口腔用组合物的制作方法
【专利摘要】本发明的目的是提供一种以单独成分或2个以上成分组合的口腔用组合物，能发挥牙本质龋病的抑制、牙本质感觉过敏症的抑制或改善、色斑形成抑制或除去等功能。本发明提供一种口腔用组合物，其含有（A）成分：从由γ-内酰胺骨架、δ-内酰胺骨架和ε-内酰胺骨架组成的组中选择的一种以上的具有内酰胺骨架、且具有酸性基团的化合物和/或其盐。
【专利说明】口腔用组合物
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种口腔用组合物。
【背景技术】
[0002]口腔内的牙龈随着牙周病或生物体的高龄化而容易萎缩。如果牙龈萎缩，原本没有暴露的牙根(牙根部)就会暴露。牙根，在牙本质没有被牙釉质覆盖的状态下存在。由于牙本质在具有无数的小管结构的同时，还较多地含有以胶原蛋白为主的有机质层，因此其矿物质密度较低，为50%左右，与矿物质密度为97%左右的牙釉质相比，在物理上、化学上都脆弱。因此，如果由于牙龈萎缩而导致牙根部暴露于口腔内，则容易发生龋病(牙本质龋病)。像这样的以牙根部暴露作为开始的牙根的牙本质龋病被称作根面龋病。
[0003]牙本质龋病(根面龋病)的发病机理如下:首先,暴露于口腔内的牙本质表面附着牙菌斑，通过牙菌斑中的细菌发生糖的代谢，产生出酸。由此酸导致牙本质的矿物质成分溶出(脱矿(日语:脱灰))，有机质(胶原蛋白)层暴露。进一步胶原蛋白层在物理上?化学上被破坏，牙的根在本质上发生缺损。
[0004]一直以来，作为牙本质龋病的预防方法，提出了几个抑制脱矿的技术和促进再矿化的技术(参照专利文献I~4)。
[0005]专利文献I中，记载了使用口腔用组合物抑制牙本质的矿物质溶出，所述口腔用组合物具有水解蚕丝(日语:加水分解 )和一次粒子的平均粒径在0.04~0.5 μ m范围内的轻质碳酸钙的成分。
[0006]专利文献2中，记载了使用牙质再矿化促进剂以促进再矿化，所述牙质再矿化促进剂具有(a)具有羟基的单体、(b)相对于(a)成分的混合量为5~200重量％的具有含磷原子的酸性基团的单体。
[0007]专利文献3中，记载了使用口腔用组合物，预防牙质龋病、特别是根面龋病，所述口腔用组合物具有(A)锌化合物、(B)从醛系化合物、酚系化合物和茶提取的多酚化合物组成的组中选择的至少一种。
[0008]专利文献4中，公开了使用由黄烷酮类和/或其苷(日语:配糖体)构成的牙根面龋病预防剂，抑制胶原蛋白分解和脱矿。
[0009]此外，指出了在牙本质龋病(根面龋病)中，胶原蛋白层即使暴露，其成为再矿化的立足处，消耗唾液中的钙离子和磷酸离子，有在暴露的胶原蛋白层中沉积结晶的可能性。从而，可以说在牙本质龋病的预防中，抑制此暴露的胶原蛋白层的分解是必须的。
[0010]作为一直以来的龋病预防技术，公开有以氟化物为中心，与钙等金属离子的并用技术(专利文献5~7)等的氟化物缓释?滞留技术。虽然这些对牙釉质龋病有可能发挥一定的效果，但是发生牙本质龋病(根面龋病)时，氟化物不能充分地保护暴露的胶原蛋白层，导致胶原蛋白分解。
[0011]另一方面，作为覆盖技术，虽然公开有利用磷酸酯或聚合物的牙面涂层技术(专利文献8和9)、利用铝、氟化物和钙的牙质保护技术 (专利文献10)等，但对暴露的胶原蛋白层的覆盖效果不充分。
[0012]多酚可以覆盖暴露的胶原蛋白层。多酚具有使胶原酶酶活性降低的功能，其结果，作为期待有暴露的胶原蛋白层的分解抑制效果的物质而被知晓。例如，公开有混合茶多酚.氟化物.铝盐的牙质的耐酸性增强技术(专利文献11)，以及，利用龙眼核提取物和氟化物与糖醇的组合(专利文献12)或利用橙皮苷(专利文献13)的根面耐酸性付与技术。然而，多酚有因氧化、PH变化、复合体的形成等容易产生变色和浑浊的缺点，所以在洁牙剂、漱口剂等剂型中难于保持稳定性。另外多酚在制成制剂保存后的有效性降低，对应用制剂后的暴露的胶原蛋白层有多余着色的难题。因此，期望着开发制成制剂保存后也能抑制牙本质暴露的胶原蛋白的分解，防止对暴露的胶原蛋白层的着色，而且，作为制剂时显示制剂高稳定性的有效成分。
[0013][牙本质感觉过敏症]
[0014]如果像上述的牙根部暴露使牙本质暴露时，则通过对此牙本质给予温度上、化学上、机械上的外来刺激，会产生已知作为牙本质感觉过敏症的一过性的非常使人不愉快的疼痛。
[0015]牙本质感觉过敏症的原因认为是神经通过牙本质小管被刺激所致。
[0016]作为利用洁牙剂等口腔卫生制品的牙本质感觉过敏症的抑制和改善(缓和)策略，可列举:通过乳酸铝等封闭牙本质小管的方法、通过硝酸钾等使神经麻痹从而使疼痛减轻的方法等。
[0017]乳酸铝已知具有堵塞牙本质小管的开口部，并改善牙本质感觉过敏症的作用(专利文献14)。但是得到乳酸铝的效果需要一定的时間，有缺乏即效`性的缺点。乳酸铝也发现有特有的涩味和金属味的问题。
