一种安立生坦dmso共结晶物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种安立生坦DMSO共结晶物，所述共结晶物使用Cu-Kα辐射得到的X射线粉末衍射光谱中，以2θ角度表示，在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82处有特征峰。还提供了制备该共结晶物的方法，含有所述共结晶物作为活性成分的药物组合物，和该共结晶物在制备用于治疗肺动脉高压或高血压疾病中的应用。
【专利说明】—种安立生坦DMSO共结晶物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种安立生坦(Ambrisentan)的新晶型,具体涉及一种安立生坦的二甲亚砜(DMSO)共结晶物，以及制备该共结晶物的方法，含有所述共结晶物作为活性成分的药物组合物，和该共结晶物在制备用于治疗肺动脉高压或高血压疾病中的应用。
【背景技术】
[0002]安立生坦(Ambrisentan)的化学名为(+) _ (S) _2_[ (4，6_ 二甲基嘧唳_2_基)氧基]-3-甲氧基-3，3-二苯丙酸。安立生坦作为一种内皮素A受体拮抗剂药物，目前常用于肺动脉高压的治疗。
[0003]安立生坦具有多种晶型。根据目前的专利文献报道，安立生坦大致有无定形和四种结晶形态。
[0004]专利W02010091877报道了一种晶型，其制备方法是将安立生坦粗品在特定比例的异丙醇和水中重结晶、过滤、水洗、干燥后，得到晶型I。
[0005]专利W02010091877报道了另一种晶型，其制备方法是将安立生坦苄酯催化氢化脱掉苄基，滤掉催化剂，滤液旋干，得到安立生坦粗品，在乙醚中重结晶得到晶型II。
[0006]专利W02011114338中报道了一种晶型，其制备方法是用盐酸将安立生坦盐溶液酸化，在水中析晶，过滤、水洗、干燥后，得到晶型III。
[0007]专利W02011004402中报道了一种晶型，其制备方法是讲安立生坦粗品在乙醇和水中重结晶，过滤，使用乙醇和水混合液洗涤，干燥得到晶型IV。
[0008]专利CN201110114072.5`中报道了一种新颖的无定形安立生坦及其制备方法。
[0009]发明人仍希望通过寻求新的安立生坦晶型，以获得具有优良理化性质且适合大规模合成生产的晶型，同时也为目前治疗肺动脉高压或高血压的药物提供更多的原料选择。
【发明内容】
[0010]因此，本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种稳定性更好、溶解度更高的安立生坦的二甲亚砜(DMSO)共结晶物，以及制备该共结晶物的方法，含有所述共结晶物作为活性成分的药物组合物，和该共结晶物在制备用于治疗肺动脉高压或高血压疾病中的应用。
[0011]本发明提供了一种安立生坦DMSO共结晶物，所述共结晶物使用Cu-Kd辐射得到的X射线粉末衍射光谱中，以2 Θ角度表示，在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 处有特征峰。
[0012]根据本发明的共结晶物，其中，所述共结晶物使用Cu-Ka辐射得到的X射线粉末衍射光谱中，以2 Θ角度表示，还可以在11.00,24.14，25.88，30.10处有特征峰。
[0013]根据本发明的共结晶物，其中，所述共结晶物使用Cu-Ka辐射得到的X射线粉末衍射光谱中，可以分别在晶面间距d值为8.32人，8.19人，7.31 A,
5.51 A，4.75 A, 4.53 A, 4.38 A- 4.30 A, 4.20 A, 3.99 A, 3.62 A5 λ 01 A,2.99A的位置处有特征峰。
[0014]根据本发明的共结晶物，其中，所述共结晶物使用Cu-Ka辐射得到的X射线粉末衍射光谱中，还可以分别在晶面间距d值为8.04人，3.68 A, 3.44A, 2.97 A的位置处有特征峰。
[0015]根据本发明的共结晶物，其中，所述共结晶物使用Cu-Ka辐射得到的X射线粉末衍射光谱可以如图1所示。
[0016]根据本发明的共结晶物，其中，所述共结晶物的红外吸收光谱在3428CHT1，2947CHT1，172Icm^1,1289cm_1,949cm_1处有特征吸收峰。作为优选，所述共结晶物的红外吸收光谱可以如图3所示。
[0017]根据本发明的共结晶物，其中，所述共结晶物在4(T250°C，升温速率10°C /min，开盖，氮气40mL/min环境的条件下,测得其最大吸热转晶onset温度可以为131.99°C,最大吸热熔融峰onset温度可以为180°C。
[0018]本发明还提供了一种制备本发明的安立生坦DMSO共结晶物的方法，其中，所述方法包括:
[0019]I)按照安立生坦与二甲亚砜的重量比为1:5飞0，将安立生坦溶于二甲亚砜，加热至40-ιοο?，采用搅拌或超声方式使溶液澄清，得到安立生坦的二甲亚砜溶液。
