一种药物涂层的形成方法及其药物涂层的制作方法

专利名称：一种药物涂层的形成方法及其药物涂层的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种药物涂层的形成方法及其药物涂层。
背景技术：
鼻窦炎及过敏性鼻炎是耳鼻喉常见病及多发病，发生于5 79岁之间。卫生部门调查显示目前全球过敏性鼻炎的发病率高达10%至14%，鼻窦炎发病率约占人口的15%左右，全球有将近6亿人正在饱受鼻炎的“骚扰”，并呈逐步上升趋势。其中66%的哮喘患者是过敏性鼻炎的受害者。据专家介绍，过敏性鼻炎如未得到
正确治疗，超过1/3的患者最终发展为哮喘。鼻窦又称鼻旁窦、副鼻窦，为鼻腔周围多个含气的骨质腔，它们均以小管与鼻腔相通。它们隐蔽在鼻腔旁边，如图1所示，上颌窦11位于鼻腔两旁、眼眶上面的上颌骨内；额窦12在额骨内；筛窦13位于鼻腔上部的两侧，由筛管内许多含气小腔组成；蝶窦14在鼻腔后方的喋骨内。正常人的鼻腔及鼻窦内之表皮黏膜细胞持续有清澈的液体分泌出来，再经由黏膜细胞上面的纤毛有规率的脉动，将这些分泌物从鼻窦、经由鼻腔往后流到鼻咽腔、喉咙再吞入食道、及胃中。一般成年人每天约分泌I公升的黏液，藉由这些黏液来维持鼻腔及鼻窦内部的湿度，同时吸附空气中的灰尘及异物，以保护呼吸道的健康。一旦因为病毒、细菌的入侵，或异物的刺激，导致清澈的黏液分泌变为脓稠，或纤毛丧失有规率的脉动，都会产生脓稠的鼻涕或鼻涕倒流的感觉，而引致鼻炎或鼻膜肿胀，都会使这些小管闭塞。当这些小管闭塞时，就会影响到鼻腔黏液滞流在鼻窦内，影响排放。如果不及早诊治，就会演变成为鼻窦炎、过敏性鼻炎或其他鼻炎。当鼻窦发炎时会造成头痛、鼻塞、流脓涕、暂时性嗅觉障碍、畏寒、发热、食欲不振、便秘、周身不适等。较小儿童幼儿可发生呕吐、腹泻、咳嗽等症状。脓鼻涕刺激咽喉还可以引起咽喉不适，咽喉炎等。而过敏性鼻炎，通常患者接触或吸入致敏原后，体内的IgE (免疫球蛋白E)会引致肥大细胞释放组织胺，造成过敏反应。变应原是诱导特异性IgE抗体并与之发生反应的抗原。它们多来源于动物、植物、昆虫、真菌或职业性物质。变应原主要分为吸入性变应原和食物性变应原。吸入性变应原是变应性鼻炎的主要原因。过敏性鼻炎的患者主要表现为毛细血管扩张、通透性增加和腺体分泌增加以及嗜酸粒细胞浸润等。若上述病症反复发作，可引起黏膜上皮层增殖性改变，导致黏膜肥厚及息肉样变。其症状与感冒相似，主要是鼻痒、鼻塞、流鼻涕、打喷嚏和流清水状鼻涕(流鼻水)等症，间歇性反复发作，发作时鼻粘膜苍白水肿。严重也有可能会演变成鼻窦炎、哮喘或耳部感染。功能性鼻内窥镜微创手术对急性鼻窦炎和慢性鼻窦炎具有特别明显的治疗效果。可以精确的去除病变组织和骨头，使鼻窦开口扩大，恢复鼻窦的正常生理功能。鼻内窥镜鼻窦手术具有传统鼻窦炎手术无法比拟的微创性。但是鼻内窥镜手术的价格昂贵，治疗不彻底，极易复发，重复治疗的费用造成患者精神经济负担过重。
治疗过敏性鼻炎的手术疗法主要有神经阻断术治疗、低温等离子术、下鼻甲黏膜手术、降低副交感神经兴奋性手术，和其他的手术疗法，上述手术的复发率高，费用高。对于药物治疗在鼻腔疾病中的应用，传统上采用滴鼻或喷雾剂向鼻腔内喷洒药物的方式。研究表明，由于组织的遮挡，传统的治疗方式下药物分子并不能顺利达到病变部位，只能将不超过30%的药液不均匀的送达病变部位，大大降低了药物治疗效果。目前已有鼻腔冲洗装置，可以用生理盐水或含有药物的药液冲洗鼻腔，但短暂的药物作用几乎仅限于鼻甲部位内，并不能到达额窦12和上颌窦11窦体内部，不能对发炎鼻窦直接作用，而多数鼻窦发生病变会涉及几乎所有窦体。其实，即便药液能够进入窦体空腔内部，而对于额窦开口在底部的窦体来讲，在清洗或喷药完成后，几乎所有药液都会由窦口 流出，药物也没有机会贮存在其内部进行长期有效治疗。药物释放支架DES (Durg Eluting Stent)在冠状动脉狭窄疾病方面得到了广泛的应用和认可，DES支架上涂有为治疗血管再狭窄或抗内膜增生的药物，即药物涂层，在植入病变部位后可以根据设计需求为患者提供长时间缓释供药。这种缓释供药机理为鼻腔等其他需要长时间不间断治疗疾病提供了新的方向和依据，虽然鼻窦口狭窄和血管狭窄都可以靠支撑体(比如，支架)撑开而达到畅通的目的，但是由于鼻腔结构与血液循环系统从生理及疾病机理上存在很多不同，在鼻腔内(鼻窦内)长期控释治疗方面并不能完全照搬DES支架的模式。血液循环系统是闭合系统，血管内再狭窄只是一段长度上发生狭窄甚至堵塞，涂敷在血管支架外面的药物作用只需要涵盖或扩散到病变周围即可，而在足够的血流冲刷下，DES支架涂层中的药物很自然会扩散并带至病变周围带来良好的治疗效果。相对于血液循环系统而言，鼻腔，包括鼻窦都是开口的空腔，而且鼻腔结构的个体差异要比血管差异大得多。即使通过手术将带药物涂层的支架植入狭窄的窦口，其药物释放后扩散能力也是不能保障的。支架上释放出来的药物主要是需要液体的流动来扩散，气流运动所带来的帮助微乎其微；而如上所述，患者因患病已经丧失或几乎丧失了鼻腔内的纤毛运动。即使纤毛运动仍然存在，鼻窦内纤毛摆动的方向都是朝向鼻窦口，而鼻腔内的纤毛摆动则是往后，所以鼻腔黏液是先往后流到鼻咽部，再被吞到胃中分解掉。所以处于鼻窦口的带药涂层支架药物释放后，扩散到鼻窦内的机会很小，并不能到达鼻窦内对炎症治疗，而鼻窦内恰恰是炎症严重度最高处和源头。因而这种将药物涂层赋予器械上，并通过涂层中的药物释放对鼻窦炎等鼻窦内炎症进行治疗的效果并不理想。关于植入性医疗器械带药涂层结构及功能的新研究和进展，国内外已有很多类似文章及专利。专利申请号CN201734994U公开了“一种以梯度浓度方式负载药物的载药冠脉涂层支架”，专利申请号CN1628863A公开了“一种心血管支架聚合物载药涂层制备方法”，专利申请号CN1391886A公开了一种“植入式医疗器械用的药物释放控制方法”，从不同方面阐述了不同结构涂层对改善产品质量和治疗疾病方面带来的益处。但这些技术都是基于改善或改变医疗器械本身表面上的涂层而进行的，不管器械用于何处，涂层与器械是密不可分的整体，涂层对植入部位只是机械式的接触。正如上面所述，器械上带药的涂层并不能给鼻腔疾病治疗带来革新改进。因此，我们需要寻找一种技术，使药物能够直接、充分渗透到鼻窦内患病部位，而不是借助于器械上的涂层的释放扩散，使药物直接在病变部位形成牢固粘附在肌体表面(如鼻窦内表面)的涂层，并缓慢释放药物。现有的喷涂或涂层生成技术，都是将药物和缓释聚合物溶解于溶剂中，通过涂布或浸溃使其在粘附或挂载在器械外表面，然后通过加热将溶剂挥发而在器械上形成带药涂层。通常情况下，药物和聚合物的溶剂都是强溶剂，对人体有害甚至是致命的，器械上涂层中的溶剂残留量需要严格控制。因此，将含有聚合物和药的溶液直接喷淋至病变部位使其形成涂层是不可能实现的。而且鼻腔内空间狭小，即使非刺激性溶剂也不可能顺利挥发，只留下有效药物和控释聚合物形成良好的涂层，而只会和现有鼻腔冲洗液一样顺着鼻腔流出而得不到合理的滞留。因此，必须将无溶剂药和控释的聚合物干燥颗粒输送至鼻腔，然后是这些颗粒形成能固着于病变表面的牢固涂层。这正是本发明要解决的问题。通过简单的微创手术，在降低手术创伤的同时，将药物喷洒至鼻窦内部，可以实现针对病变部位长期定点定量给药，才能更有效的发挥药物治疗作用。

发明内容
