专利名称：一种抗抑郁药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，尤其涉及一种抗抑郁药物组合物。
背景技术：
抑郁症(expression)是情感性精神障碍的主要类型，是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合征，其主要表现有情绪低落、言语减少、精神、运动迟缓，常自责自罪，甚至企图自杀等。随着诸多应急因素的加剧，抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，其发病率正在迅速攀升。世界上大型流行病学研究显示，“抑郁”目前在世界致残性疾病中排名第四，至少有3 % — 5 %的终身患病率，到2020年将排名第二，仅次于缺血性心脏病。目前，治疗抑郁症的药物中化学药物疗效明显，普遍公认的为两类药物第一代经典抗抑郁药包括单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和三环类抗抑郁药(TCA)，和第二代新型抗抑 郁药。其中，第二代新型抗抑郁药物中目前使用最普遍的是SSRI类药物，包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰。其特点是抗胆碱能的不良反应小，对心血管等脏器的影响小，镇静作用较轻，患者耐受性好，服用方便。SSRI类药物主要的不良反应是胃肠道反应，另外还有头疼、失眠、皮疹和性功能障碍等。其中，西酞普兰和艾司西酞普兰，能够引起患者的性功能障碍等不良反应。对于性功能障碍，主要涉及到的性功能障碍类型有性欲降低，射精延迟或者是性高潮的缺乏等。西酞普兰总体发生率73%，艾司西酞普兰治疗8周后增至理想剂量，结果性功能障碍率艾司西酞普兰组49% >度洛西汀组33% >安慰剂组17% ;治疗8个月，性功能障碍率艾司西酞普兰组44% >度洛西汀组33% >安慰剂组25%。由此，性功能障碍率倾向是艾司西酞普兰>度洛西汀>安慰剂。随着社会进步，患者性功能的受影响程度越来越受到关注，因为抑郁症是需要长期治疗的疾病，治疗的根本目的不仅仅是要有症状的控制，还要有功能的恢复和生活质量的提高。所以解决西酞普兰和艾司西酞普兰引起的性功能障碍的问题，同时满足患者对于抗抑郁效果的需要，成为一项重要任务。目前还没有针对西酞普兰和/或艾司西酞普兰的性功能障碍相关不良反应的有效的治疗和防治方法。另一方面，西酞普兰对于内源性和非内源性抑郁的病人同样有效，但是其抗抑郁作用通常在2-4周后建立。而抑郁症是一种发病率高、自杀率高的精神疾病。但在治疗方面，传统的抗抑郁药物往往存在起效滞后的问题。众多的抗抑郁药物中，目前被公认为“起效快”的抗抑郁药物还为数不多。起效时间长被认为是当前抗抑郁药物的最大缺陷。绝大多数抑郁症患者希望治疗后症状可迅速缓解，但传统抗抑郁药物平均需2 4周才能起效，致使部分患者在治疗初期未见效时擅自停药、减药，甚至就此放弃治疗。缩短起效时间无疑是提高抑郁症患者治疗依从性的重要保障之一，而且还能缩短整个治疗周期，从而减轻患者的痛苦和医疗经济负担。因此，临床迫切需要起效更快、长期疗效更稳定的抗抑郁药物来提闻患者的治疗满意度。加快抗抑郁药物起效时间可以最大限度地减轻抑郁症患者的痛苦，降低自杀风险，并提闻治疗依从性。抗抑郁药物起效快的意义主要还在于提闻患者后期治疗的疮愈率。已有临床研究证实，治疗显效越快的患者，痊愈率越高。I周显效和4飞周才显效患者的痊愈率分别为60% 70%和20%左右。所以研究一种组方，使得药物能够快速起效，并且减少药物的不良反应，具有重要的意义。
发明内容