[0020]2)向步骤I)得到的安立生坦的二甲亚砜溶液中加入水，其中二甲亚砜与水的体积比为广20:1，降温至30°C以下，放置结晶，过滤收集晶体，在4(T80°C下真空干燥3飞小时，得到安立生坦DMSO共结晶物 。
[0021]根据本发明的方法，其中，步骤I)中，所述安立生坦与二甲亚砜的重量比为1:10~30。作为优选，加热至5(T70°C。
[0022]根据本发明的方法，其中，步骤2)中，二甲亚砜与水的体积比为3~10:1。作为优选，降温至15~30°C。作为更优选，真空干燥的真空度为30(T3000Pa。
[0023]本发明还提供了一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含有效量的本发明的安立生坦DMSO共结晶物或按照本发明的方法而制备的安立生坦DMSO共结晶物。
[0024]本发明的安立生坦DMSO共结晶物可以与一种或多种可药用赋形剂共同制成药物组合物。所述赋形剂包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、分散剂、助流剂、润滑剂等。其中，可以采用乳糖、淀粉、微晶纤维素作为稀释剂；可以使用明胶、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等作为粘合剂；可以使用淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素作为崩解剂；可以使用滑石粉、微份硅胶、硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙或镁等作为助流剂或润滑剂。
[0025]根据本发明的药物组合物，其中，所述药物组合物可以为固体口服制剂。作为优选，所述固体口服制剂可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂。作为更优选，所述片剂可以为分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片。
[0026]所述固体口服制剂的制备方法包括以下步骤:将活性成分与载体以及崩解添加剂组成混合物，然后使该混合物与粘合剂的含水溶液、醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行湿法或干法制粒，干燥颗粒，随后加入其它的崩解剂、润滑剂和抗粘剂制成适当的制剂。
[0027]本发明还提供了将本发明的安立生坦DMSO共结晶物，或按照本发明的方法而制备的安立生坦DMSO共结晶物在制备用于治疗肺动脉高压或高血压疾病中的用途。
[0028]本发明的安立生坦DMSO共结晶物在相当宽的计量范围内是有效的，临床每天服用的剂量在2飞Omg/人范围内，可以分一次或数次给药。实际服用的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，患者的给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应和症状的严重程度等等。
[0029]本发明的安立生坦DMSO共结晶物具有但不限于以下有益效果:
[0030]1.与其他晶型相比，本发明的安立生坦DMSO共结晶物的溶解性能更好，例如几乎是安立生坦晶型I的溶解度的2倍，这将有利于本发明的共结晶物获得更高的生物利用度，具有良好的药用特性。
[0031]2.与其他晶型相比，本发明的安立生坦DMSO共结晶物还具有更好的光照稳定性和高温稳定性，其长期保存下产生的杂质更少，因而具有良好的贮藏性能，有助于提升药品品质，保障用药安全。
[0032]3.本发明的安立生坦DMSO共结晶物的制备操作简单，工艺成本低廉，有利于产品质量控制，适合大规模生产和技术推广。
【专利附图】
【附图说明】
[0033]以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中:
[0034]图1示出了实施例6的安立生坦DMSO共结晶物的X射线粉末衍射光谱(PXRD)。
[0035]图2示出了对实施例6的安立生坦DMSO共结晶物的X射线粉末衍射光谱进行峰值检索的结果数据。`
[0036]图3示出了实施例6的安立生坦DMSO共结晶物的红外吸收光谱(IR)。
[0037]图4示出了实施例6的安立生坦DMSO共结晶物的差示扫描量热测定图(DSC图)。
【具体实施方式】
[0038]下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
[0039]本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
[0040]结合以下实施例，本发明对晶型的测定条件如下:
[0041 ] 1.X射线粉末衍射(PXRD):
[0042]仪器:日本理学D/Max-2500型18KW
[0043]公司:南开大学中心实验室
[0044]衍射仪:多晶粉末衍射仪
[0045]靶:Cu-Ka辐射，λ=1.5405Α,
[0046]2 Θ =3~50。
[0047]管压:40KV
