专利名称：磁性介孔生物玻璃药物传递系统及其制备方法
技术领域：
本发明涉及无机非金属材料和医用材料技术领域，具体为一种磁性介孔生物玻璃药物传递系统的制备。
背景技术：
生物玻璃作为骨修复与支架材料的一种，已被成功应用于多种临床手术后的组织修复材料，其中最重要的原因是它的化学组成与人体骨骼非常相似，具有优越的生物相容性和自降解性能，在植入人体后能与骨形成紧密的结合，迅速有效地促进骨修复，从而具有很好的成骨性能。而现如今，针对骨肿瘤等疾病引起的骨缺损要求生物材料不仅能够有效进行骨修复，而且还应当具备治疗相关引发疾病的功能。新型高效生物玻璃的研发与拓展成为生物医药领域骨修复材料的一个重要方向，也引来了越来越多的研究人员专注其中。其中，蔡舒等(专利号CN102249728A)将生物玻璃制成了掺Sr钙磷生物玻璃复合a_磷酸三钙生物多孔骨水泥，通过引入Sr提高了骨水泥的抗压强度，并使之形成孔隙率较高的多孔结构；陈传忠等(专利号CN101549172A)以羟基磷灰石或生物玻璃或两者的混合物为靶体材料，沉积制备得到了一种无细胞毒性、生物相容性好的羟基磷灰石-生物玻璃薄膜；张长青等人(专利号CN102247599A)提供了一种硼酸盐生物玻璃载抗生素缓释系统及其制备方法，使其制备操作简便。甚至目前也已有产品应用于临床。但这种传统的生物玻璃基的功能材料普遍存在结构过于密实、接触面局限、与机体结合不充分而导致的生物相容性差等问题。随着近几年介孔材料研究领域的逐渐扩展，介孔结构对性能的影响也逐渐被众人关注，尤其它的高比表面积和有序介孔孔道，促进了生物介孔材料的药物负载性能和缓释性能，同时还大大提高了其生物相容性及抑菌效果。朱敏等(专利号CN 102188749A)运用冷冻萃取技术，通过浸溃法制备出一种具有介孔生物玻璃涂层的三维多孔支架。常江等(专利号CN101623513A)发明了一步法制备介孔生物玻璃材料，使得介孔生物玻璃的制备方法变得简便可行。但是，他们的发明及制备并未完全解决骨修复移植之后造成的相关引发疾病问题，这使得我们不得不深入构建新型的功能材料体系以期达到减少细胞毒性和增加生物相容性的目的。与此同时，磁性纳米材料在生物医药领域也已经表现出了独特的优势和一定时期内潜在的应用前景，尤其以磁性四氧化三铁为首的经典磁性纳米颗粒为主。不仅四氧化三铁本身对生物细胞表现无毒，在外加磁场作用下还具有靶向性，能在材料表面吸附大量DNA，可作为较好的基因载体并促进材料表面细胞的帖附和增殖。介于此，为了使介孔生物玻璃的实际生物应用问题针对性的得到解决，本发明制备出了具有磁性介孔结构的纳米生物玻璃药物传递系统。也即是，将磁性粒子用作铁磁热籽，介孔结构材料用作药物载体，显著提高材料生物相容性的同时，赋予了该生物材料选择性热辐射杀死病变部位癌变细胞等的功能。采用有机模板法无污染制备磁性介孔生物玻璃药物传递系统，并通过负载抗生素等药物以及相应的缓释性能测试，验证了介孔结构和磁性粒子对生物相容性、生物活性和药物缓释性能的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种磁性介孔生物玻璃药物传递系统及其制备方法，以便得到一种具有优良生物活性、生物相容性、药物负载和释放性能的新型生物玻璃药物传递系统。
本发明的技术方案如下以表面活性剂为软模板，通过溶胶-凝胶法，把一定比例的磁源与硅源、磷源、钙源进行混合催化水解，待水解完全后向分散均匀的无机物前驱体中加入表面活性剂溶液，进行自组装形成溶胶凝胶体，烧结去除模版后便得到了磁性介孔生物玻璃药物传递系统，具体步骤如下(I)将表面活性剂分散在乙醇溶液中，得到均匀混合溶液；(2)按设定的比例将钙源、硅源、磷源和磁性纳米粒子顺序加入水中，用稀酸催化水解；(3)将步骤(I)所得混合溶液与步骤(2)所得溶液充分混合，进行软模版密封自组装，得到溶胶凝胶；(4)将溶胶凝胶烘干并老化后，在550-70(TC温度下煅烧4_6h，得到磁性介孔生物玻璃药物传递系统。