本发明的目的是提供一种药物涂层的形成方法，所形成的涂层本身并不依赖或附着在任何实体器械，在病变部位直接生成，使得该药物涂层长时间驻留在病变部位的表面·发挥作用，对药物治疗鼻窦炎、过敏性鼻炎等鼻腔内疾病起到彻底的治疗作用。本发明提供一种药物涂层的形成方法，所述方法包括提供至少一种干燥的固态微粒，所述固态微粒包括聚合物和药物分子；当所述聚合物为一种聚合物时，该聚合物是可降解的亲水性/水溶性聚合物；当所述聚合物为至少两种聚合物时，该聚合物至少包括可降解聚合物和亲水性/水溶性聚合物；将所述干燥的固态微粒形成的固态微粒混合体喷洒到湿润表面上，所述聚合物在润湿表面发生膨润使固态微粒之间发生物理交联而形成药物涂层。将所述药物分子和所述聚合物共同溶解或均匀分散在易挥发溶剂中，通过雾化喷出、静电纺丝或研磨形成所述固态微粒，所述固态微粒是所述药物分子均匀分散于所述聚合物中的微粒。将其中一种聚合物形成的溶液喷洒到已形成微粒的另一种聚合物表面，从而形成皮芯结构的所述固态微粒。在所述固态微粒中，亲水性/水溶性聚合物在外，可降解聚合物与药物分子均匀混合为芯；或者可降解聚合物在外，亲水性/水溶性聚合物与药物分子均匀混合为芯；或者亲水性/水溶性聚合物与药物分子均匀混合在外，可降解聚合物为芯；或者可降解聚合物与药物分子均匀混合在外，亲水性/水溶性聚合物为芯。本发明还提供一种药物涂层的形成方法，所述方法包括提供至少一种干燥的固态微粒，所述固态微粒包括聚合物和药物分子；当所述聚合物为一种聚合物时，该聚合物是可降解的亲水性/水溶性聚合物；当所述聚合物为至少两种聚合物时，该聚合物至少包括可降解聚合物和亲水性/水溶性聚合物；将所述干燥的固态微粒形成的固态微粒混合体喷洒到干燥表面上，然后在所述固态微粒混合体表面喷洒雾化水滴，所述聚合物发生膨润使固态微粒之间发生物理交联而形成药物涂层。将所述药物分子和所述聚合物共同溶解或均匀分散在易挥发溶剂中，通过雾化喷出、静电纺丝或研磨形成所述固态微粒，所述固态微粒是所述药物分子均匀分散于所述聚合物中的微粒。将其中一种聚合物形成的溶液喷洒到已形成微粒的另一种聚合物表面，从而形成皮芯结构的所述固态微粒。在所述固态微粒中，亲水性/水溶性聚合物在外，可降解聚合物与药物分子均匀混合为芯；或者可降解聚合物在外，亲水性/水溶性聚合物与药物分子均匀混合为芯；或者亲水性/水溶性聚合物与药物分子均匀混合在外，可降解聚合物为芯；或者可降解聚合物与药物分子均匀混合在外，亲水性/水溶性聚合物为芯。本发明又提供一种药物涂层，所述药物涂层是由干燥的固态微粒形成的固态微粒混合体膨润交联后形成的薄膜。所述固态微粒的平均粒径分布在50纳米至500微米之间，优选700纳米至200微米之间。
通过上述技术方案，本发明所提供的药物涂层可将缓释时间控制在I天至90天，优选将该缓释时间控制在3至30天。从而长时间驻留在病变部位的表面发挥作用，更好地治疗鼻窦炎、过敏性鼻炎等鼻腔内疾病。通过调节可降解聚合物和水溶性聚合物的比例来调节药物涂层的降解速率，进而调节药物涂层的缓释速度。


图1示出了人体鼻窦的位置；图2示出了根据本发明的一个优选实施方式的固态微粒的结构；图3示出了图2中的用虚线框示出的部位的局部放大图；图4A示出了根据本发明的一个优选实施方式的两个固态微粒在发生交联之前的固态微粒混合体；图4B示出了根据本发明的一个优选实施方式的两个固态微粒发生交联形成的固态微粒混合体；图5示出了根据本发明的一个优选实施方式的多个固态微粒发生交联形成的固态微粒混合体，其中示出由6个固态微粒形成；图6示出了根据本发明的一个优选实施方式形成的药物涂层的电镜照片，示出了药物分子均匀地分布于聚合物中；图7A示出了根据本发明的另一个优选实施方式的两个固态微粒在发生交联之前的固态微粒混合体；图7B示出了根据本发明的另一个优选实施方式的两个固态微粒发生交联形成的固态微粒混合体；图8示出了根据本发明的另一个优选实施方式的多个固态微粒发生交联形成的固态微粒混合体，其中示出由6个固态微粒形成；图9示出了根据本发明的又一个优选实施方式的多个固态微粒在发生交联之间的固态微粒混合体，其中，该固态微粒示出为两种固态微粒；图10示出了根据本发明的又一个优选实施方式的多个固态微粒发生交联形成的固态微粒混合体，其中，该固态微粒示出为两种固态微粒。
具体实施例方式在本文中，“固态微粒”具有两种表现形式，一种是均匀分散形式的微粒，另一种是皮芯形式的微粒。在本文中，“固态微粒混合体”是指由上述“固态微粒”形成的混合物。在该固态微粒混合体中，该固态微粒至少为两个，同时，该固态微粒可以是表现形式相同的·固态微粒，也可以是表现形式不同的固态微粒。在本文中，“药物涂层”是指由上述“固态微粒混合体”膨润交联后形成的薄膜，同时也被称为“带药薄膜”。在本文中，“亲水性/水溶性聚合物”是指亲水性或水溶性聚合物，即该聚合物要么具备亲水性(hydrophilicity，即对水有大的亲和能力，可以吸引水分子，或溶解于水)，要么具备水溶性(water solubility，即物质在水中的溶解性质)，要么两者兼具。本发明的所述固态微粒是干燥的固态微粒，优选为微米级或纳米级微粒，可采用研磨、雾化、喷涂、静电纺丝等方式制得。所述的固态微粒至少包括药物分子和聚合物。所述聚合物可以是一种聚合物，例如为可降解的亲水性/水溶性聚合物，即该聚合物同时具备可降解性和亲水性/水溶性，此时，该聚合物可被称为可降解聚合物，也可被称为亲水性/水溶性聚合物。当然，所述聚合物也可以包括多种聚合物，例如至少包括一种可降解聚合物和一种亲水性/水溶性聚合物。所述的固态微粒中的可降解聚合物可以不断降解，将其内部的起治疗作用的药物分子逐步释放，同时达到缓释的效果。该亲水性/水溶性聚合物可以在润湿表面或者有水分存在的前提下发生膨润，体积涨大，使固态微粒相互溶合交联，此时，该亲水性/水溶性聚合物起到物理交联剂的作用。在干燥状态下，所述固态微粒被密闭防潮存储。在高湿度或有液态水存在时，亲水性/水溶性聚合物会吸水膨润。涨大后的固态微粒相互重叠并溶合，每个含有亲水性/水溶性聚合物的固态微粒与周围的固态微粒相连，形成致密的整体。本发明的药物涂层的形成方法包括至少两种(I)将由干燥的固态微粒形成的固态微粒混合体喷洒在任何具有水分的湿润表面，固态微粒中的亲水性/水溶性聚合物发生膨润使固态微粒之间发生物理交联而形成所述药物涂层；(2)先将干燥的固态微粒混合体均匀喷洒在任何的干燥表面，然后在固态微粒混合体的表面喷洒雾化水滴，使固态微粒在该表面相互溶合，发生物理交联，形成药物涂层。通常固态微粒混合体要完成膨润和交联成膜需要相当多的水分量才能实现，因此，被喷涂表面至少应该是湿润的或者相对湿度大于80%以上的表面。通常情况下，采用第(I)种方法在已湿润或事先喷洒过水分的表面喷洒固态微粒混合体能使获得的涂层更为均匀，而采用第(2)种方法在固态微粒混合体的表面喷洒雾化水滴则能得到更为致密的药物涂层。当采用第(2)种方法时，该雾化水滴可以均匀地布撒在不规整的固态微粒混合体的外表面上，使得包含细小褶皱的表面同样能够得到足够润湿。固态微粒到达表面任何部位后，很容易在不规整的固态微粒混合体的外表面形成赋型的涂层。实施例1根据本发明的一个实施方式的固杰微粒混合体根据本发明的第一实施方式，由固态微粒混合体形成的药物涂层可以由单一的固态微粒在湿润状态下产生物理交联形成。此时，该“单一的固态微粒”表示表现形式相同的固态微粒，在本实施方式中，该固态颗粒为均匀分散形式的微粒2，如图2所示。通常，该固态微粒至少包括药物分子和聚合物，所述聚合物可以是一种可降解的亲水性/水溶性聚合物，也可以是可降解聚合物和亲水性/水溶性聚合物的混合物。其中，该药物分子均匀分散在聚合物中。例如在图2和图3中，数字21表示可降解聚合物，数字22表示亲水性/水溶性聚合物，数字23表示药物分子。该均匀分散形式的微粒的形成方法包括将药物分子和聚合物共同溶解或均匀分散在一种易挥发溶剂中。优选地，聚合物完全溶解在溶剂中，形成均匀溶液；而药物分子完全溶解或以悬浮状态均匀分散于溶解有聚合物的溶液中。该均匀分散形式的微粒的形成方法还包括将上述溶液在常温或加热的气氛中雾化喷出，微液滴中的溶剂在散落过程中挥发，得到雾化造粒的固态微粒2。