[0048]管流:100mA[0049]扫描速度:8°C/min
[0050]晶体石墨单色器
[0051]DS/SS=1。
[0052]RS:0.3mm
[0053]2.红外吸收光谱(IR):
[0054]仪器:红外吸收光谱仪
[0055]型号:ThermoNICOLET is5
[0056]公司:天津药物研究院分析测试中心
[0057]样品制备:KBr压片
[0058]3.差示扫描量热法(DSC):
[0059]仪器:差热分析仪
[0060]型号:METTLERTOLEDO DSC822e/200
[0061]公司: 天津药物研究院分析测试中心
[0062]温度范围:4(T250°C
[0063]升温速度:10°C/分钟
[0064]开盖,氮气40mL/min
[0065]实施例1
[0066]本实施例用于说明本发明的安立生坦DMSO共结晶物的制备。
[0067]取50mL烧杯,分别加入200mg安立生坦和ImL 二甲亚砜,加热至50°C,超声使溶液变澄清，加入ImL水，自然降温至30°C，充分静置结晶。过滤，收集晶体放入真空干燥箱，在50°C、真空度为1000Pa的条件下干燥3小时，得到安立生坦DMSO共结晶物。
[0068]对所述共结晶物进行PXRD分析，以2Θ角度表示，约在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 处有特征峰，还在11.00，24.14，25.88，30.10处有特征峰；以晶面间距d值表示，分别在晶面间距d值为8.32A, 8.19 A, 7.31 A, 5.51 A,
4.75A, 4.53 A, 4.38 A，4.30 A, 4.20 A, 3.99 A, 3.62 A, 3.01 A, 2.99 A
的位置处有特征峰，还可以分别在晶面间距d值为8.04 A, 3.68 A, 3.44 A,2.97 A的位置处有特征峰。
[0069]实施例2
[0070]本实施例用于说明本发明的安立生坦DMSO共结晶物的制备。
[0071]取50mL烧杯,分别加入500mg安立生坦25mL 二甲亚砜,加热至40°C,超声使溶液变澄清，加入IOmL水，自然降温至15°C，充分静置结晶。过滤，收集晶体放入真空干燥箱，在60°C、真空度为3000Pa的条件下干燥3小时，得到安立生坦DMSO共结晶物。
[0072]对所述共结晶物进行PXRD分析，以2Θ角度表示，约在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 处有特征峰，还在11.00，24.14，25.88，30.10处有特征峰；以晶面间距d值表示，分别在晶面间距d值为8.32A, 8.19 A, 7.31 A, 5.51 A,
4.75A, 4,53 A, 4.38 A, 4.30 A, 4.20 A, 3.99 A, 3,62 A, 3.01 A, 2.99 A
的位置处有特征峰，还可以分别在晶面间距d值为8.04 A, 3.68 A, 3.44 A,2.97 A的位置处有特征峰。
[0073]实施例3
[0074]本实施例用于说明本发明的安立生坦DMSO共结晶物的制备。
[0075]取50mL烧杯，分别加入Ig安立生坦IOmL 二甲亚砜，加热至100°C，搅拌使溶液变澄清，加入3mL水，自然降温至15°C，充分静置结晶。过滤，收集晶体放入真空干燥箱，在60°C、真空度为2000Pa的条件下干燥3小时，得到安立生坦DMSO共结晶物。
[0076]对所述共结晶物进行PXRD分析，以2Θ角度表示，约在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 处有特征峰，还在11.00，24.14，25.88，30.10处有特征峰；以晶面间距d值表示，分别在晶面间距d值为8.32A, 8.19 A, 7.31 A, 5.51 A,
4.75A, 4.53 A, 4.38 A, 4.30 A, 4.20 A, 3.99 A, 3.62 A, 3.01 A, 2.99 A
的位置处有特征峰，还可以分别在晶面间距d值为8.04 A, 3.68 A, 3.44 A,2.97 A的位置处有特征峰。
[0077]实施例4
[0078]本实施例用于说明本发明的安立生坦DMSO共结晶物的制备。
[0079]取250mL烧瓶，分别加入5g安立生坦IOOmL 二甲亚砜，加热至70°C，超声使溶液变澄清，加入IOmL水，自然降温至20°C，充分静置结晶。过滤，收集晶体放入真空干燥箱，在40°C、真空度为500Pa的条件下干燥5小时，得到安立生坦DMSO共结晶物。
[0080]对所述共结晶物进行PXRD`分析，以2Θ角度表示，约在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 处有特征峰，还在11.00，24.14，25.88，30.10处有特征峰；以晶面间距d值表示，分别在晶面间距d值为8.32A, 8.19 A, 7.31 A, 5.51 A,