[0018]另一方面，虽然硝酸钾作为神经麻痹成分被经常采用(专利文献15)，但是尽管有即效性，其效果也不易持续。换言之，硝酸钾的效果是有限的。硝酸钾苦味强，使用时有时伴有不愉快感。
[0019][色斑的去除]
[0020]齿的着色斑点被称为色斑或色斑膜，认为是在唾液蛋白吸附到牙面形成的薄膜上，来自于饮料食品的多酚(鞣酸、绿原酸等)、金属离子、烟焦油等沉积并着色后的物质。其中，最频繁被观察到的色斑称为褐色斑，认为与鞣酸、绿原酸等饮料食品中的多酚化合物相关。
[0021]以往，附着在牙面上的色斑的去除，主要利用通过向洁牙剂等口腔用组合物中混合的研磨剂的机械作用的技术。另一方面，有提出混合焦磷酸盐的洁牙组合物(专利文献16)、混合磺基琥珀酸系表面活性剂的色斑形成阻碍用口腔用组合物(专利文献17)等利用化学作用的色斑的去除技术，进一步含有木瓜蛋白酶的牙膏(专利文献18)、含有(A)溶菌酶和/或(B)脂肪酶、葡聚糖酶、葡糖苷酶、1，3-葡聚糖酶和变聚糖酶中的一种以上的酶的色斑去除用口腔用组合物(专利文献19)等利用酶作用的色斑的去除技术。
[0022]在另一方面，提出了抑制牙齿色斑形成的技术。例如，提出了含有聚磷酸或其盐和酰基牛磺酸盐使显示规定PH的液体口腔用组合物(专利文献20)、含有(A)聚磷酸或其盐和(B)特定的二糖类与(C)苹果酸、酒石酸及其盐的液体口腔用组合物(专利文献21)具有牙齿着色防止效果。[0023]然而，如果通过研磨剂的机械作用想要除去色斑，则有因过度的刷牙使牙齿损伤、在牙刷的刷毛端不能到达的部位有色斑残留等的担心。
[0024]另一方面，利用化学作用的色斑的去除，有来自于除去成分的味道差和使用感低下的难题。利用酶作用的色斑的去除，使用木瓜蛋白酶的情况下，则有木瓜蛋白酶可能作用于口腔内的软组织的问题点。使用其他酶的情况下，则也有色斑的成分不一定适合酶的分解基质等问题点。
[0025]上述的色斑形成抑制技术，任一个都因为含有三聚磷酸钠等聚磷酸，从而未能克服缩合磷酸盐特有的味道和对口腔粘膜的不适应感的问题，因此不能说是充分的技术。
[0026]上述在以往的技术中，还未发现能充分发挥色斑形成抑制效果和色斑去除效果，进一步发挥光泽效果，并且制剂使用感也优异的技术。
[0027]如上述，探讨了利用以往的各种方法对牙本质龋病(根面龋病)的抑制、牙本质感觉过敏症的抑制和改善、以及色斑的抑制和除去。因此，现状为期待着能提供可作为新手段的牙本质龋病(根面龋病)和牙本质感觉过敏症的适当的抑制及改善、色斑的抑制及除去的手段。尤其，由于伴随着人口高龄化，牙本质龋病(根面龋病)和牙本质感觉过敏症依然有增加倾向，因此，这些抑制和改善是当务之急。
[0028]一直以来，吡咯烷酮羧酸和/或其盐，作为适用于皮肤、头皮、头发、指甲和/或粘膜，进行美容处理的凝胶化局部用组合物的成分而被知道(专利文献22)。但作为口腔用组合物的成分用途还不被知道。
[0029]现有技术文献 [0030]专利文献
[0031]专利文献1:日本专利特开2007-176862号公报
[0032]专利文献2:日本专利特开2006-8596号公报
[0033]专利文献3:日本专利特开平11-228368号公报
[0034]专利文献4:日本专利特开2009-256341号公报
[0035]专利文献5:日本专利特表平10-511104号公报
[0036]专利文献6:日本专利特开平11-106322号公报
[0037]专利文献7:日本专利特开2005-112841号公报
[0038]专利文献8:日本专利特开平5-320032号公报
[0039]专利文献9:日本专利特开2005-200345号公报
[0040]专利文献10:日本专利特开平5-155746号公报
[0041]专利文献11:日本专利特开平6-298632号公报
[0042]专利文献12:日本专利特开2011-168510号公报
[0043]专利文献13:日本专利特开2009-256341号公报
[0044]专利文献14:日本专利特开2010-222325号公报
[0045]专利文献15:日本专利特开平08-175943号公报
[0046]专利文献16:日本专利特开平10-182389号公报
[0047]专利文献17:日本专利特开平10-17443号公报
[0048]专利文献18:日本专利特表平1-503142号公报
[0049]专利文献19:日本专利特开2001-181163号公报[0050]专利文献20:日本专利特开2009-051734号公报
[0051]专利文献21:日本专利特开2005-343794号公报
[0052]专利文献22:日本专利特开平9-202708号公报
【发明内容】
[0053]发明要解决的问题
[0054]本发明的目的是提供一种能发挥牙本质龋病的抑制、牙本质感觉过敏症的抑制或改善、色斑形成的抑制或除去等各功能的制剂或者口腔用组合物。具体而言，本发明的目的可列举如下4个。
[0055]本发明的第I目的是提供具有牙本质龋病抑制效果、牙本质感觉过敏症的抑制或改善效果、色斑的抑制或去除效果的口腔用组合物。
