臂板蛋白-4d结合分子用于调节血脑屏障渗透性的用途
【专利摘要】本文提供了用于降低患神经炎性疾病的受试者的血脑屏障渗透性的方法，包括将有效量的与臂板蛋白-4D(SEMA4D)或其高亲和性神经丛蛋白-B1受体特异性结合的分离的结合分子施用于受试者。
【专利说明】臂板蛋白-4D结合分子用于调节血脑屏障渗透性的用途
[0001]电子提交的序列表的引用
[0002]与本申请一起提交的ASCII文本文件(文件名:“1843_068PC03_SequenceListing_asci1.txt”,大小:33，807 字节；以及创建日期:2012 年 10 月 10 曰)中电子提交的序列表的内容按引用全部并入本文中。
[0003]发明背景
[0004]臂板蛋白(Semaphorin) 4D(SEMA4D)，也称为CD100，是属于臂板蛋白基因家族的跨膜蛋白(例如，SEQ ID N0:1(人)；SEQ ID N0:2(鼠))。SEMA4D在细胞表面上表达为同型二聚体，但在细胞激活时，SEMA4D可以经由蛋白水解分裂从细胞表面释放以产生sSEMA4D,蛋白质的可溶形式，其也是生物活性的。参见Suzuki等，Nature Rev.1mmunol.3:159-167 (2003) ;Kikutani 等，Nature Immunol.9:17-23 (2008)。
[0005]SEMA4D在包括脾脏、胸腺和淋巴结的淋巴器官以及如脑、心脏和肾脏的非淋巴器官中高水平地表达。在淋巴器官中，SEMA4D在静息T细胞上大量表达，但在静息B细胞和抗原呈递细胞(APC)(如，树突细胞(DC))上只是弱表达。然而，通过各种免疫刺激激活后，这些细胞中的SEMA4D表达上调。通过细胞激活也提高了可溶性SEMA4D从免疫细胞的释放。
[0006]SEMA4D涉及神经退行性疾病、自体免疫疾病、脱髓鞘疾病和特定癌症的发生。尽管SEMA4D通过其受体(例如，神经丛蛋白(Plexin)-Bl)的信号传导对血管生成的作用是公认的，但SEMA4D信号传导对血脑屏障(BBB)的作用仍然不清楚。这是重要的，因为BBB渗透性的改变对脑组织和功能具有深远的影响。因此，对用于由BBB破坏导致的神经炎性疾病的治疗仍然存在需求，并且特别是对抑制、阻止、防止、逆转或减缓BBB破坏的治疗剂的需求。
[0007]发明简述
[0008]本文中公开了使用臂板蛋白-4d结合分子调节血脑屏障渗透性的方法。呈现了证明SEAM4D可以损害BBB的完整性从而提高其渗透性的证据。根据本文中说明的本发明的方面，提供了一种用于降低患有神经炎性疾病的受试者的血脑屏障渗透性的方法，包括将有效量的与臂板蛋白_4D(SEMA4D)特异性结合的分离的结合分子施用于受试者，由此降低受试者的血脑屏障渗透性。
[0009]根据本文中说明的方面，提供了一种维持或提高患有神经炎性疾病的受试者中闭合蛋白(Claudin)-5的表达的方法，包括将有效量的与臂板蛋白_4D(SEMA4D)特异性结合的分离的结合分子施用于受试者，其中该结合分子维持或提高受试者的闭合蛋白-5的表达。
[0010]根据本文中说明的方面，提供了一种降低患有神经炎性疾病的受试者的血脑屏障渗透性的方法，包括将有效量的特异性抑制臂板蛋白_4D(SEMA4D)与SEMA4D受体相互作用的分离的结合分子施用于受试者，由此降低受试者的血脑屏障渗透性。
[0011 ] 根据本文中说明的方面，提供了一种治疗患有神经炎性疾病的受试者的方法，包括将有效量的特异性抑制臂板蛋白-4D(SEMA4D)与SEMA4D受体相互作用的分离的结合分子施用于受试者，其中该结合分子降低血脑屏障的渗透性，由此治疗受试者。
[0012]根据本文中说明的方面，提供了一种降低患有神经炎性疾病的受试者中血脑屏障渗透性的方法，包括将有效量的与SEMA4D特异性结合的分离的结合分子施用于受试者，其中结合分子竞争性地抑制选自VX15/2503或67的参照单克隆抗体与SEMA4D的特异性结八口 ο
[0013]根据本文中说明的方面，提供了一种治疗患有神经炎性疾病的受试者的方法，包括将有效量的与臂板蛋白_4D(SEMA4D)特异性结合的分离的结合分子和与神经丛蛋白-BI特异性结合的分离的结合分子施用于受试者，其中SEMA4D和神经丛蛋白-BI结合分子降低血脑屏障的渗透性，由此治疗受试者。
