哌嗪并三唑类化合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及一类如下通式I表示的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其制备方法，包含该化合物的药物组合物及其作为新型高选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP1）抑制剂在预防和/或治疗与PARP相关疾病中的用途。
【专利说明】哌嗪并三唑类化合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物学领域，具体涉及一类含一个或多个取代基的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其药物组合物，其制备方法及其作为新型高选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARPl)抑制剂在预防和/或治疗与PARP相关疾病中的用途。
【背景技术】
[0002]1、PARP的结构亚型和生物活性
[0003]聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase-1, PARP]存在于真核细胞中催化聚ADP核糖化，包括众多的家族成员。其中PARPl是最早发现的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的细胞核酶，后来陆续分离出了 PARP2、PARP3、PARP4 (VPARP)、PARP5a(tankyrasel)、PARP5b (tankyrase2)、PARP7 (TiPARP)和 sPARPl 等亚型。目前根据 PARPl的催化域的结构已确认了 18种具有潜在PARP活性的结构亚型，其中PARPl的结构比较完整，包括三个主要的结构域:N端的DNA结合域(DBD)，自身修饰域(AMD)和C端的催化域。DBD中含有两个锌指结构和DNA链断裂敏感元件(NLS)，通过NLS接收DNA链断裂的信号，锌指结构就能与受损DNA部位结合并进行修复。在PARP家族中，PARP-2与PARPl的同源性程度最高，具有69%的同源性，因此，目前报道的PARPl抑制剂均对PARP2具有相当的活性。
[0004]2、PARP 与疾病
[0005]在已知的PARP相关的功能中，PARPl占主导地位，具体包括:1)修复DNA和维持基因组稳定性；2)调节转录水平，调控有关蛋白的表达；3)影响复制和分化，参与维持端粒长度；4)调控细胞死亡及清除机体内部受损细胞。因此，通过抑制PARPl的活性可抑制PARPl介导的DNA修复机制，提高放疗和化疗对肿瘤细胞DNA的损伤，因而对肿瘤有治疗作用。
[0006]虽然PARP具有DNA修复功能，但是当DNA的损伤过度难以被修复时，PARP被过度激活，倾向于一种“自杀机制”而大量消耗底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和ATP，使细胞能量耗竭，导致细胞坏死，最终引起器官组织的损伤，这是脑损伤以及神经退行性疾病的发病机制之一。研究表明PARPl抑制剂在脑缺血性损伤、休克、阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的动物模型中显示出较好的效果。因此，PARPl抑制剂对于各种缺血性疾病和神经退行性疾病有治疗作用。
[0007]3、PARP 抑制剂
[0008]Armin等以PARP的底物NAD+为模板进行研究发现PARPl的催化活性部位可以大致分为供给和接受两个域。接受域与聚腺苷二磷酸核糖链的ADP部位结合。供给域与NAD+结合，此部位还可以分成三个亚结合域，分别为烟酰胺-核糖结合部位(NI site)、磷酸结合部位(PH site)和腺苷-核糖结合部位(AD site)。大部分的PARP抑制剂都是与PARP的NI site相互作用，竞争性抑制NAD+的，因此与烟酰胺的结构具有相似性，如阿斯利康制药公司开发的AZD2281 (olaparib/KU-59436)就是一种口服PARP小分子抑制剂，在与顺钼、卡钼、紫杉醇等药物联用治疗卵巢癌、乳腺癌和实体瘤的研究中显示了良好的开发前景，目前正处于II期临床阶段。
[0009]
【权利要求】
1.一类如下通式I表示的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，
2.根据权利要求1所述的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中， A和B各自独立地为氢，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C2-C8链烯基，或者取代或未取代的C2-C8炔基，并且A和B不同时为氢，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰1基、硝基、羟基和氣基； 或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C7脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、0和S原子的4-7元杂环，或取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氣基； X为氢、卤素、羟基或氰基； Y为氢或者取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基和C6-C8芳基；G独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)氨基； Z独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基； 并且Y、G和Z不同时为氢； R选自氢或者取代或未取代的C1-C6烷基；所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C2-C4烷氧羰基和C6-C8芳基。
3.根据权利要求2所述的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中， A和B各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-C6烷基，并且A和B不同时为氢，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基； 或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C7脂族环或者取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基； X为氢、卤素、羟基或氰基； Y为氢或者取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C2-C4烷氧羰基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基和C6-C8芳基； G独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基； Z独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷羰基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基； 并且Y、G和Z不同时为氢； R选自氢或者取代或未取代的C1-C6烷基；所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基。
4.根据权利要求3所述的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中， A和B各自独立地为氢或C1-C4烷基，并且A和B不同时为氢； 或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环或者取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基； X为氢、卤素、羟基或氰基； Y为氢或者取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷氧羰基、C2-C4链烯基和苯基； G独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基； Z独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基或(C1-C4烷基)2氨基； 并且Y、G和Z不同时为氢； R选自氢或者取代或未取代的C1-C4烷基；所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基。
5.根据权利要求4所述的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，A和B各自独立地为氢或甲基,并且A和B不同时为氢； 或者，A和B与相连接的碳原子一起形成苯环； X为氢或卤素； Y为氧、甲基、2，2, 2- 二氣乙基、稀丙基、乙氧擬基乙基或苄基； G独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基或二甲基氨基； Z独立地为氢、甲基、乙基、甲氧基或二甲基氨基； 并且Y、G和Z不同时为氢； R为氢、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
6.根据权利要求1所述的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，所述哌嗪并三唑类化合物为下列化合物之一:
7.一种制备权利要求1所述的哌嗪并三唑类化合物的方法，所述方法包括如下步骤: 将原料S(Ieq)和胺D(Ieq)溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU、DIPEA，逐渐升温至室温反应过夜；于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取，然后蒸除溶剂，通过柱色谱分离得到通式I表示的哌嗪并三唑类化合物，
8.权利要求1-6中任一项所述的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物作为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1抑制剂在制备预防和/或治疗与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶相关疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶相关疾病为缺血性的疾病、神经退行性疾病或癌症。
10.一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的根据权利要求1-6中任一项所述的哌嗪并三唑类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，并可任选进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
【文档编号】A61P25/28GK103570725SQ201210272101
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年8月1日 优先权日:2012年8月1日
【发明者】张翱, 缪泽鸿, 叶娜, 宦霞娟, 宋子兰, 陈川惠子, 陈奕, 丁健 申请人:中国科学院上海药物研究所