本发明需要解决的问题是提供一种抗抑郁药物组合物，该组合物一方面具有快速、优良的抗抑郁效果，另一方面能够改善药物引起的性功能障碍。一种抗抑郁药物组合物，活性成分由以下组分组成
积雪草提取物1-100重量份，巴戟天多糖提取物1-100重量份，
西酞普兰1-10重量份和/或艾司西酞普兰0. 5-5重量份；
其中，积雪草提取物中积雪草总苷含量10-95% ；
巴戟天多糖提取物中巴戟天多糖含量10-99% ；
西酞普兰和/或艾司西酞普兰为纯度为90-110%之间的化学品。其中，积雪草，为伞形科植物，对积雪草内挥发油成分进行气相层析一质谱联用分析，从中分离出45种成分,含量较高的有石竹烯(caryophylIene)、法呢醇(farnesol)、榄香烯(elemene)和长叶烯(Longifolene)等,曹尉尉等采用小鼠强迫游泳实验、小鼠悬尾实验、开野实验和拮抗利血平所致的小鼠眼睑下垂实验，分别以小鼠不动时间、自主活动数和拮抗率作为评价指标，发现积雪草总三萜酸、积雪草酸、羟基积雪草酸均能显著缩短小鼠强迫游泳不动时间、悬尾不动时间，具有抗抑郁作用。积雪草提取物又名积雪草总甙Asiaticosides，别名亚细亚皂甙，为伞形科雷公根属植物积雪草的全草，经提取制得的三萜皂甙。该产品含有多种三萜类，其中包含a-香树脂醇结构。主要成分为积雪草甙、积雪草酸和羟基积雪草酸。其中市售规格包括积雪草总苷含量分别为10-95重量％ (HPLC测定)。西安绿叶药物研究有限公司有售积雪草甙含量为10%、20%和40%的积雪草提取物产品。巴戟天Morinda officinalis How为菌草科巴戟天属植物。崔承彬等从中药巴戟天中分离到5个抗抑郁活性成分，经化学及波谱学方法，分别鉴定为琥珀酸、耐斯糖、IF —果呋喃糖基耐斯糖以及菊淀粉型六聚糖和七聚糖。李云峰等探讨巴戟天寡糖对皮质酮损伤的PCI2细胞具有保护作用而发挥抗抑郁功能；同时巴戟天寡糖(MOs)(主要是菊淀粉型六聚糖、七聚糖)可显著缩短大鼠和小鼠强迫性游泳期间的不动时间，在大鼠获得性无助抑郁模型，MOs显著减少大鼠的逃避失败次数，表明MOs具有抗抑郁作用。其中，市售有福建惠泽生物科技有限公司等提供的多糖含量在10-70重量％的产品。西酞普兰(Citalopram)是一种很强的选择性5_羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)型的抗抑郁药，其药物形态为氢溴酸西酞普兰(Citalopram Hydrobromide),商品名为“喜普妙”(Celexa)0在临床上常用于抑郁性精神障碍。艾司西酞普兰(英语ESCitalopram，亦称为依地普仑)是从西酞普兰中分离提纯的S型异构体。西酞普兰中有两种成分，S型的西酞普兰和R型的西酞普兰，但是只有S型异构体才有疗效。经研究表明，巴戟天中的低聚糖具有补肾壮阳的作用。巴戟天中低聚糖能够提升果蝇的性活力，但是巴戟天的水提物补肾壮阳的作用不明显，可能是巴戟天中水提物中的成分干扰了巴戟天低聚糖的补肾壮阳的作用。因此本发明中通过适当的方法提取的巴戟天多糖提取物，该多糖提取物能够强化巴戟天的补肾壮阳作用和抗抑郁作用，具有意外的突出的效果。能够明显改善服用西酞普兰和艾司西酞普兰所导致的性功能障碍，提升患者的生活质量。在上述组方中，积雪草提取物、巴戟天多糖提取物、西酞普兰和艾司西酞普兰都有抗抑郁的作用，而且巴戟天多糖提取物有壮阳的作用。由于西酞普兰和/或艾司西酞普兰是通过抑制5-羟色胺的再吸收起作用的，而巴戟天多糖提取物的抗抑郁作用机理与此不同。因此在一定程度上避免了 5-羟色胺综合症，同时改善了药物引起的性功能障碍。另外，由于巴戟天多糖提取物抗抑郁具有独特的作用机理，避免了传统的抗抑郁药物，如西酞普兰和艾司西酞普兰依赖体内的5-羟色胺的积累，从而发挥抗抑郁效果，而带来的作用迟缓。在治疗的第一周内，就能够发挥抗抑郁作用，对于抑郁患者的治疗效果具 有明显的改善，从而降低了患者在开始治疗时药物起效前的人身危险性，提高了患者的依从性，是患者真正的福首。