所述的表面活性剂为离子型表面活性剂CnH2n+1N(R)3X, n=10-20, R=CH3, C2H5,X=cr，Br—，或聚环氧乙烯作为亲水嵌段、长链烷烃作为疏水基的非离子型表面活性剂，或聚环氧乙烯作为亲水嵌段、环氧丙烯或环氧丁烯作为疏水嵌段的嵌段高分子表面活性剂，其分子式为 EOnPO111EOn, n=10-140, m=5_100，或分子式 EOnBO111EOn, n=10_200，m=10_100，这里 PO是环氧丙烯，EO为环氧乙烯，BO为环氧丁烯；具体包括P123、F127、CTAB、P105、P104、P103、P85、P84、P75、P65、P38。所述的磁性纳米粒子按晶格类型分类包括尖晶石铁氧体、磁铅石型铁氧体、石榴石型铁氧体、钙钛矿型铁氧体，硅源为无机硅源；其磷源为磷酸酯类，其钙源为可溶性钙盐；优选地，磁性纳米粒子为尖晶石铁氧体Fe3O4,硅源为正硅酸四乙酯，磷源为磷酸三乙酯，钙源为四水硝酸钙或氯化钙。上述方法制得的磁性介孔生物玻璃药物传递系统，其组成为(CaO)x-(Si02)Y-(P205)z-Mw，其中 M 为磁性成分，CaO :Si02 :P205 :M 的质量比为(5-30) : (50-90) : (0-20) : (2-20)，优选(5-20) : (70-85) : 5: (5-10);其材料比表面积在300-1000cm2/g,介孔孔径在2_50nm，介孔结构可调。本发明提供的磁性介孔生物玻璃药物传递系统具有优良的药物负载和缓释性能、生物相容性和生物活性，在药物载体和骨修复材料等生物医药领域具有广阔的应用前景；本发明具有如下优点原材料易得，合成方法和所需设备简便，合成过程绿色环保，几乎无工业三废；以介孔结构比表面积大及特殊的孔道结构，增加了材料表面药物附载量，促进了载药系统在生物体内的缓释性能；利用磁性材料辐射放热，赋予材料本身在植入生物体内后，通过磁场效应，杀死缺损骨部位病变细胞等。
图I实施例I制备的磁性介孔生物玻璃药物传递系统的小角X射线衍射图谱。图2实施例I制备的磁性介孔生物玻璃药物传递系统的磁滞回线。图3实施例I制备的磁性介孔生物玻璃药物传递系统的透射电镜照片。图4实施例8制备的磁性介孔生物玻璃药物传递系统负载庆大霉素后的药物释放曲线。
具体实施例方式实施例1-6先将4gP123置于50mL乙醇中剧烈搅拌，得到均匀的表面活性剂乙醇分散溶液；再制备无机物前驱体，为得到按表I中所示SiO2:CaO:P2O5 = Fe3O4的质量比的磁性介孔生物玻璃药物传递系统，分别按次序加入无机物，其中第一组实施方案具体为1. 25g四水硝酸钙、8.6mL(8g)正硅酸四乙酯(TEOS)、0· 35mL (O. 37g)磷酸三乙酯(TEP)、O. 142g 纳米 Fe3O4粒子，然后加入l_3mL的稀HNO3 (lmol/L)溶液在40°C反应温度下催化水解；待无机物前驱体水解分散均匀后，加入表面活性剂乙醇分散溶液，充分混合反应进行软模版密封自组装成溶胶凝胶，产物于60°C烘箱内干燥1-3天，将老化后得到的凝胶在550-700°C温度下煅烧5-6h，便得到有序的具有二维六方介孔结构的磁性介孔生物玻璃药物传递系统，其相应小角X射线衍射图谱、饱和磁化强度磁滞回线和透射电镜图分别如图1-3所示。表I实施例1-6中所制备MMBG各组分SiO2: CaO :P205 = Fe3O4的质量比
质量组分
SiO2 0d0 P2O5 Fe3O4 编号__
1801055
2805510
37055
47015510
585555
6_ 85_O_5_10实施例7按实施例I中的步骤，不加入磁性纳米颗粒，其它工艺过程和条件与实施例I相同，最后得到没有磁性的介孔生物玻璃药物传递系统，即为空白对照组。实施例8选用实施例I制得的磁性介孔生物玻璃药物传递系统，进行药物负载和缓释实验。