[0014]根据本文中说明的方面，提供了一种治疗患有神经炎性疾病的受试者的方法，包括将有效量的臂板蛋白4D(SEMA4D)与SEMA4D受体相互作用的抑制剂施用于受试者，其中所述抑制剂降低血脑屏障的渗透性，由此治疗受试者。
[0015]附图简述
[0016]图1:实施例中描述的动态体外BBB( “DIV-BBB”)实验方案的示意图。
[0017]图2:体外 DIV-BBB 模型，显示出在重组 SEMA4D(0.05,0.5、5 或 50 μ g/mL)和VX15/2503抗体(“VX15”)的存在下，以跨内皮电阻(TEER)反映的BBB完整性的测量。
[0018]图3:体外 DIV-BBB 模型，显示出在 BBB 形成、重组 SEMA4D(0.05、0.5、5*50yg/mL)存在下的BBB破坏以及VX15/2503抗体(“VX15”)存在下，但不存在同种型对照(“Iso”)的情况下的BBB恢复过程中，以跨内皮电阻(TEER)反映的BBB完整性的测量。
[0019]图4:体外DIV-BBB模型，显示出在BBB形成，0.25、2.5或25 μ g/mL对照C35抗原(“CTRL”)或50 μ g/mL重组SEMA4D存在下的BBB破坏以及VX15/2503抗体(“VX15”)存在下的BBB恢复过程中，以跨内皮电阻(TEER)反映的BBB完整性的测量。
[0020]图5:体外DIV-BBB模型，显示出在BBB形成、重组SEMA4D (50 μ g/mL)存在下的BBB破坏以及VX15/2503抗体(“VX15”)、抗-神经丛蛋白-BI抗体(“抗-PLXNB1”)存在下，但不存在同种型对照(“Iso”)的情况下BBB恢复过程中，以跨内皮电阻(TEER)反映的BBB完整性的测量。
[0021]图6:体外DIV-BBB模型，显示出在BBB形成、在激活的PBMC(1fVml)存在下和流动停止情况下的BBB破坏以及在VX15/2503抗体或同种型对照IgG存在下的BBB恢复过程中，以跨内皮电阻(TEER)反映的BBB完整性的测量。
[0022]图7A-C:来自体内EAE模型的结果，显示出用VX15/2503抗体(“抗-SEMA4D”)或同种型对照(“对照IgG”)处理后，通过纤维蛋白原(“Fib.+”)渗透至脑组织中的免疫染色反映的BBB完整性或其损失(7A左图和7B中的定量)以及通过红色染料检测的闭合蛋白-5( “CLN5+”)表达。
[0023]图8:免疫印迹结果，显示出在原代小鼠中枢神经系统(CNS)内皮培养物中，与VEGF-A阳性对照相比，递增浓度的重组SEMA4D(lng/ml、10ng/ml和100ng/ml)对关键内皮紧密连接蛋白闭合蛋白_5( “CLN-5”)表达的作用。
[0024]发明详述
[0025]1.定义
[0026]注意，术语“一”或“一个”实体是指一个或多个所述实体；例如，“一个抗-SEMA4D抗体”理解为表示一个或多个抗-SEMA4D抗体。因此，术语“一”(或“一个”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可以互换使用。
[0027]应当注意到术语“血脑屏障”和“BBB”可以互换使用。
[0028]如本文中所用的，关于BBB的术语“破坏”或“破裂”，如“血脑屏障破坏”、“血脑屏障破裂”、“血脑屏障的破坏”或“血脑屏障的破裂”，是指血脑屏障渗透性的提高，或在“DIV-BBB”(人的动态体外BBB模型)的情况中，是指跨内皮电阻(TEER)的降低。McCallister 等，Brain Res.904: 20-30 (2001) ；Santaguida 等，BrainRes.1109:1-13(2006)和 Cucullo 等，Epil印sia48:505-16 (2007)已经表明在 DIV-BBB 中，在TEER和渗透性之间存在直接(逆)相关性。此外，血脑屏障渗透性的提高或电阻的降低可以是BBB上存在的内皮细胞的数量、密度和/或浓度降低的结果；或者是形成BBB的内皮细胞或星形细胞之中或内皮细胞和星形细胞之间的形态学或相互作用变化的结果。
