专利名称：一种邻菲罗啉衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及杂环化合物，具体涉及一种邻菲罗啉衍生物及其制备方法和用途，特别是作为抗肿瘤药物的用途。
背景技术：
肿瘤是严重威胁人类健康和生命的重大疾病，已经成为人类死亡的第二大病因。近几十年来，抗肿瘤新药研发已经取得了显著成功，大量新作用靶点的药物逐渐应用于临床，其中以G-四螺旋DNA为靶点的抗肿瘤药物的研究引起了人们的广泛关注。端粒是真核细胞线性染色体的特殊末端，其中端粒DNA含有丰富的鸟嘌呤(G)。人端粒DNA的富G重复序列为5’ -TTAGGG-3’，长度约为3_6kb，其3’ -末端为100-200个碱基的单链区。晶体学和NMR研究表明，这些重复的、富含G的序列在金属离子如K+或者Na+存在下，能够折叠成G-四链体结构。在人的体细胞中端粒酶活性很低，细胞每复制一次端粒末端就缩短一定长度，当端粒DNA达到临界长度时细胞会衰老、死亡。然而在85-90%的肿瘤细胞中的端粒酶表现出相当高的活性，能够将细胞分裂后缩短的端粒DNA末端不断延伸，导致癌细胞大量繁殖。端粒酶作用的底物是端粒末端的富G单链DNAs，而G-四链体的形成能抑制端粒酶对端粒末端DNA的复制、延伸,从而抑制癌细胞的增殖。此外，在一些原癌基因(如c-myc和c-kit2)的启动子区也含有富G的重复序列，这些序列可以形成G-四螺旋结构，这一结构的形成可以下调原癌基因的转录和表达。因此G-四螺旋DNA是抗肿瘤药物研究开发的重要靶点。研究表明能够诱导DNA形成G-四螺旋结构或者能与G-四螺旋特异性结合并使之稳定的化合物可以抑制癌 细胞中端粒酶的活性或下调癌基因的表达，因此靶向G-四螺旋DNA的小分子是潜在的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种邻菲罗啉衍生物及其制备方法和用途。本发明提供的一种邻菲罗啉衍生物，其结构式如下其中R 为
权利要求
1.一种邻菲罗啉衍生物，其特征在于，结构式为
2.如权利要求1所述的邻菲罗啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)将2，9-二甲酸-1，10邻菲罗啉和2，6- 二氨基吡啶溶解在无水DMF中，依次加入EDCI和ΗΟΑΤ，2，9-二甲酸-1，10邻菲罗啉、2，6-二氨基吡啶、EDCI和HOAT的摩尔比为I2^2. 3 2^2. 3 O. 17、. 22，室温下搅拌2. 5 3. 5小时；再按质量比2，9-二甲酸-1，10邻菲罗啉NaHCO3=I O. 9^1.1加入NaHCO3溶液，过滤收集沉淀，乙醚洗涤得到N，N’ -双(2-氨基-6-卩比唳基)-2, 9- 二酰胺-1，10-邻菲罗啉； (2)冰盐浴条件下,将N,N’ -双(2-氨基-6-卩比唳基)-2，9- 二酸胺-1，10-邻菲罗啉溶解在无水DMF中，N2保护下按摩尔比N，N’ -双(2-氨基-6-吡啶基)_2，9- 二酰胺-1，10-邻菲罗啉吡啶3-氯丙酰氯=1 5. 4 6. O 5. 7 6. 3，加入吡啶和3-氯丙酰氯，冰浴反应O. 5 1. 5小时后升温至40°C继续搅拌46 50小时，冷却至(TC，加入与N，N’ -双(2-氨基-6-吡啶基)-2，9- 二酰胺-1，10-邻菲罗啉质量比为1: 4. 6^5. 3的冰，析出沉淀，过滤，用冰水、乙醚洗漆，干燥得到N, N’ -双(2- (3-氯丙酸胺基)-6-卩比唳基)-2，9-二酸胺-1, 10-邻菲罗啉； (3)将N,N’ -双(2- (3-氯丙酸胺基)-6_卩比唳基)-2，9- 二酸胺-1，10-邻菲罗啉、K1、哌啶按摩尔比1: O. 5(Γθ. 56 19. 8 20. 6依次加入到甲醇中，回流反应Γ4小时，冷却至室温，过滤，将滤液旋转蒸发除去溶剂，所得物质用柱色谱分离，得到邻菲罗啉衍生物。
3.如权利要求2所述的一种邻菲罗啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的哌啶用吡硌烷代替。
4.如权利要求2所述的一种邻菲罗啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的哌啶用哌嗪代替。
5.如权利要求2、3或4所述的一种邻菲罗啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)中2，9-二甲酸-1，10邻菲罗啉、2，6-二氨基吡啶、EDCI和HOAT的摩尔比为1: 2.12.1 O. 19ο
6.如权利要求2、3或4所述的一种邻菲罗啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中N, N’ -双(2-氨基-6-卩比唳基)-2, 9- 二酸胺-1，10-邻菲罗啉、卩比唳和3-氯丙酸氯摩尔比为1: 5. 6 : 5. 9。
7.如权利要求2所述的一种邻菲罗啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中N，N’ -双(2- (3-氯丙酰胺基)-6-吡啶基)_2，9- 二酰胺-1，10-邻菲罗啉、KI和哌啶的摩尔比为 I O. 525 20. 25。
8.如权利要求3所述的一种邻菲罗啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中 N, N’ -双(2- (3-氯丙酸胺基)-6_卩比唳基)-2，9- 二酸胺-1，10-邻菲罗啉、KI和卩比絡烧的摩尔比为 I O. 525 20. 25。
9.如权利要求4所述的一种邻菲罗啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中 N，N’ -双(2- (3-氯丙酰胺基)-6-吡啶基)_2，9- 二酰胺-1，10-邻菲罗啉、KI和哌嗪的摩尔比为 I O. 525 20. 25。
10.如权利要求1所述的一种邻菲罗啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种邻菲罗啉衍生物及其制备方法。其方法是先将2,9-二甲酸-1，10邻菲罗啉与2,6-二氨基吡啶在EDCI和HOAT存在下反应得到N,N’-双(2-氨基-6-吡啶基)-2,9-二酰胺-1,10-邻菲罗啉，再与3-氯丙酰氯反应生成N,N’-双(2-(3-氯丙酰胺基)-6-吡啶基)-2,9-二酰胺-1,10-邻菲罗啉，最后与哌啶或吡咯烷或哌嗪形成邻菲罗啉衍生物。该衍生物对人端粒以及启动子G-四螺旋DNAs表现出较高稳定性、键合亲和力和相对于双螺旋DNA的高选择性，能诱导人端粒G-四螺旋DNA形成反平行结构，且能有效抑制端粒酶活性和HepG2癌细胞的生长繁殖，可用于抗肿瘤药物的制备。
文档编号A61K31/444GK103044420SQ20121055661
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月20日 优先权日2012年12月20日
发明者魏春英, 王彦波 申请人:山西大学