(I)药物负载手套箱中惰性气体保护下称取30mg粉体硫酸庆大霉素，溶于50mL去离子水中配置成600 μ g/mL的硫酸庆大霉素溶液；取O. 5g样品置于溶液中，在37°C条件下恒温剧烈搅拌24h。8000r/min离心分离，将下层沉淀置于37°C真空干燥箱内烘干，上层清夜留做药物负载量测试。(2)药物释放称取载药后的样品O. 2g，用压片机压成直径为2-3cm的薄片，将样片放入IOOmL的去离子水中浸泡，分别在不同时间点，采用紫外-可见分光光度计检测溶液中的药物浓度。其药物释放曲线如图4所示。实施例9按实施例8中的步骤，将所负载药物用万古霉素、阿霉素等抗生素替换，其它工艺过程和条件与实施例I相同，最后得到的药物负载效率与释放曲线与实施例8中相近，说明该磁性介孔生物玻璃药物传递系统受所负载抗生素种类的影响不大，均表现出了良好的载药效率和缓释性能。上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。·
权利要求
1.一种磁性介孔生物玻璃药物传递系统，其特征在于，其组成为(CaO)x-(SiO2)Y-(P2O5)z-Mw,其中 M 为磁性成分，CaO :Si02 :P205 :M 的质量比为(5-30) : (50-90) : (0-20) : (2-20);其材料比表面积在 300-1000cm2/g，介孔孔径在 2_50nm，介孔结构可调。
2.权利要求I所述的磁性介孔生物玻璃药物传递系统，其特征在于，M为Fe3O4磁性纳米粒子。
3.权利要求I或2所述的磁性介孔生物玻璃药物传递系统的制备方法，其特征在于，具体步骤如下 (1)将表面活性剂分散在乙醇溶液中，得到均匀混合溶液； (2)按设定的比例将钙源、硅源、磷源和磁性纳米粒子顺序加入水中，用稀酸催化水解； (3)将步骤(I)所得混合溶液与步骤(2)所得溶液充分混合，进行软模版密封自组装，得到溶胶凝胶； (4)将溶胶凝胶烘干并老化后，在550-70(TC温度下煅烧4-6h，得到磁性介孔生物玻璃药物传递系统。
4.权利要求3所述的磁性介孔生物玻璃药物传递系统的制备方法，其特征在于，所述的表面活性剂为离子型表面活性剂CnH2n+1N(R)3X, n=10-20, R=CH3, C2H5, X=Cl-, Br-，或聚环氧乙烯作为亲水嵌段、长链烷烃作为疏水基的非离子型表面活性剂，或聚环氧乙烯作为亲水嵌段、环氧丙烯或环氧丁烯作为疏水嵌段的嵌段高分子表面活性剂，其分子式为EOnPOmEOn, n=10-140, m=5_100，或分子式 EOnBO111EOn, n=10_200，m=10_100，这里 PO 是环氧丙烯，EO为环氧乙烯，BO为环氧丁烯。
5.权利要求4所述的磁性介孔生物玻璃药物传递系统的制备方法，其特征在于，所述的表面活性剂具体包括 P123、F127、CTAB, P105、P104、P103、P85、P84、P75、P65、P38。
6.权利要求3所述的磁性介孔生物玻璃药物传递系统的制备方法，其特征在于，所用的磁性纳米粒子按晶格类型分类包括尖晶石铁氧体、磁铅石型铁氧体、石榴石型铁氧体、钙钛矿型铁氧体，硅源为无机硅源；其磷源为磷酸酯类，其钙源为可溶性钙盐。
7.按照权利要求6所述的磁性介孔生物玻璃药物传递系统的制备方法，其特征在于，所述的磁性纳米粒子为尖晶石铁氧体Fe3O4，硅源为正硅酸四乙酯，磷源为磷酸三乙酯，钙源为四水硝酸钙或氯化钙。
全文摘要
本发明公开了一种磁性介孔生物玻璃药物传递系统及其制备方法，制备过程以表面活性剂为软模板，通过溶胶-凝胶法进行。所制备的磁性介孔生物玻璃药物传递系统，其材料比表面积在300-1000cm2/g，介孔孔径在2-50nm，介孔结构可调。通过在材料表面负载硫酸庆大霉素等抗生素并进行药物缓释，结果表明该磁性介孔生物玻璃药物传递系统具有良好的药物负载效率和缓释性能，且不受所负载抗生素种类等的影响。
文档编号A61L27/56GK102921010SQ201210480060
公开日2013年2月13日 申请日期2012年11月22日 优先权日2012年11月22日
发明者郭亚平, 余锡宾, 刘怡卓, 阳俊 申请人:上海师范大学