专利名称：用于调配包含至少一种基于分子量选择的鱼明胶的快速分散剂型的方法
技术领域：
本发明是针对医药制剂，其包含快速分散剂型，本发明具体说来是针对包含高及标准分子量鱼明胶及其组合的冻干快速分散剂型。
背景技术：
投与药理学上活性药剂的常用途径是多种口服剂型，包括诸如片剂、药丸和胶囊的熟悉形式。这些剂型在存放和运输中通常为便利、稳定的，且为使用者所熟悉。然而，其也存在问题，且这些问题通常为重要的。对于多数人来说在未辅以水的情况下很难吞下任何这些剂型。在快节奏世界中，须携带补充水与口服药剂通常不便或麻烦。这些难题对于有吞咽难度的人(诸如儿童和老人)来说更是难上加难。某些医学病症，诸如巴金森氏病或其它神经病学状态使得甚至在辅以水的条件下也难以吞咽口服剂型。通过施配液体药剂可无需补充水。然而这些是麻烦的以及难以运输和正确投配。 因此已致力于将无水药剂(诸如片剂、药丸或胶囊)的最佳特征，诸如其易于运输性、精确投配和稳固的产品形式与液体药剂的最佳特征相组合，所述液体药剂的最佳特征为其在未辅以水的条件下可服用和可使具有吞咽难度的人服用的能力。另外，吞咽完整口服剂型涉及胃肠溶解剂型和吸收药物中所涉及的变量的复杂系统。因此，十分关注口服药剂及所谓的“胃前吸收”活性成份。胃前吸收是在胃之前从消化道部分吸收活性成份。因而胃前吸收包括口腔内、舌下、口咽和食道吸收。通过这种胃前吸收所吸收的药剂直接进入全身循环系统，进而首先避免在肝脏中进行代谢。因此，以这种方式所吸收药剂的生物可利用度也可增加。这就意味着这些药剂的剂量可降低，而仍产生所需有益作用，且此剂量降低可导致不当副作用的相应降低。如Dugger的美国专利第 6，110，486号所述，当前研究尤其展示经由口腔内粘膜吸收表示对于以片剂、药丸或胶囊形式的药物不可利用的未正确理解的口服投药途径。这些努力的一个方向是发展在口中迅速崩解的口服固体医药剂型。这些材料通常称作快速分散剂型。实例见Ecanow的美国专利第5，079，018号，其揭示包含已与水水合的多孔骨架结构的水溶性、可水合凝胶或泡沫形成材料的快速分散剂型。凝胶或泡沫形成材料经与硬化剂在水合态硬化，且在约0°C或以下的温度下以液体有机溶剂使其脱水以代替水合液体留出空间。在口中迅速崩解的口服固体医药剂型和其制备方法已在GBA-1M8022 和GB-A-2111423中提出。如所揭示的固体剂型包含载携医药活性物质的开放式基质网，其中所述开放式基质包含水溶性或水分散性载剂材料，其对医药活性物质为惰性的。通过从包含医药活性物质及载剂材料的溶液或悬浮液升华或移除溶剂来制备固体剂型。升华或移除溶剂优选通过冻干来进行。典型方法为将药物溶液或悬浮液给到游离形式的发泡体中， 接着迅速冷冻溶液或悬浮液，随后冻干。冻干移除冰以留下多孔片剂，其当放置在舌上时， 在数秒内分散。接着吞下药物与唾液。制备在口中迅速崩解的口服固体医药形式的其它方法揭示于美国专利第 5，039，540,5, 120，549 和 5，330，763 号以及 PCT/JP93/01631 和 PCT/US93/12566 中。此技术中的其它相关专利为美国专利第4，760，093,4, 760，094和4，767，789号中。如背景技术中所见，典型的基质形成剂为明胶。明胶通常用于赋予剂量形式以足够的强度以预防在移除包装期间崩溃，但一旦放于口中，明胶使剂量形式迅速分散。通常在这些调配物中利用的明胶经定义为通过部分水解哺乳动物胶原组织，诸如皮肤、腱、韧带和骨而获得的蛋白。也可从鱼获得明胶。在比较明胶来源中，与鱼明胶的整体成本相比较，加工哺乳动物明胶所需的加热步骤增加加工时间及成本，进而增加方法的整体成本。另外，由于各种文化和宗教因素与牛和猪产品的健康风险观念，可使得鱼明胶比哺乳动物明胶对于消费者来说更具有吸引力。尤其对于医药调配物来说，对于使用获自哺乳动物的明胶的有利替代为使用鱼明胶、尤其使用非胶凝性鱼明胶。非胶凝性鱼明胶优选获自冷水鱼且具有低于多数获自哺乳动物的明胶的溶胶-凝胶(sol-gel)转变温度，亦即明胶于水中的给定溶液在液体与胶态之间转变的温度。