具体实施例方式本发明优选，一种抗抑郁的药物组合物，由以下组分组成
积雪草提取物5-50重量份，巴戟天多糖提取物5-50重量份，
西酞普兰I重量份和/或艾司西酞普兰0. 5重量份；
其中，积雪草提取物中积雪草总苷含量为20-80% ；
巴戟天多糖提取物中巴戟天多糖含量为50-90% ；
西酞普兰和/或艾司西酞普兰为纯度为90-110%之间的化学品。本发明更优选，一种抗抑郁的药物组合物，由以下组分组成
积雪草提取物5重量份，巴戟天多糖提取物5重量份，
西酞普兰I重量份和/或艾司西酞普兰0. 5重量份 其中，积雪草提取物中积雪草总苷含量为50-60% ；
巴戟天多糖提取物中巴戟天多糖含量为70-90% ；
西酞普兰和/或艾司西酞普兰为纯度为95-105%之间的化学品；
西酞普兰为氢溴酸西酞普兰，艾司西酞普兰为草酸艾司西酞普兰。上述抗抑郁药物组合物可以制成固体制剂和/或液体制剂；其中，固体制剂选自由片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸和软胶囊等组成的组中的任一种，液体制剂选自由口服液、注射剂和注射用粉剂等组成的组中的任一种。在上述抗抑郁药物组合物中，其中，
积雪草提取物采用乙醇加热回流法提取积雪草，合并提取液，浓缩，制得稠浸膏，将稠浸膏用水稀释后，通过大孔树脂吸附，使用洗脱液洗脱，浓缩洗脱液，减压干燥制得，或者使用市售的积雪草总苷含量为10-95重量％的积雪草提取物；
巴戟天多糖提取物采用加热回流法水提巴戟天，合并提取液，使用大孔弱碱阴离子交换树脂吸附，洗脱液洗脱，将穿流液和洗脱液浓缩，使用醇沉法，沉淀，析出多糖，过滤，干燥得产品，或者使用市售的巴戟天多糖含量在10-99重量％的巴戟天多糖提取物；上述抗抑郁药物组合物，优选为
积雪草提取物采用以下方法提取积雪草药材粉碎制成粗粉，加入95体积％乙醇回流提取2次，每次3小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩回收得到稠浸膏，加入药材量2-10倍体积量水，调配药液，过滤，AB-8大孔树脂吸附滤液，使用4-8倍柱体积的20-60体积％乙醇洗脱，浓缩洗脱液，减压干燥得提取物粉末；
巴戟天多糖提取物采用以下方法提取将巴戟天植物全草粉碎成10-100目，用加热回流的方法，8-20倍量水提取，时间2小时，提取3次，合并提取液，上D941型大孔弱碱阴离子交换树脂，用水洗脱至洗脱液颜色变浅，收集穿流液和水洗液，减压浓缩后去除40-80体积％的水，向浓缩液中加入2-6倍体积的乙醇，静置12小时，沉淀，析出多糖，过滤，干燥得产品。上述抗抑郁药物组合物，更优选
积雪草提取物采用以下方法提取积雪草药材粉碎制成粗粉，加入95体积％乙醇回流提取2次，每次3小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩回收得到稠浸膏，加入药材量5倍体积量水，调配药液，过滤，AB-8大孔树脂吸附药液，使用6倍柱体积的40体积％乙醇洗脱，浓缩洗脱液，减压干燥得提取物粉末；
巴戟天多糖提取物采用以下方法提取将巴戟天植物全草粉碎成80目，用加热回流的方法，10倍量水提取，时间2小时，提取3次，合并提取液，上D941型大孔弱碱阴离子交换树月旨，用水洗脱至洗脱液颜色变浅，收集穿流液和水洗液，减压浓缩后去除80%的水，向浓缩液中加入4倍体积的乙醇，静置12小时，沉淀，析出多糖，过滤，干燥得产品。使用上述方法制备的积雪草提取物、巴戟天多糖提取物能够满足制备本发明的抗抑郁组合物的质量要求，改善西酞普兰和/或艾司西酞普兰导致的性功能障碍，减轻药物不良反应，增强抗抑郁效果。下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。实施例I含有本发明的抗抑郁药物组合物的片剂