应该理解，该均匀分散形式的固态微粒也可以藉由静电纺丝方法，将聚合物高分子流体静电雾化，雾化的微小液滴在到达收集板时已固化成微粒。通过上述方法形成的固态微粒中，药物分子被均匀地分散于聚合物中，图6所示的电镜照片能够很好地说明药物分子是均匀地分布于聚合物中，甚至没有发生团聚等现象。在本实施方式中，这类易挥发性溶剂包括但不仅限于氢氟烷基化合物(HFAjnHFA134 和 HFA227ea)、丙酮等。当然，也可以采用蒸干、萃取、过滤等方法将溶液中的溶剂去除，得到干燥的聚合物与药物分子均匀混合的固体混合物，然后通过研磨等手段将该混合物制作成为微米或纳米级的固态微粒2。在本实施方式中，药物分子和聚合物可以分别溶解在不同的两种溶剂中，该两种不同溶剂可以部分或完全相互混溶。通过将两种溶液混合均匀，然后雾化、静电纺丝或研磨造粒，同样可以获得含有固态微粒2，其中，药物分子均匀分布于聚合物中。图4A示出了根据本优选实施方式的两个固态微粒2在发生交联之前的固态微粒混合体，其中，固态微粒2示出为独立的分散的个体，当该固态微粒混合体被喷洒到湿润表面上后，其中的聚合物在该润湿表面发生膨润使固态微粒之间发生物理交联，如图4B所示。在图4中仅示出为两个固态微粒发生交联，而图5示出了六个固态微粒发生交联。本领域的技术人员公知，药物颗粒输送技术是当前重要发展方向之一，按当前的认识，有半数以上的新药存在溶解和吸收的问题。药物颗粒缩小后，药物分子与肌体的有效接触面积将增加，所以药物的被吸收的速率随着药物颗粒尺度的缩小而提高。因此，缩小药物颗粒的尺度成为提高药物利用率的可行方法。发明人发现当Imm粒径的颗粒被研磨成I μ m粒径的微粒后,单个颗粒体积下降10的9次方倍，相同质量的微粒表面积增加至原来的1000倍。而由于实际上更小的微粒表面并不是绝对球形，因此微粒粒径更小后其表面积增加地甚至更多。更大的表面积提供了更高的接触机会，让药物分子的利用率更加高效，同时使得形成的涂层的微观尺寸更为均匀。同时，粒径较小的微粒可以在相对较低的湿度下良好成膜。然而，微粒的粒径越小，制取该尺寸的微粒就越困难，制备及存储过程中要解决的抗凝聚问题也就越突出。微粒尺寸降至纳米级后，表面布满了阶梯状结构，此结构代表具有高表面能的不安定原子。这类原子活性很大，极易与外来原子吸附键结。容易造成微粒间因范德华力而相互凝聚，在使用之前结成不稳定的大微粒，使涂层形成过程或形成后不稳定。因此，为了使固态微粒2尽可能完全地覆盖在表面形成牢固的结合膜，该固态微粒的粒径的选择是非常关键的。通过大量的实验表明，固态微粒2的平均粒径分布应该在50纳米至500微米之间，或者粒径分布更窄，在700纳米至200微米之间。根据本实施方式的固体微粒2的具体操作实例可参考例子1-6。其中，例子1-5中的固态微粒所含有的聚合物是一种可降解的水溶性聚合物，而例子6中的固态微粒所含有的聚合物包括可降解聚合物和水溶性聚合物。实施例2根据本发明的另一个实施方式的固态微粒混合体根据本发明的第二实施方式，由固态微粒混合体形成的药物涂层可以由单一的固态微粒在湿润状态下产生物理交联形成。此时，该“单一的固态微粒”表示表现形式相同的固态微粒，在本实施方式中，该固态颗粒为皮芯形式的微粒3，如图7所示。 通常，该固态微粒至少包括药物分子和聚合物，所述聚合物可以是一种可降解的亲水性/水溶性聚合物，也可以是可降解聚合物和亲水性/水溶性聚合物的混合物。其中，该药物分子均匀分散在聚合物中。例如在图7中，数字31表示可降解聚合物，数字32表示亲水性/水溶性聚合物，数字33表示药物分子。该皮芯形式的微粒的形成方法包括将一种聚合物溶液喷洒到形成微粒的另一种聚合物微粒表面，聚合物溶液中的溶剂不能溶解聚合物微粒，二者形成皮芯结构的微球微粒。通常，喷洒用聚合物溶液所含聚合物为亲水性/水溶性聚合物，被喷洒的聚合物微粒含有至少一种可降解聚合物和至少一种药物分子的均匀混合体(此时的聚合物微粒可以是通过上述实施例1所形成的固态微粒)。为了尽量减少喷涂时微粒间的相互粘连和溶合，在喷涂过程中，被喷涂聚合物微粒被放置在可以震动的装置(例如，沸腾床)上并可以施加干燥热气流，可以最大限度地使所有待喷涂微粒外表面被均匀喷洒而不结块。干燥后即得到一种亲水性/水溶性聚合物在外，可降解聚合物和药物分子在内的皮芯型微粒。此时，图6所给出的皮芯结构中的外层的亲水性/水溶性聚合物完全包裹内部的可降解聚合物和药物分子，但是实际上，应该理解，部分包裹的微球微粒也在本发明的范围内。同样，喷洒用聚合物溶液所含聚合物也可以是可降解聚合物，被喷洒的聚合物微粒含有至少一种亲水性/水溶性聚合物和至少一种药物分子。相应地，干燥后可得到一种可降解聚合物在外，亲水性/水溶性聚合物和药物分子在内的部分包裹的皮芯型微粒。此时，由于内部的亲水性/水溶性聚合物并没有被外部的可降解聚合物完全包裹，从而保证各固态微粒之间的交联。在一些实施例中，所用来喷洒的聚合物溶液中也可以包含至少一种药物分子，而被喷涂聚合物微粒中含有或不含药物成分，形成外层带药，芯层带药或不带药的皮芯型微粒；如果表层和芯层同时带药，两类药物可以为同种或同系药物，或者不同种不同类药物，但两类药物接触后不会起任何化学反应或共同作用造成不良后果。图7A示出了根据本优选实施方式的两个固态微粒3在发生交联之前的固态微粒混合体，其中，固态微粒3示出为独立的分散的个体，当该固态微粒混合体被喷洒到湿润表面上后，其中的聚合物在该润湿表面发生膨润使固态微粒之间发生物理交联，如图7B所示。在图7中仅示出为两个固态微粒发生交联，而图8示出了六个固态微粒发生交联。根据本实施方式的固体微粒3的具体操作实例可参考例子7-8。