[0056]本发明的第2目的是提供显著抑制暴露的胶原蛋白层的分解和着色，而且制成制剂时，显示高制剂稳定性的口腔用组合物。
[0057]本发明的第3目的是提供显著减轻因感觉过敏的疼痛，同时具有良好的使用感(味道)的口腔用组合物。例如，提供可以早期封闭牙本质小管的开口部(牙本质小管早期封闭效果)，能减轻患者感到的疼痛(疼痛减轻效果)，使用后没有或基本没有出现涩味、金属味、异味等(良好的使用感(味道))的口腔用组合物。
[0058]本发明的第4 目的是提供都同时充分具有色斑去除效果和色斑形成抑制效果两者的，进一步地发挥光泽效果，制剂使用感也优异的，对牙齿美白有用的口腔用组合物。
[0059]本发明的第5目的是提供可以抑制胶原蛋白着色的口腔用组合物。
[0060]解决问题的手段
[0061]本发明提供以下〔I〕~〔24〕。
[0062]〔I〕一种口腔用组合物，其中，含有(A)成分:具有Y -内酰胺骨架、δ -内酰胺骨架或ε -内酰胺骨架中的任一个内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物。
[0063]〔2〕如上述〔I〕所述的口腔用组合物，其中，(A)成分是吡咯烷酮羧酸和/或其盐。
[0064]〔3〕如上述〔I〕或〔2〕所述的口腔用组合物，其中，(A)成分的含量是0.3~10质量％。
[0065]〔 4〕如上述〔I〕或〔2〕所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(1-B )成分:氟化合物。
[0066]〔5〕如上述〔4〕所述的口腔用组合物，其中，(B)成分是从氟化钠和单氟磷酸钠中选择的至少一种。
[0067]〔6〕如上述〔4〕或〔5〕所述的口腔用组合物，其中，(A)成分相对于口腔用组合物中氟量的质量比是I~250。
[0068]〔7〕如上述〔4〕~〔6〕任一项所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(1-C)成分:含有1.0~6.0质量％含硫氣基酸残基的蛋白质。
[0069]〔8〕如上述〔5〕所述的口腔用组合物，其中，(1-C)成分是酪蛋白。
[0070]〔9〕如上述〔I〕或〔2〕所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(2-Β)成分:从由龙眼核提取物、原花色素(日语:7° 口 7* >卜；7* 二 >)、儿茶素和橙皮苷组成的组中选择的一种以上的多酚化合物。[0071]〔10〕如上述〔I〕或〔2〕所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(3-B)成分:乳酸招。
[0072]〔11〕如上述〔10〕所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(3-C)成分:单氟磷酸盐。
[0073]〔12〕如〔10〕或〔11〕所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(3-D)成分:水溶性无机钾盐。
[0074]〔13〕如上述〔I〕或〔2〕所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(4-B)成分:水溶性无机钾盐。
[0075]〔14〕如上述〔13〕所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(4-C)成分:水溶性氟化合物。
[0076]〔15〕如上述〔I〕或〔2〕所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(5-B)成分:阳离子纤维素。
[0077]〔16〕如上述〔15〕所述的口腔用组合物，其中，(5-B)成分是羟乙基纤维素二甲基
二烯丙基氯化铵。
[0078]〔17〕如上述〔I〕或〔2〕所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(6-B)成分:多酚化合物。
[0079]〔18〕一种胶原蛋白着色抑制剂，其中，以(A)成分为有效成分，所述(A)成分为:具有Y -内酰胺骨架、δ -内酰胺骨架或ε -内酰胺骨架中的任一个内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物。`
[0080]〔19〕一种胶原蛋白分解抑制剂，其中，以(A)成分为有效成分，所述(A)成分为:具有Y -内酰胺骨架、δ -内酰胺骨架或ε -内酰胺骨架中的任一个内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物。
[0081]〔20〕一种牙本质小管封闭剂，其中，以(A)成分为有效成分，所述(A)成分为:具有
