专利名称：含有pde 4抑制剂作为活性成分和聚乙烯吡咯烷酮作为赋形剂的口服剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及制药技术领域，并且描述了用于口服给药TOE 4抑制剂的剂型，PDE 4抑制剂作为活性成分在片剂或丸剂剂型中用来治疗例如哮喘或气道梗阻的疾病。本发明另外涉及生产此剂型的方法。
背景技术：
目前，人们对于环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(特别是4型)作为用于治疗炎性疾病特别是气道炎症例如哮喘或气道梗阻(例如，COPD =慢性梗阻性肺病)的活性成分的新改进型有特别的兴趣。许多TOE 4抑制剂目前正在进行高级临床试验。WO 00/50011和WO 01/32165，它们涉及I3DE 4抑制剂的控制或持续给药剂型，其指出以较高剂量给药特定I3DE 4抑制剂例如Arif lo (INN=Cilomilast)时，不合需要的CNS副作用会变得明显。WO 00/50011和WO 01/32165把这看作活性成分立即释放剂型的特殊风险，并且因此建议以控制或持续释放剂型给药I3DE 4抑制剂Arif lo (INN:cilomilast)。US 5，286，494提出了微溶的I3DE 4抑制剂Rolipram的控制或持续释放剂型。然而，微溶活性成分的控制或持续释放剂型的生产在技术上很复杂，此处例如将US 5286494作为参考。可能是取决于化学结构，PDE 4抑制剂类活性成分在水和含水系统中的溶解度低。因此，发现TOE 4抑制剂N- (3，5- 二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基_4_ 二氟甲氧基苯甲酰胺(INN :罗氟司特)在水中的溶解度，在WO 95/01338中有描述，在21°C时仅为0. 53mg/I。药物的生物利用度基本上取决于药物从药物剂型中的释放。药物从制剂中较快的释放和溶解意味着其较快的吸收。对于在水中微溶的药物，生物利用度因此经常受溶解度或溶出速度的限制。这使得很难生产合适的剂型。
发明内容
本发明的目的是提供用于口服给药微溶的TOE 4抑制剂的剂型，此剂型的生产不需要很高的技术复杂性，其考虑到微溶的I3DE 4抑制剂的低溶解度，以及其产生微溶的PDE 4抑制剂的快速、可接受的生物利用度，以便获得需要的血清浓度以快速获得理想的药理作用而副作用不明显。现在已经出乎意料地发现，这一目的可以通过使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为剂型粘合剂的微溶的I3DE 4抑制剂的口服给药剂型获得。与不使用PVP作为粘合剂的剂型相t匕，本发明的剂型显示明显改善的药代动力学性质。因此，尤其涉及微溶的TOE 4抑制剂的生物利用度，与不含PVP的剂型相比观察到了本发明剂型的较快吸收和因此的药理作用的较快起效。本发明的口服剂型优选是片剂或丸剂形式的固体剂型。优选活性成分立即释放的固体口服剂型(立即释放固体口服剂型)。本发明因此涉及用于微溶的TOE 4抑制剂口服给药的片剂或丸剂形式的剂型，其包含微溶的TOE 4抑制剂和作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮，以及一种或多种其它合适的药物赋形剂。按照本发明优选微溶的TOE 4抑制剂，是选自式I化合物的化合物
权利要求
1.用于口服给药微溶的I3DE4抑制剂的片剂或丸剂形式的剂型，其包含微溶的TOE 4抑制剂和聚乙烯吡咯烷酮，和一种或多种其它合适的药物赋形剂，其中所述I3DE 4抑制剂是N-(3, 5- 二氯卩比唳-4-基)-3-环丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰胺(罗氟司特)，和其中所述剂型是立即释放活性成分的固体口服剂型(立即释放固体口服剂型)。
2.根据权利要求I的剂型，每剂量单元含有0.Olmg至5mg的罗氟司特,0. 05mg至2. 5mg的罗氟司特或0. Img至0. 5mg的罗氟司特。
3.根据权利要求2的剂型，每剂量单元含有0.5mg的罗氟司特。
4.用于口服给药微溶的I3DE4抑制剂的片剂或丸剂形式的剂型，其包含微溶的TOE 4抑制剂和聚乙烯吡咯烷酮，和一种或多种其它合适的药物赋形剂，其中所述I3DE 4抑制剂是N-(3, 5- 二氯卩比唳-4-基)-3-环丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰胺(罗氟司特)，和其中所述剂型每剂量单元含有0. 5mg的罗氟司特。
5.根据权利要求I或4的剂型，它是片剂。
6.根据权利要求I或4的剂型，其中聚乙烯吡咯烷酮的比例，基于最终剂型重量的百分比，为I至5 %。
7.根据权利要求I或4的剂型，其中药物赋形剂是来自填充剂、另外的粘合剂、片剂崩解剂、润滑剂或释放剂、调味物质、缓冲物质、防腐剂、着色物质和乳化剂的赋形剂。
8.根据权利要求7的剂型，其中填充剂选自于碳酸钙，碳酸钠，糖醇例如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇或麦芽糖醇，淀粉例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和小麦淀粉，微晶纤维素，糖类例如葡萄糖、乳糖、乳糖一水合物、果糖、蔗糖、右旋糖和它们的混合物。
9.根据权利要求7的剂型，其中润滑剂或释放剂选自于硬酯酰延胡索酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石和胶态无水二氧化硅。
10.根据权利要求7的剂型，其中药物赋形剂是至少一种填充剂和至少一种润滑剂或释放剂。
11.根据权利要求I或4的剂型，所述剂型是通过包括下列步骤的方法获得的(a)生产罗氟司特和药物赋形剂的混合物，和(b)将在(a)中获得的混合物与聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒。
12.根据权利要求I或4的剂型，所述剂型是通过包括下列步骤的方法获得的 (a)生产药物赋形剂的混合物，和 (b)将在(a)中获得的混合物与在PVP水溶液中的罗氟司特的混悬液制粒。
13.根据权利要求I或4的剂型，所述剂型是通过下述方法获得的，所述方法包含生产聚乙烯吡咯烷酮和罗氟司特的固体溶液的步骤。
14.罗氟司特在制备用于治疗或预防COPD(慢性梗阻性肺病)的权利要求I或4的剂型中的应用。
15.罗氟司特在制备用于治疗或预防COPD(慢性梗阻性肺病)的权利要求I的剂型中的应用，其中所述剂型每剂量单元含有0. 5mg的罗氟司特。
全文摘要
本申请涉及含有PDE 4抑制剂作为活性成分和聚乙烯吡咯烷酮作为赋形剂的口服剂型。本申请描述了用于口服给药微溶的PDE 4抑制剂的剂型。它们包含PVP作为粘合剂。
文档编号A61K45/08GK102764242SQ201210231798
公开日2012年11月7日 申请日期2003年2月19日 优先权日2002年2月20日
发明者H·内伊, K·埃斯特特, R·迪特里奇 申请人:奈科明有限责任公司