[0029]如本文中所用的，关于BBB的术语“恢复”，如“血脑屏障恢复”或“血脑屏障的恢复”，是指血脑屏障渗透性的降低，或者在DIV-BBB (人的动态体外BBB模型)的情况中，是指跨内皮电阻的提闻。
[0030]如本文中所用的，术语“神经炎性疾病”是指中枢神经系统(CNS)炎性疾病、神经退行性疾病、中枢神经系统的自体免疫疾病、髓磷脂疾病或影响少突细胞的疾病，或者中枢神经系统的创伤后髓磷脂疾病。应当注意，神经炎性疾病常常也是神经退行性疾病。然而，也可能有在不存在明显神经炎症的情况下的神经退行性疾病。例如，在晚期继发性进行性多发性硬化中就是这种情况。
[0031]术语“治疗有效量”是指能有效“治疗”受试者或哺乳动物的疾病或失调的抗体、多肽、多核苷酸、小有机分子或其他药物的量。在神经炎性疾病的情况中，治疗有效量的药物可以降低BBB的渗透性；减少、延迟或停止BBB渗透性的提高；抑制，例如，阻止、延迟、防止、停止或逆转提高的BBB渗透性；提高BBB上存在的内皮细胞的数量、密度和/或浓度；改变内皮细胞的形态或功能；或改变形成BBB的内皮细胞或星形细胞中或内皮细胞和星形细胞之间的相互作用；一定程度上减轻一种或多种与提高的BBB渗透性相关的症状(例如，神经炎性疾病)；降低发病率和死亡率；提高生活质量；或这些作用的组合。
[0032]如“治疗”或“处理”或“待治疗”或“减轻”或“待减轻”是指I)治愈、减缓、减轻所诊断的病理状况或失调的症状，逆转和/或停止所诊断的病理状况或失调的进展的治疗性措施和2)防止和/或减缓目标病理状况或失调的发展的预防性或防止性措施。因此，需要的治疗对象包括已经患有疾病的那些；倾向于患有疾病的那些；和待预防该疾病的那些。有益或所需的临床结果包括，但不限于，症状的缓和、疾病程度的减轻、稳定的(即，没有恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、疾病状态的改善或减轻及好转(不管是部分的或是全部的)，无论是可检测的或不可检测的。“治疗”还可以表示与未接受治疗的情况下预期的存活相比延长的存活。需要治疗的对象包括已经具有病症或失调的那些以及倾向于具有病症或失调的那些或待防止病症或失调的那些。
[0033]“受试者”或“个体”或“动物”或“患者”或“哺乳动物”表示其需要诊断、预后或治疗的任何受试者，特别是哺乳动物受试者。哺乳动物受试者包括人、家畜、农畜和动物园、运动或宠物动物，如狗、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、马、牛、奶牛、熊等。
[0034]如本文中所用的，如“将受益于抗-SEMA4D抗体施用的受试者”和“需要治疗的动物”的短语包括受益于抗-SEMA4D抗体或用于例如检测SEMA4D多肽(例如，用于诊断程序)的其他SEMA4D结合分子的施用和/或受益于用抗-SEMA4D抗体或其他SEMA4D结合分子的治疗(即，疾病的减轻或预防)的受试者，如哺乳动物受试者。
[0035]本发明的“结合分子”或“抗原结合分子”以其最宽的含义来表示特异性结合抗原决定簇的分子。在一个实施方案中，结合分子特异性结合SEMA4D，例如，结合约150kDa的跨膜SEMA4D多肽或约120kDa的可溶性SEMA4D多肽(通常称为sSEMA4D)。在另一个实施方案中，本发明的结合分子是抗体或其抗原结合片段。在另一个实施方案中，本发明的结合分子包括抗体分子的至少一个重链或轻链CDR。在另一个实施方案中，本发明的结合分子包括来自一个或多个抗体分子的至少两个CDR。在另一个实施方案中，本发明的结合分子包括来自一个或多个抗体分子的至少三个CDR。在另一个实施方案中，本发明的结合分子包括来自一个或多个抗体分子的至少四个CDR。在另一个实施方案中，本发明的结合分子包括来自一个或多个抗体分子的至少五个CDR。在另一个实施方案中，本发明的结合分子包括来自一个或多个抗体分子的至少六个CDR。
[0036]本申请涉及一种降低患有神经炎性疾病(例如，多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、脑膜炎、脑水肿、脑创伤和中风)的受试者的血脑屏障渗透性的方法，包括将抗-SEMA4D结合分子、抗-神经丛蛋白BI结合分子或其组合施用于受试者。