Y-内酰胺骨架、S -内酰胺骨架或ε -内酰胺骨架中的任一个内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物。
[0082]〔21〕一种牙本质感觉过敏症抑制或改善剂，其中，以(A)成分为有效成分，所述(A)成分为:具有Y -内酰胺骨架、δ -内酰胺骨架或ε -内酰胺骨架中的任一个内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物。
[0083]〔22〕一种色斑去除剂，其中，以(A)成分为有效成分，所述(A)成分为:具有Y -内酰胺骨架、δ -内酰胺骨架或ε -内酰胺骨架中的任一个内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物。
[0084]〔23〕如上述〔18〕~〔22〕任一项所述的制剂，其中，(A)成分是吡咯烷酮羧酸和/或其盐。
[0085]〔24〕如上述〔I〕、〔2〕及〔9〕~〔14〕任一项所述的口腔用组合物,是牙本质感觉过敏者用的。
[0086][口腔用组合物]
[0087]本发明人为了获得与以往的口腔用组合物相比，在胶原蛋白分解的抑制、胶原蛋白着色的抑制、牙本质感觉过敏症的抑制或改善、色斑的去除效果上优异的口腔用组合物，进行了反复的认真研究。其结果，发现了含有以吡咯烷酮羧酸和/或其盐为代表的“具有Y-内酰胺骨架、S-内酰胺骨架或ε-内酰胺骨架中任一个的内酰胺骨架，且具有酸性基团的内酰胺化合物”的口腔用组合物，在胶原蛋白分解的抑制、胶原蛋白着色的抑制、牙本质感觉过敏症的抑制或改善、色斑的去除效果上能得到优异的效果。
[0088]本发明提供下述的口腔用组合物〔0-1〕~〔0-4〕。
[0089]〔0-1〕一种口腔用组合物，其含有(A)成分:具有Y -内酰胺骨架、δ -内酰胺骨架或ε -内酰胺骨架中的任一个内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物。
[0090]〔0-2〕如〔0-1〕所述的口腔用组合物，其中，(A)成分是吡咯烷酮羧酸和/或其盐。
[0091]〔0-3〕如上述〔0-1〕或〔0-2〕所述的口腔用组合物，其(A)成分的含量是0.3~10
质量％。
[0092]〔0-4〕如上述〔0-1〕~〔0-3〕任一项所述的口腔用组合物，是牙本质感觉过敏者用的。
[0093][口腔用组合物(I)]
[0094]本发明人为了获得与以往的口腔用组合物相比，在牙本质龋病预防效果上优异的口腔用组合物，进行了反复的认真研究。在此研究中，制备了同时以吡咯烷酮羧酸和/或其盐为代表的“具有Y-内酰胺骨架、S-内酰胺骨架或ε-内酰胺骨架中任一个的内酰胺骨架，且具有酸性基团的内酰胺化合物”，和氟化合物作为成分使用的口腔用组合物。将此口腔用组合物用于频病样品，关于其牙本质频病抑制效果，运用TransverseMicroradiography (以下，略写为TMR法)进行评价。
[0095]TMR法是指使用牙薄片横截面的显微放射照片(日语々口 9 7才夕''9 7)，获得根据基于铝厚度的亮度等量换算`得到的牙齿矿物质量的分析结果，从而对脱矿深度和矿物质损失量进行测量的技法，作为测定龋病程度的方法，是信頼性被公认的方法。
[0096]运用上述TMR法的牙本质龋病抑制效果的评价法的评价的结果，终于发现同时以“具有Y -内酰胺骨架、S -内酰胺骨架和ε -内酰胺骨架中任一个的内酰胺骨架，且具有酸性基团的内酰胺化合物”和“氟化合物”作为成分具有的口腔用组合物(1)，显示出发挥了优于以往的口腔用组合物的牙本质龋病抑制效果。
[0097]本发明提供下述的口腔用组合物(I)。
[0098]〔1-1〕一种口腔用组合物，其特征在于含有(A)成分:具有从Y-内酰胺骨架、δ-内酰胺骨架或ε-内酰胺骨架组成的组中选择的一种以上的内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物或其盐，和(1-Β)成分:氟化合物。
[0099]〔 1-2〕如上述〔1-1〕所述的口腔用组合物，其特征在于(A)成分是吡咯烷酮羧酸和
/或其盐。
[0100]〔1-3〕如上述〔1-1〕或〔1-2〕所述的口腔用组合物，其(ι-B)成分是从氟化钠和单氟磷酸钠中选择的至少一种。
[0101]〔1-4〕如上述〔1-1〕~〔1-3〕任一项所述的口腔用组合物，其中，(A)成分相对于口腔用组合物中氟量的质量比是I~250。
[0102]〔1-5〕如上述〔1-1〕~〔1-4〕任一项所述的口腔用组合物，进一步含有(1-C)成分:含有1.0~6.0质量％含硫氣基酸残基的蛋白质。
[0103]〔1-6〕如上述〔1-5〕所述的口腔用组合物，其中，(1-C)成分是酪蛋白。
