抗菌的高哌啶基取代的3,4二氢1h[1,8]萘啶酮类的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物，这些化合物抑制FabI酶的活性，因此它们在细菌感染的治疗中是有用的。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物，以及用于制备这些化合物的化学过程。
【专利说明】抗菌的高哌啶基取代的3, 4 二氢1H[1, 8]萘啶酮类
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[0002]本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物，这些化合物抑制FabI酶的活性，因此它们在细菌感染的治疗中是有用的。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物、以及用于制备这些化合物的化学过程。
[0003]本发明的化合物是抑制FabI蛋白的抗菌化合物，FabI蛋白是一种在脂肪酸生物合成途径中的NADH依赖性烯酰-酰基载体蛋白(ACP)还原酶。脂肪酸合酶(FAS)参与所有生物体中的饱和脂肪酸的总生物合成途径，但是在它们中FAS的结构组织有很大的差别。脊椎动物和酵母的FAS的显著特征是:所有的酶活性被编码在一条或两条多肽链上，并且酰基载体蛋白(ACP)是以复合物的形式存在的。相比之下，在细菌FAS中，各合成步骤是由一个独特的单功能酶催化的，并且ACP是一种离散的蛋白。因此，有可能通过使用抑制剂阻断合成步骤中的一个步骤来选择性地抑制细菌FAS。NADH依赖性烯酰-ACP还原酶(FabI)参与细菌脂肪酸生物合成的每一轮所涉及的四个反应步骤中的最后一步。因此，FabI酶是在细菌脂肪酸生物合成的总合成途径中的生物合成酶。
[0004]该FabI酶已经显示出在主要病原体如大肠杆菌(E.Coli)中构成一个基本靶标(Heath (希思)等人，J.B1l.Chem.(《生物化学杂志》)，1995 年，270，26538 ;Bergler (贝格勒)等人，Eur.J.B1chem.(《欧洲生物化学杂志》)，2000年，275，4654)。因此，抑制FabI的化合物作为抗菌剂可以是有用的。
[0005]具有FabI酶抑制活性的化合物已经披露于W001/26652、W001/26654和W0-01/27103中。具有FabI抑制活性的经取代的萘啶酮化合物已经披露于W003/088897、W02007/043835和W02008/ 098374中。国际专利申请W02007/053131还披露了用于作为FabI抑制剂的潜在用途的各种萘啶酮化合物。然而，这些文献都没有公开这样一种化合物:具有一个直接附接至羰基部分的环状氨基，该羰基部分是α至烯烃。国际专利申请W02011/061214还披露了用于作为FabI抑制剂的潜在用途的各种化合物。然而，该文献没有另外确切地披露具有可任选地含有一个双键的七元含氮环状基团的化合物。
[0006]本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物
[0007]
【权利要求】
1.一种具有化学式(I)的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中 X表不C,并且两个=τ键中的一个表不双键(并且另一个表不单键)；或者 X表不N (在这种情况中，两个=键均表不单键)。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中含有X的环表示:11I1^
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中: Z1表示CH ； R1是氢或CV4烷基； R2是氢或CV4烷基。
5.如权利要求1或4(或如果适当的话，为权利要求2或权利要求3)所述的化合物，其中 1--表不 ^基团，其中这两个=键中只有个表不单键或双键，并且另Iv键则表示单键； X表示碳或氮，并且当X表示氮时,这两个=键则均表示单键； R1是氢； R2是氢； R3是氢、CV6烷基或卤素； R4是卤素、芳基、杂芳基、或经芳基取代的Cu烷基； 并且当取代基R3和R4位于相邻的位置上时，所述R3和R4可以一起形成一个具有化学式=CH-CH=CH-CH=的基团，其条件是X表示碳，并且这两个=键表示单键； 芳基是苯基；经一个或两个取代基取代的苯基，各取代基单独地选自卤素、CV4烷基、多卤代Cu烷基、Cp4烷氧基以及多1?代CV4烷氧基； 杂芳基是苯硫基、 吡咯基、噻唑基或三唑基； 或其药学上可接受的一种酸加成盐。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是氢，并且R2是氢。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3表示氢。
8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3表示Cy烷基或卤素。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R4是芳基。
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R4是杂芳基。
11.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R4是经芳基取代的C^6烷基。
12.如权利要求1或权利要求4至10中任一项所述的化合物，其中X表示碳并且这两个=键表示单键，并且R3和R4位于相邻的位置上并且一起形成一个具有化学式=CH-CH=CH-CH=的基团。
13.一种药物组合物，该药物组合物包含一种药学上可接受的载体以及治疗活性量的如权利要求1至12中任一项所述的化合物。
14.一种用于制备如权利要求13所述的药物组合物的方法，其中将治疗活性量的如权利要求I至12中任一项所述的化合物与一种药学上可接受的载体紧密混合。
15.如权利要求1至12中任一项所定义的具有化学式(I)的化合物，用作一种药物。
16.如权利要求1至12中任一项所定义的具有化学式(I)的化合物，用于在治疗细菌感染中使用。
17.如权利要求16所述的化合物，其中该细菌感染是由一种表达FabI酶的细菌引起的。
18.一种用于制备如权利要求1所定义的具有化学式(I)的化合物的方法: (i)通过使一种具有化学式(II)的中间体与一种具有化学式(III)的中间体发生反应，
【文档编号】A61P31/04GK104039782SQ201280038607
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年8月10日 优先权日:2011年8月10日
【发明者】J.E.G.吉尔勒蒙特, D.F.A.兰科伊斯, M.M.S.莫特, A.考尔, W.M.A.巴勒曼斯 申请人:爱尔兰詹森研发公司