4.75A, 4.53 A, 4.38 A, 4.30 A, 4.20 A, 3.99 A, 3.62 A, 3.01 A，2.99 A
的位置处有特征峰，还可以分别在晶面间距d值为8 04 A, 3.68 A, 3.44 A,2.97 A的位置处有特征峰。
[0081]实施例5
[0082]本实施例用于说明本发明的安立生坦DMSO共结晶物的制备。
[0083]取500mL烧瓶，分别加入IOg安立生坦300mL 二甲亚砜，加热至50°C，超声使溶液变澄清，加入15mL水，自然降温至20°C，充分静置结晶。过滤，收集晶体放入真空干燥箱，在40°C、真空度为500Pa的条件下干燥5小时，得到安立生坦DMSO共结晶物。
[0084]对所述共结晶物进行PXRD分析，以2Θ角度表示，约在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 处有特征峰，还在
11.00，24.14，25.88，30.10处有特征峰；以晶面间距d值表示，分别在晶面间距d值为8.32A, 8.19 A, 7.31 A, 5.51 A,
4.75A, 4.53 A, 4.38 A, 4,30 A, 4.20 A, 3.99 A, 3.62 A, 3.01 A, 2.99 A
的位置处有特征峰，还可以分别在晶面间距d值为8.04 A, 3.68 A, 3.44 A,2.97 A的位置处有特征峰。
[0085]实施例6
[0086]本实施例用于说明本发明的安立生坦DMSO共结晶物的制备。[0087]取IL烧瓶，分别加入25g安立生坦600mL 二甲亚砜，加热至60°C，搅拌使溶液变澄清，加入200mL水，自然降温至15°C，充分静置结晶。过滤，收集晶体放入真空干燥箱，在80°C、真空度为1500Pa的条件下干燥5小时，得到安立生坦DMSO共结晶物。
[0088]对所述共结晶物进行PXRD分析，以2Θ角度表示，约在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 处有特征峰，还在11.00，24.14，25.88，30.10处有特征峰；以晶面间距d值表示，分别在晶面间距d值为8.32A, 8.19 A, 7.31 A3 5.51 A3
4.75A, 4.53 A, 4.38 A, 4.30 A, 4.20 A, 3.99 A, 3.62 A, 3_0丨 A, 2.99 A
的位置处有特征峰，还可以分别在晶面间距d值为8.04 A, 3.68 A, 3.44 A,2.97 A的位
置处有特征峰，具体请见图1和图2。
[0089]进行IR 分析，其光谱约在 342801^,29470^1,1721cm-1,1289cm-1,949cm_1 处有特征吸收峰，具体请见图3。
[0090]进行DSC分析，测得其最大吸热转晶onset温度可以为131.99°C，最大吸热熔融峰onset温度可以为180°C,具体请见图4。
[0091]实施例7
[0092]本实施例用于说明本发明的安立生坦DMSO共结晶物的制备。
[0093]取3L烧瓶，分别加入50g安立生坦1.5L 二甲亚砜，加热至100°C，搅拌使溶液变澄清，加入500mL水，自然降`温至20°C，充分静置结晶。过滤，收集晶体放入真空干燥箱，在70°C、真空度为500Pa的条件下干燥5小时，得到安立生坦DMSO共结晶物。
[0094]对所述共结晶物进行PXRD分析，以2Θ角度表示，约在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 处有特征峰，还在11.00，24.14，25.88，30.10处有特征峰；以晶面间距d值表示，分别在晶面间距d值为8.32A，8.19 A，7.31 A, 5.51 A，
4.75A, 4.53 A, 4.38 A, 4.30 Λ, 4.20 A，3.99 A, 3,62 A, 3.01 A, 2.99 A
的位置处有特征峰，还可以分别在晶面间距d值为8.04 A, 3.68 A, 3.44 A,2.97人的位置处有特征峰。
[0095]实施例8
[0096]本实施例用于说明本发明的安立生坦DMSO共结晶物的制备。
[0097]取5L烧瓶，分别加入100g安立生坦3L 二甲亚砜，加热至100°C，搅拌使溶液变澄清，加入IL水，自然降温至15°C，充分静置结晶。过滤，收集晶体放入真空干燥箱，在80°C、真空度为300Pa的条件下干燥5小时，得到安立生坦DMSO共结晶物。
[0098]对所述共结晶物进行PXRD分析，以2Θ角度表示，约在10.62，10.80，12.10，
16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 处有特征峰，还在11.00，24.14，25.88，30.10处有特征峰；以晶面间距d值表示，分别在晶面间距d值为8.32A, 8.19 A, 7.31 A3 5.51 A3
4.75A, 4.53 A，4.38 A, 4.30 A, 4.20 A, 3.99 A, 3.62 A, 3.01 A, 2.99 A