实施例3根据本发明的又一个实施方式的固态微粒混合体根据本发明的第三实施方式，由固态微粒混合体形成的药物涂层可以由非单一的固态微粒在湿润状态下产生物理交联形成。此时，该“非单一的固态微粒”表示表现形式不相同的固态微粒以及种类不同的固态微粒。典型地，该非单一的固态微粒为两种不同的固体微粒，其中一种固态微粒4包括可降解聚合物，另一种固态微粒5包括亲水性/水溶性聚合物。其中，所述两种固态微粒的相对质量或体积差不多，即在所形成的固态微粒混合体中，两种固态微粒的含量大约相等。应该理解，一种固态微粒4与另一种固态微粒5之间的比例优选为在30 70-50 50之间。当含有亲水性/水溶性聚合物的固态微粒4发生交联反 应时，含有可降解聚合物的固态微粒5可被包裹于其内，共同形成本发明的药物涂层，如图8-9所示。优选地，上述两种固态微粒中的至少一种含有一种药物分子。根据本实施方式的固态微粒混合体的具体操作实例可参考例子9。在上述三个实施方式中，根据本发明的固态微粒混合体中所含有的可降解聚合物和亲水性/水溶性聚合物的种类，及其构成比例对所形成的药物涂层的质量影响很大，例如例子9所示，同时还会影响成膜后强力和耐久度，例如例子8所示。在一些实施例中，可降解聚合物或可降解聚合物混合物的质量百分比可以是1-80，10-80, 10-70, 10-60, 10-50，10-40，10-30, 20-80, 30-70,或40-60。在一些实施例中，亲水性/水溶性聚合物的质量百分比可以是 10-90，20-90，30-90，40-90，50-90，60-90，70-90，10-80，10-70，10-60，10-50，I0-40，10-30，20-80，30-70，或 40-60。以上所述可降解聚合物包含合成和天然可以发生水解降解的聚合物。合成水解可降解聚合物包含包括聚乳酸-轻基乙酸共聚物(poly(L-lactide-co-glycolide), PLGA)在内的水解可降解聚酯。典型的天然可降解聚合物包括壳聚糖。典型的水溶性聚合物包括聚乙二醇(PEG )、聚乙二醇嵌段共聚物(例如以聚乙二醇单元为大分子链尾端的PEG/PLGA, PEG/PLA 二嵌段或三嵌段共聚物，或PEG/PLGA，PEG/PLA 二嵌段或三嵌段无规共聚、交替共聚物)、蔗糖、淀粉、褐藻胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP )、聚乙烯醇(PVA)。聚乙烯醇(PVA)是一种典型的易吸湿性聚合物，可以在有水的状态下发生膨润和化学降解。以上所述聚合物，除蔗糖外，都具有易吸湿的特点。聚乳酸-轻基乙酸共聚物(poly(L-lactide-co-glycolide) ,PLGA)是一类典型的可降解聚合物，广泛应用于人体内。微粒成膜后膜的性能，特别是随着降解不断深入，膜所能坚持维持成膜强力的时间和膜完全被侵蚀的时间可以通过调整共聚物中丙交酯(LA)和乙交酯(GA)的比例来控制。成膜强力，即当微粒生成交联的涂层薄膜后，该薄膜维持处于连续状态，抵抗外力顶破、撕裂、摩擦、拉伸的能力。当丙交酯(LA)的摩尔比由100%逐渐下降或由0%逐渐上升时，共聚物的结晶度趋于下降，导致强力下降。此外，当丙交酯(LA)的摩尔比由100%逐渐下降或由0%逐渐上升时，PLGA的体外降解时间会降低。因此，可以通过调节共聚物中的单体摩尔比来获得不同的降解速率和结晶度，从而实现不同的治疗周期。通常，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)分子链中丙交酯(LA)与乙交酯(GA)的摩尔比控制在10%LA 90%GA至85%LA 15%GA之间。典型的PLGA组成比例为丙交酯(LA)和乙交酯(GA)的比例10:90、50:50、70:30、85:15，所有这些比例成分的聚合物摩尔百分比波动可以在3%，经鉴定合格的市售产品均可使用。丙交酯和乙交酯50:50摩尔比例的PLGA可以使成膜强度保持I至2周，而丙交酯和乙交酯70:30摩尔比例的PLGA可以使成膜强度保持30至60天。为获得理想的降解和粘合性能，可能应用到各种各样的水溶性聚合物和可降解聚合物组合物。配方中可以包含上述提及的一种或多种可降解聚合物和一种或多种水溶性聚合物。本发明包含水溶性聚合物的所有可能组合。配方中可以包含以下形式的聚合物组合
·可降解聚合物和吸湿性或非吸湿性水溶性非化学降解聚合物·可降解聚合物和水溶性化学可降解聚合物·可降解聚合物、吸湿性水溶性非化学降解聚合物和非吸湿性水溶性聚合物·可降解聚合物、吸湿性或非吸湿性水溶性非化学降解聚合物和水溶性化学可降解聚合物在上述组合中，水溶性聚合物可以为吸湿性或非吸湿性；所述的可降解聚合物，可以是亲水性/水溶性聚合物，也可以非亲水性和非水溶性聚合物；所述的亲水性/水溶性聚合物，可以是可降解聚合物，也可以是不可降解聚合物。在某些实现方式中，配方可以包含上述提及任何一种PLGA和一种或多种上述提及的水溶性聚合物。通常，配方可以包含PLGA和上述所有水溶性聚合物的任何组合物。典型的组合包括PLGA和PVA、PEG、淀粉、褐藻胶、PVP、以及它们的组合物。在配方中，PLGA的质量百分比为100%至1%，水溶性聚合物或水溶性聚合物组合物质量百分比为99%至1%。更优选的PLGA质量百分百比例为10-15%、15-25%,25-35%,55-70%或70_90%。例如，一种配方中，包含50%质量百分比的PLGA、25%质量百分比的PVA和25%质量百分比的淀粉。在其他实现方式中，配方可以包含上述提及任何一种配比的PLGA和另外一种可降解聚合物(例如，壳聚糖)，以及一种或多种水溶性聚合物。典型的形成涂层的配方聚合物组合包括70/30PLGA/PVA;壳聚糖/PVA; 70/30PLGA/ 壳聚糖 /PVP;壳聚糖 /PVP; 70/30PLGA/PEG; 70/30PLGA/ 淀粉；70/30PLGA、PEG 共聚物 /PEG; 70/30 (PLGA/PEG 共聚物)/ (PLGA/PVA) ; 70/30 (PLGA/PEG 共聚物)/(PEG/ (70/30PLGA)) ;PLGA/蔗糖/PEG;壳聚糖/PVA;壳聚糖/PVP;PLGA/PVP;和 PLGA/褐藻胶。配方中应用的PLGA的重均分子量(Mw)范围为600至300000，更优的选择范围是6000至200000。或者PLGA的特性粘度(IV)值范围为O. 2至4. 0，更优的选择范围是O. 8至1. 2。PEG的重均分子量(Mw)范围为1000至100000。壳聚糖的重均分子量(Mw)范围为10000至300000。PVP的重均分子量(Mw)范围为6000至3000000。水溶性聚合物和可降解聚合物共同作用形成合适的涂层，即薄膜。水溶性聚合物提供微粒间的粘合强力和成膜后膜与成膜表面之间的固着力。另外，水溶性聚合物微粒很容易发生膨润，因此，微粒在膨润状态相互叠加融合，在肌体组织表面形成一个完整致密，没有孔洞和缺陷的均一的薄膜。可降解聚合物为薄膜提供必要的强力和力学性能，并延长薄膜的降解时间。合适的涂层，即薄膜，应该具备均一性、膜内无缺陷，并在理想的时间内保持有足够的强力和力学性能，这个时间由配方中各类聚合物在固态微粒混合体中的比例共同决定。例如，较低强力和降解时间比预期短的膜可能是因为配方中水溶性聚合物过多，而可降解聚合物不足导致。测量微粒的吸水率是测量聚合物膨润效果的方法之一。吸水率可以是1%至80%质量百分比，可能更窄，为20%至30%质量百分比。吸水率的定义是，当微粒被完全暴露在湿气下，微粒能吸取的最大水量占二者总质量的百分比。本发明中，当微粒吸水率在10%至30%范围内时，可以形成合适的涂层薄膜。应该理解，膨润效果需要控制在合适的范围内，以保障涂层成膜后性能。越低的吸水率膨润越差，可能不足以使各微粒相互交联形成膜；而过高的吸水率导致膨润过大，单个微粒含水量太多，导致成膜后强力不足。如上所述，在另外的实现方式中，制作成微粒的聚合物可以是由可降解聚合物链段和水溶性聚合物链段组成的嵌段共聚物或无规共聚物。这类聚合物的物理状态取决于共聚物中可降解聚合物和水溶性聚合物的重量比，以及链段的分子量大小。在某些实现方式中，可以通过调整二者质量比和选择链段分子量来决定生成的用来制作微粒的共聚物，使其在室温或环境温度下呈现为固态，而非流体、凝胶、膏状或液态。室温或环境温度是指