[0104][口腔用组合物(2)][0105]本发明人为了达到上述目的，进行了反复的认真研究。结果发现规定的多酚化合物和规定的内酰胺化合物的组合，与各自单独使用时相比能抑制暴露的胶原蛋白层的分解(牙本质胶原蛋白分解抑制效果)，而且制成制剂保存后其效果也能持续(保存后的牙本质胶原蛋白分解抑制效果)。也发现上述内酰胺化合物能抑制因上述多酚化合物导致制成制剂保存后的制剂本身的变色，在保形性上也没有问题(制剂稳定性)，并且也能长时间抑制由于多酚对牙本质的着色(保存后的牙本质胶原蛋白着色的抑制效果)。从而完成了本发明。
[0106]本发明提供下述的口腔用组合物(2 )。
[0107]〔2-1〕一种口腔用组合物，其含有(A)成分:具有从Y-内酰胺骨架、δ-内酰胺骨架和ε -内酰胺骨架组成的组中选择的一种以上的内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物或其盐，和(2-Β)成分:从龙眼核提取物、原花色素、儿茶素及橙皮苷组成的组中选择的一种以上的多酚化合物。
[0108]〔2-2〕如上述〔2-1〕所述的口腔用组合物，其中，(A)成分是吡咯烷酮羧酸和/或其盐。
[0109][口腔用组合物(3)]
[0110]本发明提供下述的口腔用组合物(3 )。
[0111]〔3-1〕一种口腔用组合物，其含有(A)成分:具有从Y-内酰胺骨架、δ -内酰胺骨架和ε -内酰胺骨架组成的组中选择的一种以上的内酰胺骨架、且具有酸性基团的化合物或其盐，和(3-Β)成分:乳酸铝。
[0112]〔3-2〕如上述〔3-1〕所述的口腔用组合物，其中，(A)成分是吡咯烷酮羧酸和/或其盐。
[0113]〔3-3〕如上述〔3-1〕或〔3-2〕所述的口腔用组合物，进一步含有(3_C)成分:单氟
磷酸盐。
[0114]〔3-4〕如上述〔3-1〕~〔3-3〕任一项所述的口腔用组合物，进一步含有(3_D)成分:水溶性无机钾盐。
[0115]〔 3-5〕如上述〔3-1〕~〔3-4〕任一项所述的口腔用组合物，是牙本质感觉过敏者用的。
[0116][口腔用组合物(4)]
[0117]本发明人发现了含有具有酸性基团的特定的内酰胺化合物或其盐，和水溶性无机钾盐组合的口腔用组合物，在显著减轻因感觉过敏导致的疼痛的同时，具有良好的使用感(味道)。
[0118]本发明提供下述的口腔用组合物(4 )。
[0119]〔4-1〕一种口腔用组合物，其含有(A)成分:具有从Y -内酰胺骨架、δ -内酰胺骨架和ε -内酰胺骨架组成的组中选择的一种以上的内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物或其盐，和(4-Β)成分:水溶性无机钾盐。
[0120]〔4-2〕如上述〔4-1〕所述的口腔用组合物，其中，(A)成分是从吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶甲酸、3- (2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸和它们的盐组成的组中选择的一种以上的化合物。
[0121]〔4-3〕如上述〔4-1〕或〔4-2〕所述的口腔用组合物，进一步含有(4_C)水溶性氟化合物。
[0122]〔 4-4〕如上述〔4-1〕~〔4-3〕任一项所述的口腔用组合物，是牙本质感觉过敏者用的。
[0123][口腔用组合物(5)]
[0124]本发明提供下述的口腔用组合物(5 )。
[0125]〔5-1〕一种口腔用组合物，其含有(A)成分:具有从Y-内酰胺骨架、δ -内酰胺骨架和ε -内酰胺骨架组成的组中选择的一种以上的内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物或其盐，和(5-Β)成分:阳离子纤维素。
[0126]〔5-2〕如上述〔5-1〕所述的口腔用组合物，其(A)成分是吡咯烷酮羧酸和/或其盐。
[0127]〔5-3〕如上述〔5-1〕或〔5-2〕所述的口腔用组合物，其(5_Β)成分是羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵。
[0128][口腔用组合物(6)]
[0129]本发明提供下述的口腔用组合物(6 )。
[0130]〔6-1〕一种口腔用组合物，其含有(A)成分:具有从Y -内酰胺骨架、δ -内酰胺骨架或ε -内酰胺骨架中的任一个内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物，和(6-Β)成分:多酚化合物。
[0131][制剂]
[0132]本发明提供下述的各种制剂。
[0133]〔7-1〕一种胶原蛋白着色抑制剂，其以(A)成分为有效成分，所述(A)成分为:具有
Y-内酰胺骨架、S -内酰胺骨架或ε -内酰胺骨架中的任一个内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物。
