基于药剂的联用的癌症治疗方法
【专利摘要】需要使紫杉烷类抗肿瘤剂的对各种肿瘤的药效增大的治疗方法。本发明人对紫杉烷类抗肿瘤剂的抗肿瘤作用增强方法进行了研究，结果，确认了含有N2-[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]-N-[2-氧代-2-(4-{[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺(FK330)或其盐作为有效成分的癌症治疗用组合物使紫杉烷类抗肿瘤剂的抗肿瘤作用增强，从而完成了本发明。即，本申请涉及含有FK330或其盐作为有效成分的癌症治疗用组合物，其用于与选自紫杉烷类抗肿瘤剂的一种以上抗肿瘤剂的联合给药。
【专利说明】基于药剂的联用的癌症治疗方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物，特别是涉及含有N2-[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]-N_[2-氧代-2-(4-{[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其盐作为有效成分的、用于与紫杉烷类抗肿瘤剂联用的癌症治疗用组合物。
【背景技术】
[0002]在恶性肿瘤的化疗中，紫杉烷类抗肿瘤剂特别是紫杉醇和多西他赛作为对一些癌瘤有效的药剂使用。
[0003]已知紫杉烷类抗肿瘤剂通过阻碍细胞分裂所必需的微管的解聚来阻碍癌细胞的分裂。紫杉醇被用在卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌等的治疗中，多西他赛被用在乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、头颈部癌、卵巢癌、食道癌、子宫癌等的治疗中。
[0004]临床上，为了增强药效、扩大抗癌谱，进行了将紫杉烷类抗肿瘤剂与作用机理不同的其他抗肿瘤剂组合的多剂联合疗法。例如，已知紫杉醇与卡钼的联用(Cancer, 1996,77:2458-63.)、多西他赛与顺钼等的联用(Eur.J.Surg.0ncol.200632 (3) 297-302)。另外，在美国食品和药物管理局(FDA)提供的各种数据库例如“DrugsOFDA，，(http: //www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index, cfm)和欧洲药物管理局(EMA)的主页(http://www.ema.europa.eu/)上公开了将紫杉醇、多西他赛与其他抗肿瘤剂联用的临床方案。
[0005]一般而言，如果抗肿瘤剂的给药量变多，则副作用也成比例地出现，因此其给药需慎重。因此，在抗肿瘤剂的给药中，从副作用的观点考虑，设定最大耐受量(MTD)，限制其给药量。另外，例如根据日本的医药品医疗设备信息提供主页的夕々〃一&注(注册商标:紫杉醇的商品名)的说明书，紫杉醇如记载“I天I次用3小时点滴静注210mg/m2，至少停药3周。将其作为I个疗程，反复给药。需要说明的是，给药量根据年龄、症状适当减量”所述，紫杉醇除用量外还设定给药方法。另外，对于々^ ” f 一力注(注册商标:多西他赛的商品名)，也有“I次最高用量为70mg/m2”这样的记载，指定用量。
[0006]另一方面，在国际公开02/055541号小册子(专利文献I)中公开了具有良好的一氧化氮(NO)合成酶(NOS)阻碍活性的肽衍生物。特别是，在该公报中报告了作为实施例41公开并由下式表示的N2- [ (2E) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯酰基]-N- [2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺(称为FR260330或FK330)显示出优良的诱导型一氧化氮合成酶(inducible NOS, iNOS)阻碍活性(非专利文献I)，还报告了 FK330在大鼠大动脉移植的慢性排斥模型中有效(非专利文献2)。另外，已经公开了:对猴肾 缺血/再灌注损伤和大鼠肝移植中的缺血/再灌注损伤也有效(非专利文献3、4);抑制TGFii I的增加或由星形细胞的活化诱发的纤维化，对治疗肝硬化有效(专利文献2、非专利文献5);以及对炎性角化病、角化病或炎性皮肤病也有效(专利文献3)。[0007]
【权利要求】
1.一种癌症治疗用组合物，含有N2-[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]-N-[2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其盐作为有效成分，其特征在于，以与选自紫杉烷类抗肿瘤剂的一种以上抗肿瘤剂组合地联合给药的方式使用。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，以与紫杉醇或多西他赛组合地联合给药的方式使用。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，以与紫杉醇组合地联合给药的方式使用。
4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，以与多西他赛组合地联合给药的方式使用。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其为包含60~1200mg/天的N2- [ (2E) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯酰基]-N- [2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧啶_4_基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其盐的口服给药用组合物。