积雪草提取物中积雪草总苷的含量测定使用紫外分光光度计法，采用276 nm波长测定供试品的吸收度。使用标准品溶液测定标准曲线，根据供试品溶液的吸收度按照回归方程计算供试品中的积雪草总苷的含量。巴戟天多糖含量测定制备葡萄糖标准溶液，使用苯酚-硫酸法进行处理，测定标准曲线，得到回归方程。使用巴戟天多糖标准液测定换算因子f=W/(CXD)，其中，W为多糖含量(mg)，C为精制巴戟天多糖储备液的葡萄糖浓度(mg/ml )，D为多糖的稀释因素。使用巴戟天多糖提取物样品制备供试品，苯酚-硫酸法进行处理，测定吸收度。按照回归方程计算供试品溶液中的葡萄糖含量，按下式计算样品中的多糖含量多糖含量(％)= (CXDXf)/WX 100%。C为多糖供试品溶液中以葡萄糖计的浓度(Pg/mlhD为多糖的稀释因素；f为换算因子；W为多糖的重量。西酞普兰和/或艾司西酞普兰按照产品质量标准测定含量。I积雪草提取物和巴戟天多糖提取物的制备积雪草提取物采用以下方法提取积雪草药材粉碎制成粗粉，加入95体积％乙醇回流提取2次，每次3小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩回收得到稠浸膏，加入药材量5倍体积量水，调配药液，过滤，AB-8大孔树脂吸附药液，使用6倍柱体积的40体积％乙醇洗脱，浓缩，减压干燥得提取物粉末，经测定粉末中积雪草总苷的含量为55%。巴戟天多糖提取物采用以下方法提取将巴戟天植物全草粉碎成80目，用加热回流的方法，10倍量水提取，时间2小时，提取3次，合并提取液，上D941型大孔弱碱阴离子交换树脂，用水洗脱至洗脱液颜色变浅，收集穿流液和水洗液，减压浓缩后去除80%的水，向浓缩液中加入4倍体积的乙醇，静置12小时，沉淀，析出多糖，过滤，干燥得产品；经测定产品中巴戟天多糖提取物的中多糖含量为78%。2抗抑郁药物组合物的配比
积雪草提取物5重量份，巴戟天多糖提取物5重量份，
西酞普兰I重量份和/或艾司西酞普兰0. 5重量份；
其中，积雪草提取物中积雪草总苷含量为55%，巴戟天多糖提取物中多糖含量为78%，西酞普兰为氢溴酸西酞普兰，市售品纯度为98. 5%，艾司西酞普兰为草酸艾司西酞普兰，市售品纯度为98. 2%。3制备含有2中抗抑郁药物组合物的片剂
将2中积雪草提取物，巴戟天多糖提取物，氢溴酸西酞普兰和/或草酸艾司西酞普兰混合均匀，加入支链淀粉5重量份，微晶纤维素2. 5重量份，羧甲基纤维素钠0. 5重量份，糊精I重量份，粉碎，过120目筛。使用5%的PVP制备软材，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁0. I重量份，混合均匀，压片即得，片剂重量为0. 40-0. 45g/片。
实施例2实施例I中制备的抗抑郁片剂与喜普妙(西酞普兰片)之间的疗效、耐受性、副作用和对性功能的影响的对比I材料和方法
I.I研究对象
选择符合中国精神疾病分类与诊断标准第二版(CCMD- II)抑郁发作诊断标准的住院或门诊患者。无严重躯体及脑器质性疾病，Hamilton抑郁量表(HAMD，17项)> 16。入组病例40例，男22例，女18例，本研究中为了排除更年期、老年对性功能的干扰，选择了 18-45岁的患者(45岁的女性患者，如果有月经周期紊乱，也不入组)，病期(7. 2±6. 5)年，脱落2例。I. 2 药物
实验组使用实施例I中制备的抗抑郁片剂(每片含积雪草提取物lOOmg，巴戟天多糖提取物lOOmg，氢溴酸西酞普兰20mg)，对照组使用喜普妙，西安杨森制药有限公司生产，规格为20mg/片。I. 3研究方法