[0037]如本文中所用的，“抗-SEMA4D结合分子”或“抗_神经丛蛋白BI结合分子”是指抗体，或其抗原结合片段、变体或衍生物。除非特别指示完整抗体，如自然产生的抗体，否则术语“抗-SEMA4D抗体”或“抗-神经丛蛋白BI抗体”包括完整抗体以及这样的抗体的抗原结合片段、变体、类似物或衍生物，例如，天然产生的抗体或免疫球蛋白分子或者工程化的抗体分子或以与抗体分子相似的方式结合抗原的片段。
[0038]如本文中所用的，“SEMA4D与SEMA4D受体相互作用的抑制剂”是指“抗-SEMA4D结合分子”、“抗-神经丛蛋白BI结合分子”以及SEMA4D或SEMA4D受体的小分子抑制剂。
[0039]如本文中所用的，“人”或“完全人”抗体包括具有人免疫球蛋白的氨基酸序列的抗体，并且包括分离自人免疫球蛋白文库的抗体或分离自对一种或多种人免疫球蛋白是转基因的并且不表达内源性免疫球蛋白的动物的抗体,如下文所述,并且例如Kucherlapati等的U.S.专利N0.5，939，598中所述。“人”或“完全人”抗体还包括含至少重链可变结构域或至少重链和轻链可变结构域的抗体，其中所述可变结构域具有人免疫球蛋白可变结构域的氨基酸序列。
[0040]“人”或“完全人”抗体还包括包含本文中所述的抗体分子的变体(包括衍生物)(例如，VH区和/或VL区)的如上所述的“人”或“完全人”抗体、基本上由本文中所述的抗体分子的变体(包括衍生物)(例如，VH区和/或VL区)组成的如上所述的“人”或“完全人”抗体或由本文中所述的抗体分子的变体(包括衍生物)(例如，VH区和/或VL区)组成的如上所述的“人”或“完全人”抗体，该抗体或其片段免疫特异性地结合SEMA4D多肽或者其片段或变体。可以使用本领域技术人员已知的标准技术在编码人抗SEMA4D抗体的核苷酸序列中引入突变，所述技术包括但不限于，导致氨基酸置换的定点诱变和PCR介导的诱变。优选地,相对于参照 VH 区、VHCDRl、VHCDR2、VHCDR3、VL 区、VLCDRl、VLCDR2 或 VLCDR3，该变体(包括衍生物)编码少于50个氨基酸置换、少于40个氨基酸置换、少于30个氨基酸置换、少于25个氨基酸置换、少于20个氨基酸置换、少于15个氨基酸置换、少于10个氨基酸置换、少于5个氨基酸置换、少于4个氨基酸置换、少于3个氨基酸置换或少于2个氨基酸置换。
[0041]在特定的实施方案中，氨基酸置换是保守性氨基酸置换，如以下进一步讨论的。或者，可以沿着全部或部分编码序列随机引入突变，如通过饱和诱变，并且筛选所得到的突变体的生物活性以鉴定出保持活性(例如，结合SEMA4D多肽的能力，例如，人、鼠或人和鼠两者的SEMA4D)的突变体。这样的“人”或“完全人”抗体的变体(或其衍生物)也可以称为“优化的”或“针对抗原结合优化的”人或完全人抗体并且包括具有提高的抗原亲和性的抗体。
[0042]术语“抗体”和“免疫球蛋白”在本文中可以互换使用。抗体或免疫球蛋白包含至少重链可变结构域，并且通常包含至少重链和轻链的可变结构域。脊椎动物系统中的基本免疫球蛋白结构是相对了解充分的。参见，例如，Harlow等(1988)Antibodies:A LaboratoryManual (抗体:实验室手册)(第 2 版；Cold Spring Harbor Laboratory Press)。
[0043]如本文中所用的，术语“免疫球蛋白”包括可以生化区分的各种宽泛类型的多肽。本领域技术人员将认识到，重链分类为gamma、mu、alpha、delta或epsilon( Y、μ、α、δ、ε)，其中还有一些亚类(例如，Y1-Y4)。该链的性质决定抗体“类别”分别为IgG、IgM、IgA、IgG或IgE0免疫球蛋白亚类(同种型)，例如IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl等已经得到充分表征，且已知造成功能特化。根据本文公开内容，本领域技术人员不难区分这些类别和同种型中各种的修饰形式，且因此，它们涵盖在本发明范围内。所有免疫球蛋白类别明显属于本发明的范围，以下讨论总体针对免疫球蛋白分子的IgG类。关于IgG，标准的免疫球蛋白分子包括分子量约为23，000道尔顿的两个相同轻链多肽和分子量为53，000-70, 000的两个相同重链多肽。这四条链通常以“Y”构型通过二硫键连接起来，其中轻链从“Y”形的口部开始并延续通过可变区而与重链合在一起。