的位置处有特征峰，还可以分别在晶面间距d值为8.04 A, 3.68 A, 3.44 A,2.97 A的位置处有特征峰。
[0099]实施例9[0100]本实施例用于说明含有本发明的安立生坦DMSO共结晶物的片剂的制备。
[0101]
【权利要求】
1.一种安立生坦DMSO共结晶物，其特征在于，所述共结晶物使用Cu-Kd辐射得到的X射线粉末衍射光谱中，以2 Θ角度表示，在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82 处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的共结晶物，其特征在于，所述共结晶物使用Cu-Ka辐射得到的X射线粉末衍射光谱中，以2 Θ角度表示，还在11.00,24.14，25.88，30.10处有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的共结晶物，其特征在于，所述共结晶物使用Cu-Ka辐射得到的X射线粉末衍射光谱中，分别在晶面间距d值为8.32A, 8.19 A, 7.31 A, 5.51 A, 4.75 A, 4.53 A, 4.38 A, 4.30 A, 4.20 A, 3.99A, 3.62 A, 3.01 A, 2.99 A的位置处有特征峰。
4.根据权利要求3所述的共结晶物，其特征在于，所述共结晶物使用Cu-Ka辐射得到的X射线粉末衍射光谱中，还分别在晶面间距d值为8.04A，3.68 A, 3.44 A, 2.97 A的位置处有特征峰。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的共结晶物，其特征在于，所述共结晶物使用Cu-Ka福射得到的X射线粉末衍射光谱如图1所示。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的共结晶物，其特征在于，所述共结晶物的红外吸收光谱在 342801^,2947(^1,172Icm^1,128901^,949(^1处有特征吸收峰；优选地，所述共结晶物的红外吸收光谱如图3所示。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的共结晶物，其特征在于，所述共结晶物在4(T250°C，升温速率10°C /min，开盖，氮气40mL/min环境的条件下，测得其最大吸热转晶onset温度为131.99°C，最大吸热熔融峰onset温度为180°C。
8.一种制备权利要求1至7中任一项所述的安立生坦DMSO共结晶物的方法，其特征在于，所述方法包括: 1)按照安立生坦与二甲亚砜的重量比为1:5飞0，将安立生坦溶于二甲亚砜，加热至4(T10(TC，采用搅拌或超声方式使溶液澄清，得到安立生坦的二甲亚砜溶液； 2)向步骤I)得到的安立生坦的二甲亚砜溶液中加入水，其中二甲亚砜与水的体积比为f 20:1，降温至30°C以下，放置结晶，过滤收集晶体，在4(T80°C下真空干燥3飞小时，得到安立生坦DMSO共结晶物。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤I)中，所述安立生坦与二甲亚砜的重量比为1:10~30 ;优选地，加热至50^700C ο
10.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于，步骤2)中，二甲亚砜与水的体积比为3~10:1 ;优选地，降温至15~30°C ;更优选地，真空干燥的真空度为30(T3000Pa。
11.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含有效量的权利要求1至7中任一项所述的安立生坦DMSO共结晶物，或按照权利要求8至10中任一项所述的方法而制备的安立生坦DMSO共结晶物。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体口服制剂；优选地，所述固体口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂；更优选地，所述片剂为分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片。
13.权利要求1至7中任一项所述的安立生坦DMSO共结晶物，或按照权利要求8至10中任一项所述的方法而制备的安立生坦DMSO共结晶物在制备用于治疗肺动脉高压或高血压疾病中的用 途。
【文档编号】A61P9/12GK103772292SQ201210409844
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年10月23日 优先权日:2012年10月23日
【发明者】魏群超, 邹美香, 赵贵龙, 孙歆慧, 王博, 徐为人, 郭振华, 任晓文, 吴疆 申请人:天津康鸿医药科技发展有限公司