20-30° C，或者更窄23-27° C，或大于等于25° C。嵌段共聚物可以是二嵌段、三嵌段、星形嵌段，或通常情况下，接枝嵌段共聚物。典型的实现方式，嵌段共聚物包含PLGA链段和PEG链段。能做成微粒的固态嵌段共聚物可以为二嵌段共聚物，PLGA与PEG的质量比例为99:1至50:50。PLGA的重均分子量为6000至500000，PEG的重均分子量为1000至10000。能做成微粒的固态嵌段共聚物可以为三嵌段共聚物，PLGA链段为共聚物末端，PLGA与PEG的质量比例为99:1至50:50。PLGA的重均分子量为6000至500000，PEG的重均分子量为1000至10000。能做成微粒的固态嵌段共聚物可以为三嵌段共聚物，PEG链段为共聚物末端，PLGA与PEG的质量比例为99:1至50:50。PLGA的重均分子量为6000至500000，PEG的重均分子量为1000至10000。在某些实现方式中，可降解聚合物可以为涂层薄膜与成膜表面之间的粘合力提供帮助。例如，壳聚糖是公知的与生物组织粘合性较好的聚合物。在另外一些实现方式中，水溶性聚合物可能具有微弱的内部作用，因而，可以与成膜表面有微弱的固着力。例如，褐藻胶末端基团能与某些成膜表面形成相对微作用，因而，包含壳聚糖和褐藻胶的配方会对成膜表面有较好的粘合力。因为这种涂层薄膜在形成之前是以固态微米级或纳米级微粒形式存在，藉由气体传播，在触及物体表面后在水分存在条件下才能形成致密涂层。原则上，即使成膜表面存在复杂的结构，气体也能携带微粒到达这些褶皱、孔洞、角落等遮挡或覆盖不规则表面。进而在事先被润湿的表面形成连续的牢固的缓释涂层。因此，利用这一原理，此类涂层可以被应用到任何人体组织表面，特别是普通喷药不易到达或存留的表面。例如，鼻腔窦体内，特别是额窦12内。在鼻窦内形成涂层后，在可降解聚合物和水溶性聚合物的共同作用下，药物逐渐被缓释出来。可以通过调节缓释用可降解聚合物的组成和分子量大小，以及调节可降解聚合物和水溶性聚合物的比例来调节降解速率，进而调节缓释速度。缓释时间控制在I天至90天，优选的缓释时间为3至30天。如上所述的形成一种缓释涂层的颗粒配方可用可降解聚合物包含但不仅限于如下聚合物壳聚糖、褐藻胶、纤维素酯、葡聚糖、弹性蛋白、血纤蛋白、玻尿酸、聚缩醛、聚芳酯(L-酪氨酸衍生物或脂肪酸)、聚α羟基酯、聚β羟基酯、聚酰胺、聚氨基酸、聚链烷酸酯、聚亚烷基化物、聚乙氧基化物、聚亚烷基琥珀酸、聚酸酐、聚酸酐酯、聚天冬氨酸、聚丁二酸丁二醇酯、聚己内酯、聚己内酯/聚乙二醇酯共聚物、聚碳酸酯、L-酪氨酸衍生聚碳酸酯、聚腈基丙烯酸酯、聚二氢吡喃、聚对二氧环己酮、聚-ε -己内酯、聚-ε -己内酯-二甲基三亚甲基碳酸酯、聚酯酰胺、聚酯、脂肪族聚酯、聚醚酯、聚乙二醇/聚原酸酯共聚物、聚戊二酸、聚乙醇酸、聚乙交酯、聚乙交酯/聚乙二醇酯共聚物、聚乙交酯-三亚甲基碳酸酯、聚羟基脂肪酸酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基丁酸戊酸酯、聚亚氨基碳酸酯、聚缩酮、左旋聚乳酸、聚左旋乳酸-乙醇酸、聚左旋乳酸-乙醇酸/聚乙二醇共聚物、聚L丙交酯、聚L丙交酯己内酯、聚DL丙交酯乙交酯、聚L丙交酯乙交酯/聚乙二醇酯共聚物、聚L丙交酯/聚乙二醇共聚物、聚L丙交酯/聚乙交酯共聚物、聚原酸酯、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、多肽、聚磷腈、聚磷酸酯、聚磷酸铵酯、聚丙烯富马酸乙二醇、聚三亚甲基碳酸酯、聚酪氨酸碳酸酯、聚氨基甲酸乙酯、丝束蛋白、蜘蛛丝、Tephaflex、(乙交酯、丙交酯和新戍二醇碳酸酯)三元共聚物、粘胶、纤维素、醋酸纤维素、丁酯纤维素、醋酸丁酯纤维素、赛璐玢、硝酸纤维素、丙酸纤维素、纤维素醚、羧甲基纤维素，和上述聚合物的组合、混合物或共聚物。该药物涂层中的药物可以选用但不仅限于以下所列药物长效类固醇激素、抗炎药物、抗变态反应药、副交感神经阻滞药、抗组胺类药、抗感染药、抗血小板药、抗凝药、抗血栓药、抗疤痕药、抗增生药、化疗药、抗肿瘤药、解充血剂、愈合促进剂、维他命(如视黄酸、 维生素A、维生素B，及其衍生品)、免疫调变剂、免疫抑制药，以及上述药剂的组合物或混合物。可选的抗感染药剂通常包括抗菌剂、抗真菌剂、抗寄生虫药、抗病毒剂、防腐剂。抗炎药剂通常包括类固醇或非类固醇抗炎药。可以用于本发明的抗过敏药剂包括但不仅限于吡嘧司特钾(ALAMAST ,Santen, Inc.)、盐酸西替利嗪、盐酸左西替利嗪，及其任何药物前体、代谢物、衍生物、同系物、同类物、派生物、盐，及他们的组合物。抗恶性细胞增生的药剂包括但不仅限于，放线菌素D、放线菌素IV、放线菌素I1、放线菌素X1、放线菌素Cl、更生霉素(COSMEGEN ，Merck&Co.，Inc.)。抗血小板药、抗凝血剂、抗纤维蛋白和抗凝血酶包括但不仅限于，肝素钠、低分子量肝素、类肝素、水蛭素、阿加曲班、福斯高林、伐哌前列素、环前列素、类环前列素、葡聚糖、D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲酮盐酸盐(化学合成抗凝血酶)、双嘧达莫、糖蛋白II b/III a血小板膜受体拮抗剂抗体、重组水蛭素、凝血酶抑制剂(ANGIOMAX ,Biogen, Inc.)，以及任何药前体、代谢物、衍生物、同系物、同类物、派生物、盐及他们的组合物。可以用于本发明的细胞抑制剂和抗细胞增生包括但不仅限于血管肽素；血管紧张素转换酶抑制剂，如卡托普利(CAPOTEN ..CAPOZIDE Jristol-Myers Squibb Co.)、西拉普利、赖诺普利(PRINIVIL ，PRINZIDE ，Merck&Co.，Inc.);钙通道阻滞剂，如硝苯地平、秋水仙碱；成纤维细胞生长因子(FGF)拮抗剂、鱼肝油(ω-3脂肪酸);组胺拮抗剂；洛伐他丁 (MEVACOR ，Merck&Co.，Inc.);单克隆抗体，包括但不仅限于，血小板衍生生长因子(PDGF)受体特异性抗体；硝普钠；磷酸二酯酶抑制剂；前列腺素抑制剂；苏拉明；血清素阻断剂；类固醇；硫代蛋白酶抑制剂；血小板衍生生长因子(PDGF)拮抗剂，包括但不仅限于，三唑并嘧啶；氧化一氮；及其任何药物前体、代谢物、衍生物、同系物、同类物、派生物、盐，及他们的组合物。可以用于本发明的抗菌药剂包括但不仅限于氨基糖苷类、酰胺醇类、安沙霉素类、β_内酰胺类抗生素，例如青霉素类、林可霉素类、大环内酯类、硝基呋喃类、喹诺酮类类、磺酰胺类、砜类、四环素类、万古霉素类，以及他们的衍生物和组合物。可以用于本申请的支架的青霉素类药剂包括但不仅限于氮脒青霉素、氮卓脒青霉素双酯、阿莫西林、氨苄青霉素、阿扑西林、叠氮西林、巴氨西林、苄基青霉酸、青霉素钠、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、环己西林、双氯西林、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、海他西林、仑氨西林、美坦西林、甲氧苄青霉素钠、美洛西林、萘夫西林钠、苯唑西林、培那西林、喷沙西林氢碘酸盐、苯明青霉素、苄星青霉素G、青霉素G 二苯甲胺盐、青霉素G钙、海巴明青霉素G、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素G、青霉素N、青霉素O、青霉素V、苄星青霉素V、海巴明青霉素V、青哌环素、苯氧乙基青霉素钾、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺苄西林、舒他西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林。