[0044]轻链分类为kappa或lambda( K、λ)。各重链类别可与任一 κ或λ轻链结合。通常，在免疫球蛋白由杂交瘤、B细胞或遗传工程宿主细胞产生时，轻链和重链互相共价结合，且两条重链的“尾”部通过共价二硫键或非共价连接互相结合。在重链中，氨基酸序列从位于Y构型的分叉末端的N端延伸到各条链底部的C端。
[0045]轻链和重链都可以分成结构和功能同源的区域。术语“恒定”和“可变”从功能意义使用。在这方面，应理解轻链(VL或VK)和重链(VH)部分的可变结构域决定抗原识别和特异性。相反，轻链(CL)和重链(CH1、CH2或CH3)的恒定结构域赋予重要的生物学特性，如分泌、跨胎盘移动、Fe受体结合、补体结合等。通常，随着离抗体的抗原结合位点或氨基末端越远，恒定区结构域的编号增大。N-端部分是可变区，C-端部分是恒定区；CH3和CL结构域实际上分别包括重链和轻链的羧基端。
[0046]如上所示，可变区允许抗体选择性地识别和特异性地结合抗原上的表位。也就是说，抗体的VL结构域和VH结构域，或这些可变结构域内互补决定区(OTR)的子集组合形成限定三维抗原结合位点的可变区。这种四元抗体结构形成在Y形的每条臂末端存在的抗原结合位点。更具体地，所述抗原结合位点由各VH和VL链上的三个⑶R确定。在一些情况下，例如，在源自骆驼种类或基于骆驼免疫球蛋白工程改造的某些免疫球蛋白分子中，完整的免疫球蛋白分子可以仅由重链构成而不含轻链。参见,例如,Hamers-Casterman等，Nature363:446-448(1993)。
[0047]在天然产生的抗体中，各个抗原结合结构域上存在的六个“互补决定区”或“CDR”是短的非连续的氨基酸序列，随着抗体在水性环境中确定其三维构型时，它们特别地定位以形成抗原结合结构域。抗原结合结构域中的其余氨基酸(称为“框架”区)显示出较小的分子间变异性。框架区主要采取β_折叠片构象，且⑶R形成连接β_折叠片结构的，并且在某些情况下，形成称为β_折叠片结构的部分的环。因此，框架区作用在于通过链间非共价相互作用提供CDR沿正确方向定位的支架。通过定位的CDR形成的抗原结合结构域限定与免疫反应性抗原上的表位互补的表面。这种互补表面促进了抗体与其关联表位的非共价结合。分别构成CDR和框架区的氨基酸可以由本领域普通技术人员对于任何给定的重链或轻链可变结构域容易地确定，因为它们已被精确定义(参见下文)。
[0048]除非明确陈述是相反的，否则在本领域内所使用和/或接受的某一术语有两种或多种定义的情况下，本文所用的该术语定义应包括所有这些含义。具体实例是术语“互补决定区”(“CDR”)用于描述在重链和轻链多肽的可变区内发现的非连续抗原结合位点。这一特定区域由Kabat等(1983),美国卫生与公众服务部(U.S.Dept, of Health and HumanServices) ,“Sequences of Proteins of Immunological Interest (具有免疫学意义的蛋白质的序列)”以及Chothia和Lesk，J.Mol.B1l.196:901-917(1987)描述，按引用将其并入本文中，其中所述定义在互相比较时包括重叠的氨基酸残基或氨基酸残基的子集。尽管如此，任一定义用于表示抗体或其变体的CDR的应用均应落入本文所定义和使用的术语范围内。包括上文引用的各参考文献中定义的CDR的合适氨基酸残基列于以下表1中以作比较。包括特定CDR的准确残基编号将根据CDR的序列和大小而变化。考虑到抗体的可变区氨基酸序列，本领域技术人员可以常规地确定哪些残基特定的⑶R。
[0049]表1.CDR 定义1
[0050]
【权利要求】
1.一种降低患有神经炎性疾病的受试者中血脑屏障渗透性的方法，包括将有效量的与臂板蛋白-4D(SEMA4D)特异性结合的分离的结合分子施用于该受试者，由此降低所述受试者的血脑屏障渗透性。
