE- β -CD 置于 50mL 三角锥形瓶中，加入IOmL的蒸懼水超声溶解；另精密称取IOmg的黄岑素,用15mL无水こ醇溶解；边搅拌边向上述的6-CM- β -⑶与HP- Y -⑶和HE- β -⑶形成的混合水溶液中逐滴加入黄芩素的こ醇溶液；滴毕，于25°C搅拌6h，然后将溶液转移至圆底烧瓶中，旋转挥干其中的こ醇；注入适量的4°C蒸馏水使残渣充分溶解；过滤，所得滤液即为黄芩素液体包合物；对所得黄芩素液体包合物进行直接干燥，即得黄芩素固体包合物。图12为黄芩素(A)、6-CM_ β -⑶与HP- Y -⑶及HE- β -⑶的混合物⑶、黄芩素与6-CM- β -CD、HP- Y -CD 及 HE- β -CD 的物理混合物(C)及黄芩素与 6-CM- β -CD、HP- Y -CD及HE-β-CD形成的包合物(D)的差示扫描量热分析(DSC)对比图，由图12可见黄芩素在273°C有一个吸热峰，是黄芩素的熔融峰；物理混合物的DSC曲线是黄芩素与6-CM-i3 -⑶、HP- Y -CD及HE- β -CD的叠加，但黄芩素的吸热峰受到6-CM- β -CD、HP- Y -CD及HE- β -CD的影响略有漂移；而包合物的DSC曲线与6-CM-@-⑶、HPi-⑶及HEKD的DSC曲线相似，但没有物理混合物中黄芩素的吸热峰，说明黄芩素与6-CM-i3 -⑶、HP- Y -⑶及ΗΕ-β-⑶形成了包合物。最后有必要在此说明的是以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限 制本发明，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
权利要求
1.一种黄芩素包合物，由环糊精或/和环糊精衍生物包合黄芩素而得，其特征在于所述的环糊精为α-环糊精(α-CD)，所述的环糊精衍生物为ニ甲基-β-环糊精(DM- β -CD)、轻こ基-β _环糊精(HE- β -CD)、横丁基酿-β -环糊精(SBE- β -CD)、6-竣甲基-β -环糊精(6-CM- β -⑶)、轻丙基-、-环糊精(HP- Y _⑶)中的任意一种或几种的混合物。
2.根据权利要求I所述的黄芩素包合物，其特征在于环糊精或/和环糊精衍生物与黄芩素的摩尔比为I : I 50 : I。
3.—种权利要求I所述的黄芩素包合物的制备方法，其特征在干，为溶剂法，即将环糊精或/和环糊精衍生物加入溶媒中，配制成质量百分比浓度为O. 5%至饱和的环糊精或/和环糊精衍生物溶液；在25 80°C，边搅拌边向环糊精或/和环糊精衍生物溶液中加入黄芩素粉末或黄芩素有机溶液；加毕，持续搅拌I 10小吋，然后挥干其中的有机溶剂；注入4 25°C的水使残渣充分溶解；过滤，得黄芩素液体包合物。
4.一种权利要求I所述的黄芩素包合物的制备方法，其特征在于，为超声法，即将环糊精或/和环糊精衍生物加入溶媒中，配制成质量百分比浓度为O. 5%至饱和的环糊精或/和环糊精衍生物溶液，在25 80°C，边超声边向环糊精或/和环糊精衍生物溶液中加入黄芩素粉末或黄芩素有机溶液；加毕，超声振荡I 10小吋，然后挥干其中的有机溶剂；注入4 25°C的水使残渣充分溶解；过滤，得黄芩素液体包合物。
5.一种权利要求I所述的黄芩素包合物的制备方法，其特征在于，为研磨法，即将环糊精或/和环糊精衍生物加入溶媒中，配制成质量百分比浓度为O. 5%至饱和的环糊精或/和环糊精衍生物溶液，在室温下，边研磨边向环糊精或/和环糊精衍生物溶液中加入黄芩素粉末或黄芩素有机溶液；加毕，研磨O. 5 6小吋，然后挥干其中的有机溶剂；注入4 250C的水使残渣充分溶解；过滤，得黄芩素液体包合物。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的黄芩素包合物的制备方法，其特征在于所述的溶媒选自水、こ醇、甲醇、异丙醇、丙酮中的任意ー种或几种的混合物。
7.根据权利要求3至5中任一项所述的黄芩素包合物的制备方法，其特征在于所述的黄芩素有机溶液是指黄芩素醇溶液。
8.根据权利要求3至5中任一项所述的黄芩素包合物的制备方法，其特征在于将所述的黄芩素液体包合物进行干燥，即得黄芩素固体包合物。
9.根据权利要求8所述的黄芩素包合物的制备方法，其特征在于对黄芩素液体包合物进行干燥的方式为减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥或直接干燥。
全文摘要
本发明公开了一种黄芩素包合物及其制备方法，所述黄芩素包合物是由环糊精或/和环糊精衍生物包合黄芩素而得，所述的环糊精为α-环糊精，所述的环糊精衍生物为二甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、6-羧甲基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精中的任意一种或几种的混合物。所述黄芩素包合物可采用溶剂法、超声法或研磨法制备而得。黄芩素经环糊精或/和环糊精衍生物包合后，在水中的溶解度增大，稳定性提高，有利于提高由其制备的药物制剂的生物利用度，可推广其在临床上的广泛应用；另外，本发明的制备方法简单，成本低，适于工业化生产。
文档编号A61P31/04GK102698283SQ20121018673
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月7日 优先权日2012年6月7日
发明者侴桂新, 周秋娜, 尉小慧 申请人:上海中医药大学