一种可粉末直接压片的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法。所述片剂包含主药富马酸替诺福韦二吡呋酯和预混辅料。其中预混辅料是指微晶纤维素、滑石粉和组分A三者均匀混合的混合物，其中组分A是微粉硅胶或泊洛沙姆188。本发明的制备方法有效地解决了现有技术中由于富马酸替诺福韦二吡呋酯黏度较大而不易采用粉末直接压片法制备片剂的缺陷，进而克服了现有技术中湿法制粒制备过程中引入的水分，对富马酸替诺福韦二吡呋酯的降解，提高了片剂的质量。制成的片剂片重差异小、硬度适中、溶出度良好、杂质含量低。此外，该片剂生产工序简单、操作便捷、适于工业规模操作。
【专利说明】—种可粉末直接压片的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种片剂及其制备方法，具体涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate)是替诺福韦的水溶性双酯前体药物，属于新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，能够抑制HIV病毒的复制。其主要作用机制为口服进入人体后水解为替诺福韦进而发挥药效。临床数据表明，富马酸替诺福韦二吡呋酯具有显著的抗HIV病毒疗效且对人体正常细胞的毒性很小,有望成为抗HIV病毒的一线用药。
[0003]目前，富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂(商品名:韦瑞德)在中国、美国、新西兰、澳大利亚、加拿大、土耳其等国均已上市，用于治疗HIV病毒感染。
[0004]CN 102198110A公开了富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片及其制备方法，其中的制备方法采用的是湿法制粒。但是由于主药富马酸替诺福韦二吡呋酯的自身结构导致的湿不稳定性，湿法制粒必然会对其稳定性以及杂质含量产生不利的影响，进而影响药效的发挥。因此现有技术中的粉末直接压片法将是优选的方法，但是又因为富马酸替诺福韦二吡呋酯自身的黏度较大，所以迄今未有采用粉末直接压片法制备富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的报道。
【发明内容】
[0005]发明人通过大量的试验，意外的发现将具有一定比例的微晶纤维素、滑石粉和组分A (微粉硅胶或泊洛沙姆188)均匀混合形成的预混辅料，可以很好地改善富马酸替诺福韦二吡呋酯自身黏度大的问题，可以提高其流动性，进而有利于采用粉末直接压片法制备目标片剂；粉末直接压片法很好地克服了湿法制粒的制备过程中引入的水分对富马酸替诺福韦二吡呋酯的降解，提高了片剂的质量；此外，该片剂生产工序简单、操作便捷、适于工业规模操作。
[0006]本发明的一个目的是提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，所述片剂包含主药富马酸替诺福韦二吡呋酯和预混辅料。
[0007]本发明上下文的术语“预混辅料”是指微晶纤维素、滑石粉和组分A三者均匀混合的混合物，其中组分A是微粉硅胶或泊洛沙姆188。
[0008]在本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂中，片剂中各成分占总片重的重量百分比为:富马酸替诺福韦二吡呋酯20%-55%、微晶纤维素6%-45%、滑石粉2%-40%、组分A5%-40%，其中各成分重量百分比的总和为100%。
[0009]在本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂中，片剂中各成分优选占总片重的重量百分比为:富马酸替诺福韦二吡呋酯25%-50%、微晶纤维素8%-40%、滑石粉5%-35%、组分A8%-35%，其中各成分重量百分比的总和为100%。
[0010]在本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂中，当组分A为微粉硅胶时，片剂中各成分更优选占总片重的重量百分比为:富马酸替诺福韦二吡呋酯30%-45%、微晶纤维素11%-35%、滑石粉7%-35%、微粉硅胶11%_35%，其中各成分重量百分比的总和为100%。