可以用于本发明的抗真菌药剂包括但不仅限于烯丙胺类、咪唑类、多烯类、硫化氨基甲酸酯类、三唑类，及其衍生药剂。抗寄生虫药包括但不仅限于，阿托伐醌、克林霉素、氨苯砜、双电喹啉、甲硝唑、戊烷脒、伯氨喹、乙胺嘧唆、磺胺嘧唆、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、三甲曲沙、及其混合物。可以用于本发明的抗病毒药剂包括但不仅限于阿昔洛韦、泛昔洛韦、发昔洛韦、依度尿苷、更昔洛韦、膦甲酸、西多福韦、福米韦生、HPMPA (9- (3-羟基-2-磷酸甲氧基丙·基)-腺嘌呤)、PMEA (9- (2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤)、HPMPG (9- (3-羟基-2-磷酸甲氧基丙基)-鸟嘌呤)、PMEG (9-[2_磷酸甲氧基丙基]鸟嘌呤)，HPMPC (1- (2-磷酸甲氧基-3-羟丙基)-胞嘧啶)、利巴韦林、EICAR (5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基-1H-咪唑_4_甲酰胺)、吡唑呋喃菌素(3-[ β -D-呋喃核糖]-4_羟基吡唑-5-甲酰胺)、3_地查枸林、GR-92938X (l-β -D-呋喃核糖基-1H-吡唑-3，4- 二甲酰胺)、LY253963 (I, 3，4-噻二唑-2-基-氰胺)、RD3-0028( I, 4- 二氢-2，3-苄基二硫)、CL387626(4，4’ - 二 [4，6_d] [3-氨基苯-N，N- 二( 2-氨基甲酰乙基)_磺酸酰亚胺]-1，3，5-三嗪-2-基氨基-联苯-2-，2’ - 二磺酸钠)、BABM (二 [5-脒基-2-苯并咪唑-1]-甲烷)NIH351、及其混合物。可以用于本发明的消毒防腐药剂包括但不仅限于酒精、洗必泰、碘酒、三氯生、六氯酚、及银基试剂如氯化银、氧化银、纳米银颗粒。可以用于本发明的抗炎类药剂包括类固醇类和非类固醇类抗炎药剂。适用的类固醇类抗炎药物包括但不仅限于，21-乙酰氧孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地索奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟孕甾丁酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、福尼缩松、肤轻松、醋酸肤轻松、福可定丁酯、氟可龙、氟米龙、醋酸氟培龙、醋酸氟泼尼定、福泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、醛基缩松、哈西奈德、卤倍他索丙酸酯、卤米松、醋酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、依碳氯替泼诺、甲哌地强龙、甲羟松、甲泼尼松、甲基强的松龙、莫美他松糠酸酯、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、25-二乙胺基醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、强的松、泼尼松龙戊酸酯、波尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安缩松、氟羟氢化泼尼松、己曲安缩松，及其衍生物和组合物。可以用于本发明的非类固醇类抗炎药剂包括但不仅限于，环氧酶(COX)抑制剂。这类环氧酶(COX)抑制剂可能包括C0X-1或COX非特异性抑制剂，例如，水杨酸衍生物、阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、柳氮磺胺吡啶、奥沙拉秦；对氨基苯酚衍生物，例如，对乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸，例如，吲哚美辛和舒林酸；异芳基乙酸类，例如，甲苯酰吡啶乙酸、双氯芬酸、酮咯酸；芳基丙酸类，例如，布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮基布洛芬、菲诺洛芬、奥沙普秦；邻氨基苯甲酸类(芬那酸)，例如，甲芬那酸、美洛昔康；烯醇酸类，例如，昔康类(吡罗昔康、美洛昔康);醛酮类，例如，萘丁美酮。COX抑制剂可能还包括选择性环氧合酶C0X2，例如，二芳基取代呋喃酮类，罗非昔布；二芳基取代吡唑类，塞来昔布；吲哚乙酸类，如，依托度酸；磺酰胺类，如，尼美舒利。可以用于本发明的化疗和抗肿瘤药剂包括但不仅限于抗癌药剂(如，肿瘤化疗药、生物效应调节剂、血管形成抑制剂、激素受体阻断剂、低温治疗试剂、以及其他可以破坏或抑制肿瘤生成及生长的药剂)，例如，烷化剂或其他能够通过DNA攻击直接杀死癌细胞的药剂(如，环磷酸胺、异环磷酸胺)、亚硝基脲或其他通过抑制细胞DNA修复杀死癌细胞的药剂(如，卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU))、抗代谢物或其他通过干扰特定细胞功能阻止癌细胞生长的药剂，通常为DNA合成(如，6-硫基嘌呤、5氟二氧吡啶(5FU)、抗肿瘤抗生素和其他可以约束或设置DNA并进一度阻止DNA合成的化合物(如，阿霉素、道诺 霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、争光霉素)、植物(长春花)生物碱和其他由植物提取的抗肿瘤试剂(如，长春新碱、长春花碱)、类固醇激素、激素抑制剂、激素受体拮抗剂和其他会影响荷尔蒙反应癌症生长的药剂(如，三苯氧胺、赫赛汀、芳香化酶抑制剂，如，氨基异眠能和福美司坦、三唑抑制剂，如，来曲唑和阿那曲唑、固醇类抑制剂，如，依西美坦)、抑制血管形成蛋白、小分子、基因疗法和(或)其他可以抑制肿瘤血管新生或血管形成的药剂(如，meth-Umeth-2、萨力多胺)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)、鱼鲨胺、内皮抑制素、血管抑素、Angiozyme> AE-941 (癌立消)、CC-5013 (Revimid, 一种沙利度胺衍生物)、med1-522(Vitaxin),2-甲氧基雌二醇(2ME2，Panzem)、羧胺三唑(CAI)、康普瑞丁 A4药前体(CA4P)、SU6668、SU11248、BMS-275291、C0L-3、EMD 121974、MC-1C11，頂862、TNP_470、塞来昔布(西乐德Celebrex)、罗非昔布(伟克适Vioxx)、干扰素α、白介素12( IL-12)或任何在ScienceVol. 