开放式临床疗效评价。入组后停用各种精神药物3天，实施例I中制备的抗抑郁片剂和喜普妙均为口服给药，一天三次，固定剂量。治疗期间，必要时，仅允许合用苯二氮唑类药。I. 4疗效、耐受性、副作用评定及对性功能的影响 1.4. I疗效评定于治疗前及治疗后1，2，4，6周末，进行HAMD，临床疗效总评表(CGI)评定。按HAMD减分率判定疗效减分率彡80%为痊愈，50%-80%为显效，25%-50% (包含50%)为有效，(25%为无效。由主管医生与患者参照中华神经精神科学会拟订的疗效标准共同完成总体疗效评定。所有量表评定均由经过量表评定培训后的主管医生完成。1.4.2副作用评定
1.4. 2. I于治疗前及治疗后1，2，4，6周末查精神药物治疗的副作用评定量表(TESS)。并于治疗前后检查血、尿、粪常规、肝、肾功能及心电图各I次。治疗结束后，由主管医生和患者按下列标准共同完成耐受性评价耐受性极好(无任何副作用)，好(有副作用，对患者影响不大)，欠佳(有副作用，对患者影响较大)，无法耐受(副作用大于疗效)。I. 4. 2. 2问卷考察两组患者的性功能问题，性功能问题的划界标准采用Wiegel的标准。主要评估了两组患者3个时段，即正常状态、患病后及治疗后的性功能问题。正常 状态指首次抑郁障碍发作前半年，患病后是指患病后服抗抑郁药前病情最重的I个月，月艮药后是指分别服用两种抗抑郁药的第6周末。考察上述3个时段出现的性功能问题，如性欲低下、性厌恶、性兴奋问题、性交不适、高潮抑制、性交满足感不良和性关系满足感不良的患者例数和比例的增减。2 结果
2.I 一般资料
对照组单用喜普妙进行治疗，共入组20名患者，其中有I名患者脱落。实验组使用实施例I中制备的抗抑郁片剂进行治疗，共入组20名患者，其中有I名患者脱落。2. 2疗效评价
2.2. I总疗效使用HAMD评分，分别记录各位患者治疗前、治疗I周末、2周末、4周末和6周末的HAMD评分。对照组共痊愈8例，显效5例，有效3例，无效3例，总有效率84. 2%，实验组共痊愈9例，显效4例，有效4例，无效2例，总有效率89. 5%。对照组和实验组总有效率无显著差别。为了进行直观的评价，对各时间点的患者的HAMD值分别进行加和平均，然后分别进行各时间点的减分率的计算，从而进行总体评价。表I HAMD值评定结果
权利要求
1.一种抗抑郁药物组合物，活性成分由以下组分组成积雪草提取物1-100重量份，巴戟天多糖提取物1-100重量份，西酞普兰1-10重量份和/或艾司西酞普兰0. 5-5重量份；其中，积雪草提取物中积雪草总苷含量10-95% ；巴戟天多糖提取物中巴戟天多糖含量10-99% ；西酞普兰和/或艾司西酞普兰为纯度90-110%之间的化学品。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，活性成分由以下组分组成积雪草提取物5-50重量份，巴戟天多糖提取物5-50重量份，西酞普兰I重量份和/或艾司西酞普兰0. 5重量份；其中，积雪草提取物中积雪草总苷含量为20-80% ；巴戟天多糖提取物中巴戟天多糖含量为50-90% ； 西酞普兰和/或艾司西酞普兰为纯度90-110%之间的化学品。
3.根据权利要求I所述的药物组合物，活性成分由以下组分组成 积雪草提取物5重量份，巴戟天多糖提取物5重量份，西酞普兰I重量份和/或艾司西酞普兰0. 5重量份；其中，积雪草提取物中积雪草总苷含量为50-60% ；巴戟天多糖提取物中巴戟天多糖含量为70-90% ； 西酞普兰和/或艾司西酞普兰为纯度为95-105%之间的化学品； 西酞普兰为氢溴酸西酞普兰，艾司西酞普兰为草酸艾司西酞普兰。