[0134]〔7-2〕一种胶原蛋白分解抑制剂，其以(A)成分为有效成分，所述(A)成分为:具有
Y-内酰胺骨架、S -内酰胺骨架或ε -内酰胺骨架中的任一个内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物。
[0135]〔7-3〕一种牙本质小管封闭剂，其以(A)成分为有效成分，所述(A)成分为:具有Y-内酰胺骨架、S-内酰胺骨架或ε-内酰胺骨架中的任一个内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物。
[0136]〔7-4〕一种牙本质感觉过敏症抑制或改善剂，其以(A)成分为有效成分，所述(A)成分为:具有Y -内酰胺骨架、S -内酰胺骨架或ε -内酰胺骨架中的任一个内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物。
[0137]〔7-5〕一种色斑去除剂，其以(A)成分为有效成分，所述(A)成分为:具有Y-内酰胺骨架、δ -内酰胺骨架或ε -内酰胺骨架中的任一个内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物。
[0138]〔7-6〕如上述〔7-1〕~〔7-5〕任一项所述的制剂，其中，(A)成分是吡咯烷酮羧酸和/或其盐。
[0139]发明效果
[0140]根据本发明，可以提供对牙本质龋病的抑制、牙本质感觉过敏症的抑制或改善、色斑的形成的抑制或除去等有用的口腔用组合物和制剂。[0141]根据本发明，可以提供牙本质龋病抑制效果优异，制剂稳定性也优异的口腔用组合物(I)。口腔用组合物(I)由被允许吸收到体内的成分构成。因此，口腔用组合物(I)可以以洁牙剂、漱口剂等医药部外品(医薬部外品)，口香糖、糖果、压片糖果(日语:錠菓)等的食品等简便的形态，提供优异的牙本质龋病预防效果。
[0142]根据本发明，可以提供能显著抑制暴露的胶原蛋白层的分解的口腔用组合物(2)。其效果也能在制成制剂保存后保持。口腔用组合物(2 )也能抑制起因于制成制剂保存后的多酚化合物的对暴露胶原蛋白的着色和制剂中的变色和浑浊。
[0143]根据本发明，可以提供在显著减轻因感觉过敏导致的疼痛的同时，具有良好的使用感(味道)的口腔用组合物(3)和(4)。而且口腔用组合物(3)在牙本质小管封闭效果上也优异。口腔用组合物(3 )和(4 )是牙本质感觉过敏症的抑制或改善(缓和)方面是有用的。
[0144]根据本发明，可以提供能发挥出色斑的去除效果、色斑形成的抑制效果、光泽效果和优异的制剂使用感的口腔用组合物(5 )。
[0145]根据本发明，可以提供显现出胶原蛋白着色的抑制效果的口腔用组合物(6)。
[0146]根据本发明，可以提供将(A)成分作为有效成分的胶原蛋白着色的抑制剂、胶原蛋白分解抑制剂、牙本质小管封闭剂、感觉过敏症抑制或改善剂和色斑去除剂。
【具体实施方式】
[0147]以下详细说明本发明。在以下说明中，如果没有特别说明时，“％”则表示“质量％”。
[0148][(A)成分]
[0149]本发明中(A)成 分具有从Y -内酰胺骨架、δ -内酰胺骨架和ε -内酰胺骨架组成的组中选择的一种以上的内酰胺骨架、且具有酸性基团的化合物(以下称为内酰胺化合物)和/或其盐。
[0150]内酰胺化合物或其盐，如果是具有上述特定的3种内酰胺骨架的任一个、且具有酸性基团的内酰胺化合物或其盐的话，就没有特别限定。分子中也可以具有两种以上的内酰胺骨架，也可以具有两种以上的酸性基团，也可以具有两种以上的内酰胺骨架及两种以上的酸性基团。适宜的一个实施方式中，内酰胺骨架是Y-内酰胺骨架。
[0151]作为内酰胺化合物或其盐具有的酸性基团，例如，可例举酚性羟基、羧基、及磺酸基等。其中，作为酸性基团优选为羧基。
[0152]作为具有Y-内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物，例如，可例举吡咯烷酮羧酸、4- (3-羟基苯基)-4-氮杂三环基(5.2.1.0 (2，6))十二基-8-烯-3，5-二醇(日语:4 — (3 —匕卜''口今 7 工二卟)一4 - A z a - t r i eye I ο (5.2.1.0 (2，6))De c — 8 —工 3，5 —夕才 >)、2- (3，5_ 二氧代 _4_ 氮杂三环基(5.2.1.0 (2，6))十二基-8-烯-4-基)苯甲酸(日语:2 — (3,5 —夕才3— 4—Az a — t r i c y c I ο(5.2.1.0 (2,6)) D e c — 8 —工〉一4 — y I ) b enz o i c a c i d)、以及它们的盐，优选为吡咯烷酮羧酸以及它们的盐。
[0153]作为具有δ-内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物，例如，可例举6-氧代-2-哌啶甲酸、4- (2-氧代-1-哌啶基)丁酸、1-乙基-6-氧代-3-哌啶甲酸、以及它们的盐，优选为6-氧代-2-哌啶甲酸。