289，1197-1201页(Aug. 17，2000)经鉴定的化合物，这些化合物均通过引用合并于此。生物效应调节试剂(如，干扰素、卡介菌(BCG)、单克隆抗体、白介素2、粒细胞集落刺激因子(GCSF)等)、PGDF受体拮抗剂、赫赛汀、天冬酰胺酶、白消安、卡钼、顺钼、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、阿糖胞苷、达卡巴嗪、依托泊苷、氟酮磺隆、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、环己亚硝脲、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤、塞替派、雷替曲塞、拓扑替康、曲丁磺酯、长春花碱、长春新碱、mitoazitrone、奥沙利钼、甲基苄肼、链球菌素、紫杉醇、多西他赛、咪唑硫嘌呤、多西他赛衍生物同系物,这些化合物的派生物及其组合物。例子1:由单一的微粒吸水后物理交联形成的药物涂层固态微粒的成分药物分子(10wt%盐酸西替利嗪)；可降解的水溶性聚合物(90wt%海藻酸钠)制取方法将5(^盐酸西替利嗪、45(^海藻酸钠粉末(粒径120目)搅拌、混合均匀，溶于足量的蒸馏水中，搅拌均匀后边搅拌边加热至50-60°C，使溶剂挥发。将成固态型的盐酸西替利嗪和海藻酸钠混合体粉碎后，在50-60°C进一步干燥去除水分。加入研磨机研磨，用80目滤筛过筛整粒，大颗粒继续研磨，直到制得80目(S卩，180μπι)粒径一下的单一微粒。将微粒均匀喷涂在有水润湿的表面成膜。完全干燥后将涂层置于溶出仪溶杯内(37°C纯化水，叠氮钠，PH=7. 4±0. 2)，做释放测试，24小时药物释放率为65%，3天后释放率为96%。
例子2 :由单一的微粒吸水后物理交联形成的药物涂层固态微粒的成分药物分子(10wt%盐酸西替利嗪)；可降解的水溶性聚合物(90wt%海藻酸钠)制取方法将50g盐酸西替利嗪、450g海藻酸钠粉末(粒径120目)搅拌、混合均匀，溶于足量的蒸馏水中。将二者水溶液用超声波雾化器分散成雾滴，并用氮气(或空气)将雾滴中丙酮挥发，获得粒径在50nm左右喷雾造粒微粒。用真空烘箱40-50°C继续干燥微粒15min，获得带药的可降解聚合物单一微粒。将微粒均匀喷涂在有水润湿的表面成膜。完全干燥后将涂层置于溶出仪溶杯内(37°C纯化水，叠氮钠，PH=7. 4±O. 2)，做释放测试，24小时药物释放率为60%，3天后释放率为89%。例子3 :由单一的微粒吸水后物理交联形成的药物涂层固态微粒的成分药物分子(10wt%盐酸西替利嗪)；可降解的水溶性聚合物 (90wt%海藻酸钠)制取方法将508盐酸西替利嗪、4508海藻酸钠粉末(粒径120目)搅拌、混合均匀，溶于足量的蒸馏水中，将二者水溶液用超声波雾化器分散成雾滴，并用氮气(或空气)将雾滴中丙酮挥发，获得粒径在50nm左右喷雾造粒微粒。用真空烘箱40-50°C继续干燥微粒20min，获得带药的可降解聚合物单一微粒。将微粒均匀喷涂在有水润湿的表面成膜。完全干燥后将涂层置于溶出仪溶杯内(37°C纯化水，叠氮钠，PH=7. 4±0. 2)，做释放测试，24小时药物释放率为64%，3天后释放率为87%。例子4 :由单一的微粒吸水后物理交联形成的药物涂层固态微粒的成分药物分子(10wt%盐酸西替利嗪)；可降解的水溶性聚合物(90wt%海藻酸钠)制取方法将50g盐酸西替利嗪、450g海藻酸钠粉末(粒径120目)搅拌、混合均匀，溶于足量的蒸馏水中，搅拌均匀后边搅拌边加热至50-60°C，使溶剂挥发。将成固态型的盐酸西替利嗪和海藻酸钠混合体粉碎后，在50-60°C进一步干燥去除水分。加入研磨机研磨，用75目滤筛过筛整粒，大颗粒继续研磨，直到制得75目(S卩，200μπι)粒径一下的单一微粒。将微粒均匀喷涂在有水润湿的表面成膜。完全干燥后将涂层置于溶出仪溶杯内(37°C纯化7jC,叠氮钠，PH=7. 4±0. 2)，做释放测试，24小时药物释放率为57%，3天后释放率为80%。例子5 由单一的微粒吸水后物理交联形成的药物涂层固态微粒的成分药物分子(10wt%盐酸西替利嗪)；可降解的水溶性聚合物(90wt%海藻酸钠)制取方法将5(^盐酸西替利嗪、45(^海藻酸钠粉末(粒径120目)搅拌、混合均匀，溶于足量的蒸馏水中，搅拌均匀后边搅拌边加热至50-60°C，使溶剂挥发。将成固态型的盐酸西替利嗪和海藻酸钠混合体粉碎后，在50-60°C进一步干燥去除水分。加入研磨机研磨，用35目滤筛过筛整粒，大颗粒继续研磨，直到制得35目(S卩，500μπι)粒径一下的单一微粒。将微粒均匀喷涂在有水润湿的表面成膜。完全干燥后将涂层置于溶出仪溶杯内(37°C纯化水，叠氮钠，PH=7. 4±0. 2)，做释放测试，24小时药物释放率为42%，3天后释放率为65%。例子6 :由单一的微粒吸水后物理交联形成的药物涂层固态微粒的成分药物(10wt%倍他米松);可降解聚合物50wt%聚己内酯(PCL)；水溶性聚合物40wt%聚乙烯醇(PVA)
制取方法将50g聚己内酯(PCL)溶于适量二氯甲烷，然后将IOg倍他米松药粉逐渐加入，形成均匀溶液。将40g聚乙烯醇溶于4升纯化水中，完全溶解后，将1%的聚乙烯醇溶液缓慢加入聚己内酯和倍他米松溶液中，20°C常压搅拌40min，然后减压搅拌20min。然后以超纯水过滤，在30°C下真空烘干24小时。烘干后，进一步研磨造粒，得到粒径20-100 μ m的微粒。将微粒喷洒至有水润湿的表面成膜。完全干燥后将涂层置于溶出仪溶杯内(37°C纯化水，叠氮钠，PH=7. 2±0. 2)，做释放测试，24小时药物释放率为8%，7天后释放率为14%，30天释放率为25%，150天释放率为60%。例子7 由单一的微粒吸水后物理交联形成的药物涂层固态微粒的成分药物分子(30wt%糠酸莫米松)；可降解聚合物40wt%聚乳酸-轻基乙酸共聚物PLGA(摩尔百分比LA GA=85 :15);水溶性聚合物30wt%壳聚糖(Chitosan)制取方法将30g糠酸莫米松、40g聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA (摩尔百分比LA GA=85 :15，MW=120000)按等量递增法边搅拌边加入适量丙酮中，在室温下搅拌使两种组
