专利名称：蒽醌多吡啶配体及钌-蒽醌配合物的制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及在乏氧细胞的抗癌药物和荧光成像探针方面的应用，具体涉及一类新的蒽醌配体及蒽醌钌配合物的制备方法和应用。
背景技术：
实体瘤乏氧一直是困扰医学家的一个难题。因为癌组织中的缺氧细胞会抗拒放疗和化疗从而导致治疗失败。针对缺氧肿瘤细胞这一特点发展了很多方法来实现特异性杀伤，其中生物还原剂类药物就是一类能够利用细胞内氧环境来特异杀伤缺氧肿瘤细胞的药物。这类药物在体内经过还原活化以后能够产生活性氧基团或烷化基团，进而对胞内生物大分子如DNA和蛋白质产生损伤，从而杀伤癌细胞，其中具有醌类结构的药物是目前国际上，尤其在美国应用最多的一类抗癌药物CW. Cancer Ther. 2006, 5, 962-968; Cancercell 2004, 6, 33-37)。醌类化合物经一电子还原生成半醌阴离子或二电子还原形成氢醌 阴离子片段。这些阴离子可使DNA氧化断裂，杀死肿瘤细胞{CancerTreat Rev. 2004,30, 437-449)。如天然产物丝裂霉素C、喹啉醌、链黑菌素及蒽醌和阿霉素等都是当前在临床使用的抗肿瘤药物，部分含天然产物的醌结构的化合物如吲哚醌E09、蒽醌AQ4N及苯醌RH-l(fe/7cer research 2000, 60, 6384-6390)在体内和体外肿瘤细胞中都表现出高的细胞毒活性，这些化合物目前已进入临床试验阶段。因此，研究合成以肿瘤乏氧为作用靶点的药物具有非常大的价值意义。经研究发现金属配合物具有以下优良的优点U Am. Chem. Soc. 2004, 126,14129-14135):一方面，与有机化合物相比，金属配离子本身带电荷，可增加化合物的溶解性，从某种程度上讲进入肿瘤体内更加容易。另一方面，凭借着其优良的光物理和光化学性质，用于荧光成像方面具有其独特的优点。近年来，钌多吡啶配合物在细胞荧光成像方面得到广泛的研究。部分钌多吡啶配合物在水溶液中没有荧光，但进入肿瘤细胞后，荧光大大增强，具有明显的荧光染料作用。这种具有荧光染料作用的钌配合物具有背景荧光低、结构稳定、水溶性强、毒性小等优点，可直接用于细胞染料的研究(J.1norg. Biochem. 2010，104,217-220)。钌蒽醌类化合物是一类新型的生物还原型乏氧细胞抗癌药物和特异性荧光探针，首先蒽醌在体内还原产物对乏氧细胞具有杀伤力，对乏氧细胞的生长有明显的抑制作用。其次，在体外水溶液中是不发射荧光，但进入乏氧细胞(1% O2)体内作用后，蒽醌被细胞内还原酶还原，荧光大大增强，具有明显的靶向乏氧细胞荧光成像作用。本专利介绍了具有良好还原性能的蒽醌配体的钌多吡啶配合物对乏氧细胞生长具有很好的抑制活性，并且在乏氧细胞体内经还原产生明显的荧光，具有良好的靶向厌氧细胞荧光成像作用。是一种具有价值意义的以肿瘤乏氧为作用靶点的药物和荧光探针。
发明内容
本发明的目的在于以下几项提供一类蒽醌配体及蒽醌钌多吡啶配合物，以及其制备方法和应用。本发明通过以下技术方案实现上述目的
发明提供了一种蒽醌多吡啶配体，其特征在于结构式如式I所示
权利要求
1.蒽醌多吡啶配体，其特征在于结构式如式I所示
2.如权利要求1所述的蒽醌多吡啶配体的制备方法，其特征在于由1，10-邻菲罗啉二酮、2-甲醛基-9，10-蒽醌、苯胺类化合物和醋酸铵反应制得；所述的苯胺类化合物为苯胺、对甲基苯胺或对叔丁基苯胺。
3.如权利要求2所述的蒽醌多吡啶配体的制备方法，其特征在于 当R=H时取1，10-邻菲罗啉二酮，2-甲醛基-9，10-蒽醌，苯胺，醋酸铵于冰醋酸加热回流反应，获得的混合物为黄色澄清液，冷却至室温；将反应混合物倒入盛有甲醇溶液中，产生黄色沉淀，过滤得到蒽醌多吡啶配； R=CH3时取1，10-邻菲罗啉二酮，2-甲醛基-9，10-蒽醌，对甲基苯胺，醋酸铵于冰醋酸加热回流反应，获得的混合物为亮黄色澄清液，冷却至室温；将反应混合物倒入盛有甲醇溶液中，产生橙黄色沉淀，过滤得到蒽醌多吡啶配； 当R=C(CH3)3时取1，10-邻菲罗啉二酮，2-甲醛基-9，10-蒽醌，对叔丁基苯胺，醋酸铵于冰醋酸加热回流反应，获得的混合物为深黄色澄清液，冷却至室温；将反应混合物倒入盛有甲醇溶液中，产生橙黄色沉淀，过滤得蒽醌多吡啶配。
4.如权利要求3所述的蒽醌多吡啶配体的制备方法，其特征在于所述的加热回流反应时间为20-24 h0
5.蒽醌钌多吡啶配合物，其特征在于结构式如式II所示
6.如权利要求5所述的蒽醌钌多吡啶配合物的制备方法，其特征在于由cis-[Ru(bpy)2C12] · 2H20和如权利要求1所述的蒽醌多卩比唳配体反应制得。
7.如权利要求5所述的蒽醌钌多吡啶配合物的制备方法，其特征在于取cis-[Ru(bpy)2Cl2] · 2H20和权利要求1所述的蒽醌多吡啶配体，于乙二醇反应，氩气保护，加热回流反应，反应结束后，冷却，加入饱和NaClO4水溶液，析出红色固体。
8.如权利要求7所述的蒽醌钌多吡啶配合物的制备方法，其特征在于析出的红色固体进一步抽滤干燥得到粗产品，再经过氧化铝柱色谱分离提纯，用甲苯/乙腈混合溶液洗脱，洗脱液真空旋干，得到蒽醌钌多吡啶配合物；所述的回流反应为6-8h，所述的混合溶液为V(甲苯)V(乙腈)=1:2。
9.权利要求6所述蒽醌钌多吡啶配合物在乏氧细胞杀伤和乏氧细胞荧光成像中的应用。
全文摘要
本发明介绍了蒽醌多吡啶配体合成及蒽醌钌多吡啶配合物的合成方法与运用，发现蒽醌钌多吡啶配合物对乏氧细胞生长具有很好的抑制活性，并且在乏氧细胞体内经还原产生明显的荧光，因此，这类化合物是一类新型的生物还原型乏氧细胞抗癌药物和特异性荧光探针，是一类具有应用价值的以肿瘤乏氧为作用靶点的药物和荧光探针。
文档编号A61K49/00GK103012401SQ20121047799
公开日2013年4月3日 申请日期2012年11月22日 优先权日2012年11月22日
发明者巢晖, 张平玉, 计亮年 申请人:中山大学