[0154]作为具有ε -内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物，例如，可例举3- (2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸、3- (2-溴-5-羟基苯基)-1-甲基-2-己内酰胺、以及它们的盐，优选为3- (2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸。
[0155]内酰胺化合物的盐，如果是药理学上允许的盐就可以，没有特别限制。作为药理学上允许的盐，例如，可例举酸加成盐、碱加成盐和氨基酸盐。作为其具体例，可例举盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐；柠檬酸盐、草酸盐、醋酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等有机酸盐；钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等无机碱盐；三乙基铵盐、三乙醇铵盐、吡啶盐、二异丙基铵盐等有机碱盐；精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等氨基酸盐。
[0156]内酰胺化合物，优选为吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶甲酸、3- (2-氧代_1_氮杂环庚烷基)丙酸，更优选为吡咯烷酮羧酸或其盐。
[0157]内酰胺化合物及其盐，可以按照公知的方案合成。内酰胺化合物及其盐也可以使用市售品。
[0158]作为具有Y -内酰胺骨架的内酰胺化合物(例如，吡咯烷酮羧酸)的市售品，例如，可举出由味之素株式会社销售的“AJIDEW A-100 (注册商标)”。
[0159]作为具有δ -内酰胺骨架的内酰胺化合物(例如，6-氧代-2-哌啶甲酸)的市售品，例如，可举出由西格玛奥德里奇日本株式会社(日语:'> 7K V ^千''J ^ ^ >株式会社)销售的“(S) -6-氧代-2-哌唳甲酸(英文:(S) -6-0xo-2-piperidine carboxylicacid)(商品名)”。
[0160]作为具有ε-内酰胺骨架的内酰胺化合物(例如，3- (2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸)的市售品，例如，可举出由西格玛奥德里奇日本株式会社销售的“3- (2-氧代-氮杂环庚烧-1-基)丙酸(英文:3-(2-0xoazepan-l-yl)propanoic acid)(商品名)”。
`[0161]在本发明中组合物作为(A)成分的内酰胺化合物的种类可以是单独一种，也可以是两种以上的组合。
[0162][(1-B)成分]
[0163]在本发明的(1-B)成分是氟化合物。作为氟化合物，例如，可例举氟化钠、氟化钾、氟化铵、氟化锡、氟化胺、单氟磷酸钠、单氟磷酸钾、氟硅酸钠、及氟硅酸钙。优选为的氟化合物为氟化钠和单氟磷酸钠。
[0164]氟化合物也可以使用市售品。作为氟化钠市售品的例子，可以举出由StellaChemifa公司(日语:^ f 5 S 7 r社)销售的“氟化钠”。作为单氟磷酸钠市售品的例子，可以举出罗地亚日华公司(日语:口一 7 7日華社)销售的“单氟磷酸钠”。
[0165][(1-C)成分]
[0166]在本发明中(1-C)成分是含有1.0~6.0质量％含硫氨基酸残基的蛋白质。
[0167]含硫氨基酸残基是指从含硫氨基酸中去除一个以上氢而得到的残基的意思。含硫氨基酸是指含有硫的氨基酸，例如，可例举蛋氨酸、半胱氨酸。
[0168]( 1-C)成分,优选含有磷酸基团。
[0169]在(1-C)成分中，优选蛋白质的数均分子量为1000~10万，进一步优选为I万~10万。数均分子量通过为1000以上，可以保持与牙本质的亲和性，不易被唾液冲掉，能充分发挥牙本质龋病抑制效果。另一方面，通过数均分子量为10万以下，能保持对牙齿的吸附性，能充分地得到牙本质龋病抑制效果。[0170]在(1-C)成分中，蛋白质的数均分子量的测定方法如下。
[0171]作为数均分子量的计算方法的例子，一般地，可例举使用凝胶过滤色谱(GPC)从而计算的方法，和根据分析氮值的计算的计算的方法。蛋白质、多肽化合物的数均分子量的计算，多为使用后者方法。(1-C)成分的蛋白质的数均分子量也可以用后者的方法测定。
[0172](1-C)成分的数均分子量，例如，可以以分子中的总氮量、氨基态氮量、构成氨基酸的平均分子量为基础，通过下式(1-1)计算。
[0173][数I]
[0174]式(1-1):
[0175]