分充分混溶。将溶液用雾化器分散成雾滴，并用氮气(或空气)将雾滴中丙酮挥发，获得粒径在50-100 μ m喷雾造粒微粒。用真空烘箱40-50°C继续干燥微粒IOmin。将40g壳聚糖(脱乙酰度> 90%80目)溶于水中，制成壳聚糖溶液。壳聚糖溶液通过超声装置雾化成微雾，置于沸腾床上方；干燥好的粒径在50-100 μ m糠酸莫米松和PLGA雾化微粒置于超声波喷嘴下方沸腾床上。沸腾床底部开有小孔，小孔孔径小于20 μ m,内通50°C温氮气(或空气)，使喷雾到达颗粒表面后快速蒸干，并进一步降低微粒间的粘连。连续喷洒完成，得到皮芯型微粒。喷洒完成后，继续保持沸腾床运行I小时，将皮芯型微粒完全干燥。将微粒均匀喷涂在有水润湿的表面成膜。完全干燥后将涂层置于溶出仪溶杯内(37°C纯化水，叠氮钠，PH=7. 2±0. 2，)，做释放测试，24小时药物释放率为15%，3天后释放率为20%，30天释放率为60%，3个月释放率为93%。例子8 由单一的微粒吸水后物理交联形成的药物涂层固态微粒的成分药物(30wt%表柔比星)；可降解聚合物40wt%聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA (摩尔百分比LA GA=70 :30)；水溶性聚合物30wt%聚乙烯醇(PVA)制取方法将30g表柔比星、40g聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA (摩尔百分比LA:GA=70 30, Mff=IOOOOO)按等量递增法边搅拌边加入适量丙酮中，在室温下搅拌使两种组分充分混溶。将溶液用雾化器分散成雾滴，并用氮气(或空气)将雾滴中丙酮挥发，获得粒径在150-200 μ m喷雾造粒微粒。用真空烘箱40-50°C继续干燥微粒lOmin。将40g聚乙烯醇(PVA) (Mw=150000)溶于水中，制成聚乙烯醇(PVA)溶液。聚乙烯醇溶液通过超声装置雾化成微雾，置于沸腾床上方；干燥好的粒径在150-200 μ m表柔比星和PLGA雾化微粒置于超声波喷嘴下方沸腾床上。沸腾床底部开有小孔，小孔孔径小于100 μ m,内通40°C温氮气(或空气),使喷雾到达颗粒表面后快速蒸干，并进一步降低微粒间的粘连。连续喷洒完成，得到皮芯型微粒。喷洒完成后，继续保持沸腾床运行I小时，将皮芯型微粒完全干燥。将微粒均匀喷涂在有水润湿的表面成膜。完全干燥后将涂层置于溶出仪溶杯内(37°C纯化水，叠氮钠，PH=7. 2±0. 2，)，做释放测试，24小时药物释放率为25%，7天后释放率为54%, 30天释放率为84%。例子9 :由非单一的微粒吸理交联形成的药物涂层固态微粒的成分药物(15wt%氯雷他定)；可降解聚合物40wt%聚乳酸-轻基乙酸共聚物PLGA (摩尔百分比LA GA=50 :50);水溶性聚合物45wt%聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制取方法将30g氯雷他定、80g聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA (摩尔百分比LA GA=85 15, Mff=SOOOO)按等量递增法边搅拌边加入适量丙酮中，在室温下搅拌使两种组分充分混溶。将溶液用雾化器分散成雾滴，并用氮气(或空气)将雾滴中丙酮挥发，获得粒径在400-800nm喷雾造粒微粒。用真空烘箱40_5(TC继续干燥微粒IOmin,获得带药的可降解聚合物微粒。将90g聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Mw=IOOOOOO)溶于450g异丙醇中，制成PVP溶液。将该溶液用雾化器分散成雾滴，并用氮气(或空气)将雾滴中异丙醇挥发，获得粒径在400-800nm喷雾造粒微粒。用真空烘箱40_50°C继续干燥微粒lOmin，获得水溶性聚合物微粒。将上述两种微粒放在同一容器，混合均匀后，喷洒至有水润湿的表面成膜。完全干燥后将涂层置于溶出仪溶杯内(37°C纯化水，叠氮钠，PH=7. 2±0. 2，)，做释放测试，24小时药物释放率为30%，7天后释放率为60%，30天释放率为85%。以上所述的，仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作的 简单、等效变化与修饰，皆落入本发明专利的权利要求保护范围。本发明未详尽描述的均为常规技术内容。
权利要求
1.一种药物涂层的形成方法，其特征在于，所述方法包括提供至少一种干燥的固态微粒，所述固态微粒包括聚合物和药物分子；当所述聚合物为一种聚合物时，该聚合物是可降解的亲水性/水溶性聚合物；当所述聚合物为至少两种聚合物时，该聚合物至少包括可降解聚合物和亲水性/水溶性聚合物；将所述干燥的固态微粒形成的固态微粒混合体喷洒到一湿润表面上，所述聚合物在润湿表面发生膨润使固态微粒之间发生物理交联而形成药物涂层。
2.如权利要求1所述的形成方法，其特征在于，将所述药物分子和所述聚合物共同溶解或均匀分散在易挥发溶剂中，通过雾化喷出、静电纺丝或研磨形成所述固态微粒，所述固态微粒是所述药物分子均匀分散于所述聚合物中的微粒。
3.如权利要求1所述的形成方法，其特征在于，将其中一种聚合物形成的溶液喷洒到已形成微粒的另一种聚合物表面，从而形成皮芯结构的所述固态微粒。
4 如权利要求3所述的形成方法，其特征在于，在所述固态微粒中，亲水性/水溶性聚合物在外，可降解聚合物与药物分子均匀混合为芯；或者可降解聚合物在外，亲水性/水溶性聚合物与药物分子均匀混合为芯；或者亲水性/水溶性聚合物与药物分子均匀混合在外，可降解聚合物为芯；或者可降解聚合物与药物分子均匀混合在外，亲水性/水溶性聚合物为芯。
5.一种药物涂层的形成方法，其特征在于，所述方法包括提供至少一种干燥的固态微粒，所述固态微粒包括聚合物和药物分子；当所述聚合物为一种聚合物时，该聚合物是可降解的亲水性/水溶性聚合物；当所述聚合物为至少两种聚合物时，该聚合物至少包括可降解聚合物和亲水性/水溶性聚合物；将所述干燥的固态微粒形成的固态微粒混合体喷洒到一干燥表面上，然后在所述固态微粒混合体表面喷洒雾化水滴，所述聚合物发生膨润使固态微粒之间发生物理交联而形成药物涂层。
6.如权利要求5所述的形成方法，其特征在于，将所述药物分子和所述聚合物共同溶解或均匀分散在易挥发溶剂中，通过雾化喷出、静电纺丝或研磨形成所述固态微粒，所述固态微粒是所述药物分子均匀分散于所述聚合物中的微粒。
7.如权利要求5所述的形成方法，其特征在于，将其中一种聚合物形成的溶液喷洒到已形成微粒的另一种聚合物表面，从而形成皮芯结构的所述固态微粒。
8.如权利要求7所述的形成方法，其特征在于，在所述固态微粒中，亲水性/水溶性聚合物在外，可降解聚合物与药物分子均匀混合为芯；或者可降解聚合物在外，亲水性/水溶性聚合物与药物分子均匀混合为芯；或者亲水性/水溶性聚合物与药物分子均匀混合在外，可降解聚合物为芯；或者可降解聚合物与药物分子均匀混合在外，亲水性/水溶性聚合物为芯。
9.通过如权利要求1或5所述的形成方法所形成的药物涂层，其特征在于，所述药物涂层是由干燥的固态微粒形成的固态微粒混合体膨润交联后形成的薄膜。
10.如权利要求9所述的药物涂层，其特征在于，所述固态微粒的平均粒径分布在50纳米至500微米之间。
全文摘要
本发明提供一种药物涂层的形成方法，包括提供至少一种干燥固态微粒，干燥固态微粒包括聚合物和药物分子；将干燥固态微粒形成的干燥固态微粒混合体喷洒到湿润表面上，聚合物在润湿表面发生膨润使固态微粒之间发生物理交联而形成药物涂层；或者将干燥固态微粒形成的干燥固态微粒混合体喷洒到干燥表面上，然后在干燥固态微粒混合体表面喷洒雾化水滴，聚合物发生膨润使固态微粒之间发生物理交联而形成药物涂层。本发明所提供的药物涂层可将缓释时间控制在1天至90天，优选将该缓释时间控制在3至30天。从而长时间驻留在病变部位的表面发挥作用，更好地治疗鼻窦炎、过敏性鼻炎等鼻腔内疾病。
文档编号A61K47/30GK102988299SQ20121047997
公开日2013年3月27日 申请日期2012年11月22日 优先权日2012年11月22日
发明者谢建, 魏征 申请人:浦易(上海)生物技术有限公司