6.根据权利要求5所述的组合物，其为包含60~200mg/天的N2-[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]-N-[2-氧代-2-(4-{[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其盐的口服给药用组合物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其特征在于，以进一步与选自含钼抗肿瘤剂、蒽环类抗肿瘤剂、环磷 酰胺、氟尿嘧啶、曲妥珠单抗和卡培他滨的一种以上抗肿瘤剂组合地联合给药的方式使用。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的癌症治疗用组合物，其特征在于，与选自紫杉烷类抗肿瘤剂的一种以上抗肿瘤剂同时、分开、连续、或间隔地给药。
9.一种用于治疗接受基于选自紫杉烷类抗肿瘤剂的一种以上抗肿瘤剂的治疗的对象的癌症治疗用组合物，其含有N2- [ (2E) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯酰基]-N- [2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其盐作为有效成分。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的癌症治疗用组合物，其用于治疗使用紫杉烷类抗肿瘤剂的癌症。
11.根据权利要求10所述的癌症治疗用组合物，其中，使用紫杉烷类抗肿瘤剂的癌症为非小细胞肺癌。
12.根据权利要求10所述的癌症治疗用组合物，其中，使用紫杉烷类抗肿瘤剂的癌症为乳腺癌。
13.N2- [ (2E) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯酰基]-N- [2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧唳~4~基]氧}哌唳-1-基)乙基]_3_吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其盐在制造癌症治疗用组合物中的应用，该癌症治疗用组合物的特征在于，以与选自紫杉烷类抗肿瘤剂的一种以上抗肿瘤剂组合地联合给药的方式使用。
14.N2- [ (2E) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯酰基]-N- [2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧唳_4_基]氧}哌唳-1-基)乙基]-3-吡啶_2_基-L-丙氨酸胺或其盐,用于治疗癌症,其特征在于，以与选自紫杉烷类抗肿瘤剂的一种以上抗肿瘤剂组合地联合给药的方式使用。
15.一种癌症的治疗方法，其特征在于，将用于选自紫杉烷类抗肿瘤剂的一种以上抗肿瘤剂的联合治疗时的治疗有效用量以及用于N2-[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]-N_[2-氧代-2-(4-{[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其盐的联合治疗时的治疗有效用量组合对对象进行给药。
16.一种癌症的治疗方法，其特征在于，同时、分开、连续、或间隔地对对象给用用于选自紫杉烷类抗肿瘤剂的一种以上抗肿瘤剂的联合治疗时的治疗有效用量以及用于N2- [ (2E) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯酰基]-N- [2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧啶_4_基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其盐的联合治疗时的治疗有效用量。
17.一种选自紫杉烷类抗肿瘤剂的一种以上抗肿瘤剂的抗肿瘤作用增强剂，其含有N2- [ (2E) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯酰基]-N- [2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧啶_4_基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其盐作为有效成分。
18.一种选自紫杉烷类抗肿瘤剂的一种以上抗肿瘤剂的抗性化抑制剂或抗性化预防剂，其含有N2- [ (2E) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯酰基]-N- [2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡啶-2-基-L-丙氨酰胺或其盐作为有效成分。
19.一种选自紫杉烷类抗肿瘤剂的一种以上抗肿瘤剂的敏感性增强剂，其含有N2- [ (2E) -3- (4-氯苯基)-2-丙烯酰基]-N- [2-氧代-2- (4- {[6-(三氟甲基)嘧啶_4_基]氧}哌啶-1-基)乙基]-3-吡`啶-2-基-L-丙氨酰胺或其盐作为有效成分。
【文档编号】A61P35/00GK103732229SQ201280038608
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年8月1日 优先权日:2011年8月2日
【发明者】荒井幸规 申请人:安斯泰来制药株式会社