【权利要求】
1.一种口腔用组合物，其中，含有(A)成分:具有Y-内酰胺骨架、δ-内酰胺骨架或ε -内酰胺骨架中的任一个内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物。
2.如权利要求1所述的口腔用组合物，其中，(A)成分是吡咯烷酮羧酸和/或其盐。
3.如权利要求1或2所述的口腔用组合物，其中，(A)成分的含量是0.3~10质量％。
4.如权利要求1或2所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(1-B)成分:氟化合物。
5.如权利要求4所述的口腔用组合物，其中，(1-B)成分是从氟化钠和单氟磷酸钠中选择的至少一种。
6.如权利要求4或5所述的口腔用组合物，其中，(A)成分相对于口腔用组合物中氟量的质量比是I~250。
7.如权利要求4~6任一项所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(1-C)成分:含有1.0~6.0质量％含硫氣基酸残基的蛋白质。
8.如权利要求7所述的口腔用组合物，其中，(1-C)成分是酪蛋白。
9.如权利要求1或2所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(2-Β)成分:从由龙眼核提取物、原花色素、儿茶素和橙皮苷组成的组中选择的一种以上的多酚化合物。
10.如权利要求1或2所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(3-Β)成分:乳酸铝。
11.如权利要求10所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(3-C)成分:单氟磷酸盐。
12.如权利要求10或11所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(3-D)成分:水溶性无机钾盐。`
13.如权利要求1或2所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(4-Β)成分:水溶性无机钾盐。
14.如权利要求13所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(4-C)成分:水溶性氟化合物。
15.如权利要求1或2所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(5-Β)成分:阳离子纤维素。
16.如权利要求15所述的口腔用组合物，其中，(5-Β)成分是羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵。
17.如权利要求1或2所述的口腔用组合物，其中，进一步含有(6-Β)成分:多酚化合物。
18.一种胶原蛋白着色抑制剂，其中，以(A)成分为有效成分，所述(A)成分为:具有Y-内酰胺骨架、S-内酰胺骨架或ε-内酰胺骨架中的任一个内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物。
19.一种胶原蛋白分解抑制剂，其中，以(A)成分为有效成分，所述(A)成分为:具有Y-内酰胺骨架、S-内酰胺骨架或内酰胺骨架中的任一个内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物。
20.一种牙本质小管封闭剂，其中，以(A)成分为有效成分，所述(A)成分为:具有Y-内酰胺骨架、S-内酰胺骨架或内酰胺骨架中的任一个内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物。
21.一种牙本质感觉过敏症抑制或改善剂，其中，以(A)成分为有效成分，所述(A)成分为:具有Y-内酰胺骨架、S -内酰胺骨架或ε-内酰胺骨架中的任一个内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物。
22.—种色斑去除剂，其中，以(A)成分为有效成分，所述(A)成分为:具有Y-内酰胺骨架、δ -内酰胺骨架或ε -内酰胺骨架中的任一个内酰胺骨架、且具有酸性基团的内酰胺化合物。
23.如权利要求18~22任一项所述的制剂，其中，(A)成分是吡咯烷酮羧酸和/或其盐。
24.如权利要求1 、2和9~14任一项所述的口腔用组合物，是牙本质感觉过敏者用的。
【文档编号】A61K8/21GK103826605SQ201280047777
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2012年9月28日 优先权日:2011年9月28日
【发明者】井上志磨子, 藤川晴彦, 朝熊弘树, 鬼木隆行, 福田康 申请人:狮王株式会社