[0011]在本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂中，当组分A为泊洛沙姆188时，片剂中各成分更优选占总片重的重量百分比为:富马酸替诺福韦二吡呋酯34%-45%、微晶纤维素11%-35%、滑石粉11%-35%、泊洛沙姆18811%-35%，其中各成分重量百分比的总和为100%。
[0012]在本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂中，当组分A为微粉硅胶时，各成分最优选占总片重的重量百分比为:富马酸替诺福韦二吡呋酯35%-41%、微晶纤维素16%-27%、滑石粉11%_28%、微粉硅胶为16%-27%，其中各成分重量百分比的总和为100%。
[0013]在本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂中，当组分A为泊洛沙姆188时，各成分最优选占总片重的重量百分比为:富马酸替诺福韦二吡呋酯39%-41%、微晶纤维素16%-28%、滑石粉16%-28%、泊洛沙姆18816%_28%，其中各成分重量百分比的总和为100%。
[0014]在本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂中，当组分A为微粉硅胶时，各成分极其优选占总片重的重量百分比为:富马酸替诺福韦二吡呋酯36%、微晶纤维素26%、滑石粉26%、微粉硅胶12%。
[0015]在本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂中，当组分A为泊洛沙姆188时，各成分极其优选占总片重的重量百分比为:富马酸替诺福韦二吡呋酯41%、微晶纤维素27%、滑石粉16%、泊洛沙姆18816%。
[0016]在本发明中，富马酸替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、微粉硅胶、滑石粉、泊洛沙姆188均是市售可用的。其来源为:富马酸替诺福韦二吡呋酯购于安徽贝克联合制药有限公司，批号1008001 ;微晶纤维素购于安徽山河药用辅料有限公司，批号F10010004;微粉硅胶购于德国WACKER公司，批号VA67916 ;滑石粉购于安徽山河药用辅料有限公司，批号F10050003 ;泊洛沙姆188购于德国BASF公司，批号WPHB 534B。
[0017]本发明的另一个目的是提供根据本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，包括下列步骤:
[0018](I)称取限定重量百分比的微晶纤维素、滑石粉和组分A并混合均匀，得到预混辅料。
[0019](2)将具有限定重量百分比的富马酸替诺福韦二吡呋酯加入到所述预混辅料中，得到混合料。
[0020](3)将所述混合料置于压片机中，采用粉末直接压片法，压制成片剂。
[0021]在根据本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法中，其中步骤(1)中的微晶纤维素、滑石粉和组分A的加入顺序不影响实验效果。
[0022]在根据本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法中，其中步骤(2)中主药富马酸替诺福韦二吡呋酯的加入方法优选采用如下的方法:将主药富马酸替诺福韦二吡呋酯分多次加入到预混辅料中，每次加入的主药都要和预混辅料混合均匀后，再继续加入主药,直至将主药富马酸替诺福韦二吡呋酯全部加入,混合均匀。
[0023]在根据本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法中，其中步骤(1)和(2)的混合过程可任选采用本领域已知的带有搅拌功能的机械装置进行，例如:采用江南制药机械有限公司的HLSG-200型混合机；步骤(3)的压片机任选采用本领域已知的压片机，例如:采用上海天祥健台制药机械有限公司的ZP-35 II型压片机。
[0024]在根据本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法中，其中步骤(1)和(2)的混合过程优选在干燥的条件下进行。