2.一种维持或提高患有神经炎性疾病的受试者中闭合蛋白-5表达的方法，包括将有效量的与臂板蛋白_4D(SEMA4D)特异性结合的分离的结合分子施用于该受试者，其中所述结合分子维持或提高所述受试者的闭合蛋白-5表达。
3.权利要求1或2的方法，其中所述结合分子抑制SEMA4D与神经丛蛋白-BI的相互作用。
4.一种降低患有神经炎性疾病的受试者中血脑屏障渗透性的方法，包括将有效量的特异性地抑制臂板蛋白4D (SEMA4D)与SEMA4D受体相互作用的分离的结合分子施用于该受试者，由此降低所述受试者的血脑屏障渗透性。
5.一种治疗患有神经炎性疾病的受试者的方法，包括将有效量的特异性地抑制臂板蛋白4D(SEMA4D)与SEMA4D受体相互作用的分离的结合分子施用于该受试者，其中所述结合分子降低血脑屏障的渗透性，由此治疗所述受试者。
6.权利要求4或5的方法，其中所述SEMA4D受体是神经丛蛋白-BI。
7.权利要求4-6任一项的方法，其中所述结合分子特异性地结合SEMA4D或神经丛蛋白-BI。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中所述结合分子竞争性地抑制选自VX15/2503或67的参照单克隆抗体与SEMA4D的特异性结合。
9.一种降低患有神经炎性疾病的受试者中血脑屏障渗透性的方法，包括将有效量的与SEMA4D特异性结合的分离的结合分子施用于该受试者，其中所述结合分子竞争性地抑制选自VX15/2503或67的参照单克隆抗体与SEMA4D的特异性结合，由此降低所述受试者的血脑屏障渗透性。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中所述结合分子特异性地结合与选自VX15/2503或67的参照单克隆抗体相同的SEMA4D表位。
11.权利要求ι-?ο任一项的方法，其中所述结合分子包括抗体或其抗原结合片段。
12.权利要求11的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包括可变重链(VH)和可变轻链(VL)，所述可变重链包括分别包含SEQ ID NO:6、7和8的VHCDR1-3，且所述可变轻链包括分别包含 SEQ ID NO: 14、15 和 16 的 VLCDR1-3。
13.权利要求12的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体VX15/2503或67。
14.权利要求7的方法，其中所述结合分子特异性地结合神经丛蛋白-BI。
15.权利要求14的方法，其中所述结合分子竞争性地抑制SEMA4D与神经丛蛋白-BI的彡口 口 ?
16.权利要求14或15的方法，其中所述结合分子是抗神经丛蛋白-BI抗体或其抗原结合片段。
17.一种治疗患有神经炎性疾病的受试者的方法，包括将有效量的与臂板蛋白-4D(SEMA4D)特异性结合的分离的结合分子和与神经丛蛋白-BI特异性结合的分离的结合分子施用于该受试者，其中所述SEMA4D和神经丛蛋白-BI结合分子降低血脑屏障的渗透性，由此治疗所述受试者。
18.一种治疗患有神经炎性疾病的受试者的方法，包括将有效量的臂板蛋白4D(SEMA4D)与SEMA4D受体相互作用的抑制剂施用于该受试者，其中所述抑制剂降低血脑屏障的渗透性，由此治疗所述受试者。
19.权利要求18的方法，其中所述抑制剂选自抗SEMA4D结合分子、抗神经丛蛋白BI结合分子、SEMA4D的小分子抑制剂或SEMA4D受体的小分子抑制剂。
20.权利要求1-19任一项的方法，其中所述神经炎性疾病选自多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、脑膜炎、脑水肿和脑创伤。
【文档编号】A61P25/00GK104168956SQ201280059376
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2012年10月11日 优先权日:2011年10月11日
【发明者】E·S·史密斯, M·佐德勒 申请人:瓦西尼斯公司