4.根据权利要求1-3任一项中所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物可以制成固体制剂和/或液体制剂；其中，固体制剂选自由片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸和软胶囊组成的组中的任ー种，液体制剂选自由ロ服液、注射剂和注射用粉剂组成的组中的任ー种。
5.根据权利要求1-3任一项中所述的药物组合物，其中， 积雪草提取物采用こ醇加热回流法提取积雪草，合并提取液，浓缩，制得稠浸膏，将稠浸膏用水稀释后，通过大孔树脂吸附，使用洗脱液洗脱，浓缩洗脱液，减压干燥制得，或者使用市售的积雪草总苷含量为10-95重量％的积雪草提取物； 巴戟天多糖提取物采用加热回流法水提巴戟天，合并提取液，使用大孔弱碱阴离子交换树脂吸附，洗脱液洗脱，将穿流液和洗脱液浓缩，使用醇沉法，沉淀，析出多糖，过滤，干燥得产品，或者使用市售的巴戟天多糖含量在10-99重量％的巴戟天多糖提取物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中， 积雪草提取物采用以下方法提取积雪草药材粉碎制成粗粉，加入95体积％こ醇回流提取2次，毎次3小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩回收得到稠浸膏，加入药材量2-10倍体积量水，调配药液，过滤,AB-8大孔树脂吸附滤液，使用4-8倍柱体积的20-60体积％乙醇洗脱，浓缩洗脱液，减压干燥得提取物粉末； 巴戟天多糖提取物采用以下方法提取将巴戟天植物全草粉碎成10-100目，用加热回流的方法，8-20倍量水提取，时间2小时，提取3次，合并提取液，上D941型大孔弱碱阴离子交换树脂，用水洗脱至洗脱液颜色变浅，收集穿流液和水洗液，减压浓缩后去除40-80体积％的水，向浓缩液中加入2-6倍体积的こ醇，静置12小时，沉淀，析出多糖，过滤，干燥得产品o
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中， 积雪草提取物采用以下方法提取积雪草药材粉碎制成粗粉，加入95体积％こ醇回流提取2次，毎次3小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩回收得到稠浸膏，加入药材量5倍体积量水，调配药液，过滤,AB-8大孔树脂吸附药液，使用6倍柱体积的40体积％こ醇洗脱，浓缩，减压干燥得提取物粉末； 巴戟天多糖提取物采用以下方法提取将巴戟天植物全草粉碎成80目，用加热回流的方法，10倍量水提取，时间2小时，提取3次，合并提取液，上D941型大孔弱碱阴离子交換树脂，用水洗脱至洗脱液颜色变浅，收集穿流液和水洗液，减压浓缩后去除80%的水，向浓缩液中加入4倍体积的こ醇，静置12小时，沉淀，析出多糖，过滤，干燥得产品。
全文摘要
本发明涉及一种抗抑郁组合物，该组合物由积雪草提取物、巴戟天多糖提取物、西酞普兰和/或艾司西酞普兰组成。上述组合物可以制成各种药物制剂固体制剂和/或液体制剂，其中固体制剂包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸和软胶囊等，液体制剂包括口服液、注射剂和注射用粉剂等。制成各种制剂后的药物组合物具有良好的抗抑郁效果，同时由于含有巴戟天多糖提取物，避免了巴戟天中其他成分的不良影响，具有意外的特别突出的改善药物引起的性功能障碍的效果。
文档编号A61P15/10GK102793781SQ20121025923
公开日2012年11月28日 申请日期2012年7月25日 优先权日2012年7月25日
发明者苏建丽 申请人:青岛文创科技有限公司