[0025]本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法有效地解决了现有技术中由于富马酸替诺福韦二吡呋酯黏度较大而不易采用粉末直接压片法制备片剂的缺陷，进而克服了现有技术中湿法制粒对富马酸替诺福韦二吡呋酯的稳定性以及杂质含量产生的不利影响，制成的片剂片重差异小、硬度适中、溶出度良好、杂质含量低。此外，该片剂生产工序简单、操作便捷、适于工业规模操作。
【具体实施方式】
[0026]为了进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，应理解，下述实施例意在说明，不对本发明构成限制。
[0027]实施例通用方法:
[0028](I)称取具有限定重量百分比的微晶纤维素、滑石粉和组分A并混合均匀，得到预混辅料。
[0029](2)将富马酸替诺福韦二吡呋酯分多次加入到预混辅料中，每次加入的主药都要和预混辅料混合均匀后，再继续加入主药，直至将主药富马酸替诺福韦二吡呋酯全部加入，混合均匀。分次加入结束后得到混合料。
[0030](3)将所述混合料置于Z P-35 II型压片机中，采用粉末直接压片法，压制成1000片。
[0031]整个过程在干燥的环境下完成。
[0032]各实施例中主药和预混辅料的处方量列于下文的表1中。
[0033]表1一各实施例中主药和预混辅料的处方含量(g)
【权利要求】
1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂，包含主药富马酸替诺福韦二吡呋酯和预混辅料，其中预混辅料是微晶纤维素、滑石粉和组分A三者均匀混合的混合物，其中组分A是微粉硅胶或泊洛沙姆188。
2.如权利要求1所述的片剂，其中片剂中各成分占总片重的重量百分比为:富马酸替诺福韦二吡呋酯20%-55%、微晶纤维素6%-45%、滑石粉2%-40%、组分A 5%_40%，其中各成分重量百分比的总和为100%;片剂中各成分优选占总片重的重量百分比为:富马酸替诺福韦二吡呋酯25%-50%、微晶纤维素8%-40%、滑石粉5%-35%、组分A 8%_35%，其中各成分重量百分比的总和为100%。
3.如权利要求1所述的片剂，其中组分A为微粉硅胶，片剂中各成分占总片重的重量百分比为:富马酸替诺福韦二吡呋酯30%-45%、微晶纤维素11%_35%、滑石粉7%-35%、微粉硅胶11%_35%，其中各成分重量百分比的总和为100%。
4.如权利要求1所述的片剂，其中组分A为微粉硅胶，片剂中各成分占总片重的重量百分比为:富马酸替诺福韦二吡呋酯34%-45%、微晶纤维素11%-35%、滑石粉11%_35%、微粉硅胶为16%-27%，其中各成分重量百分比的总和为100%。
5.如权利要求1所述的片剂，其中组分A为微粉硅胶，片剂中各成分占总片重的重量百分比为:富马酸替诺福韦二吡呋酯36%、微晶纤维素26%、滑石粉26%、微粉硅胶12%。
6.如权利要求1所述的片剂，其中组分A为泊洛沙姆188，片剂中各成分占总片重的重量百分比为:富马酸替诺福韦二吡呋酯35%-41%、微晶纤维素16%-27%、滑石粉11%_28%、泊洛沙姆18811%-35%，其中各成分重量百分比的总和为100%。
7.如权利要求1所述的片剂，其中组分A为泊洛沙姆188，片剂中各成分占总片重的重量百分比为:富马酸替诺福韦二吡呋酯39%-41%、微晶纤维素16%-28%、滑石粉16%_28%、泊洛沙姆18816%-28%，其中各成分重量百分比的总和为100%。
8.如权利要求1所述的片剂，其中组分A为泊洛沙姆188，片剂中各成分占总片重的重量百分比为:富马酸替诺福韦二吡呋酯41%、微晶纤维素27%、滑石粉16%、泊洛沙姆18816%。
9.如权利要求1-8中任一项的片剂的制备方法，包括下列步骤: (1)称取微晶纤维素、滑石粉和组分A并混合均匀，得到预混辅料； (2)将富马酸替诺福韦二吡呋酯加入到预混辅料中，得到混合料； (3)将所述混合料置于压片机中，采用粉末直接压片法，压制成片剂。
10.如权利要求9所述的制备方法，其中，步骤(2)中富马酸替诺福韦二吡呋酯按照以下的方式加入:将主药富马酸替诺福韦二吡呋酯分多次加入到预混辅料中，每次加入的主药和预混辅料混合均匀后，再继续加入主药，直至将主药富马酸替诺福韦二吡呋酯全部加入，混合均匀。
【文档编号】A61K9/20GK103830192SQ201210490619
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月27日 优先权日:2012年11月27日
【发明者】邢怀阳, 沈蔡月, 车富强, 王贺, 崔颖, 王辉 申请人:安徽贝克生物制药有限公司