动物或鱼代谢食物的温度与皮肤和所得提取明胶特性之间似乎存在一定关系。Murray的美国专利第6，709，669(' 669)号教示基于鱼明胶的载剂和活性成份经设计用于口服和局部剂量形式的用途以及用于冻干和包装活性成份与鱼明胶的组合的方法。在'669专利所揭示的一个优选实施例中，发明的组合物为固体快速分散剂型，其含有活性成份和包含鱼明胶(例如非胶凝性鱼明胶)的水溶性或水分散性载剂的网，所述网通过从以固态形式含有活性成份和载剂于溶剂中的溶液或分散液的组合物升华溶剂来形成。然而，前述发明'669的剂量形式使用市售级的、分子量分布由供应商(Croda Colloids, Ltd. ；Cheshire, England)界定的鱼明胶。然而明胶是天然存在的非均勻实体， 其化学能够显著变化，且因此物理特性也显著变化。以实例且非限制方式，实验表明使用含有某些浓度的某些级别的鱼明胶的调配物不可能制造具有所需物理坚固性和表面外观的产品。因此通过定量测量明胶的至少一个化学特性来驱动，已寻求一种设计鱼明胶产品、尤其快速分散剂型的制造方法的手段。理论上，这些测量参数应改善前景上和经验上设计具有高度商业有效重现性的制造方案的能力。
发明内容
众所周知，如果利用鱼明胶、尤其非胶凝性或所谓的“冷水”鱼明胶来制备快速分散剂型，那么与使用哺乳动物明胶相关的许多问题可得以克服。在本发明的最普通构型中，其以各种新的能力使所属领域的水平发展前进且以新颖方式克服许多背景技术剂型的缺点。在一个最简单构型中，本发明提供一种用于调配包含载剂和活性成份(例如药物、化合物等)医药组合物的方法，其中所述载剂为至少一种鱼明胶，其至少部分基于分子量选择，且所述组合物以快速分散剂型形式，其与液体(例如唾液、体液、水等)接触时快速释放活性成份。在各实施例中，至少部分基于分子量选择的不同鱼明胶经选择以优化组合物性能。具有不同分子量分布的至少2种鱼明胶的优选组合经展示以在增加的调配物范围内改善各种快速分散剂型的组合物性能。此接着揭示一种用于制备在快速分散剂型中具有预定最终总明胶浓度的医药组合物的方法，所述快速分散剂型含有至少一种活性成份和至少一种对所述活性成份呈惰性的载剂，所述载剂选自由以下各物组成的群组高分子量鱼明胶、标准分子量鱼明胶和其组合。所述方法的步骤包括至少部分基于所述载剂的分子量分布和所述组合物的目标预定最终总明胶浓度选择所述至少一种载剂；和在适当溶剂中形成至少一种活性成份与至少一种载剂的混合物以产生调配物。所述调配物可在约48小时的时间段上显示相当恒定的粘度。接着将所述调配物投配成离散单元中，使所述离散单元固化，且自固体离散单元中移除溶剂以形成至少一种活性成份和至少一种载剂的网络。所述方法可产生介于总调配物的2%与 % w/w之间的预定最终总明胶浓度。鱼明胶可为非胶凝鱼明胶，且可为非水解鱼明胶，且溶剂在某些实施例中为水。溶剂可通过冻干、强制通风干燥、第二溶剂移除法或通过所属领域的技术人员所熟知的其他方法来移除。在某些实施例中，所述至少一种鱼明胶载剂进一步包含第一明胶，其进一步包含高分子量明胶，其中高于50%、优选高于60%且最优选高于70%的明胶的分子量分布大于 30，000道尔顿。在其它实施例中，所述至少一种鱼明胶载剂进一步包含第二明胶，其进一步包含标准分子量明胶，其中实质上高于50%、优选高于60%且最优选高于70%的明胶的分子量分布小于30，000道尔顿。揭示各种组合，包括其中高分子量与标准分子量明胶的组合含有高于50%高分子量明胶的组合，其中高分子量与标准分子量明胶的组合含有高于50%标准分子量明胶的组合。可形成其中高分子量明胶与标准分子量明胶(HMW SMW)的比的范围大体在1 1到 1 9的组合。固体、口服、快速崩解剂型也可含有着色剂、调味剂、赋形剂和多种治疗剂。在某些实施例中，组合物经设计用于口服投药且在口腔中快速释放活性成份，释放可在置于液体后1到30秒、更优选1到20秒且最优选1到10秒内发生。以下教示也揭示通过上文所揭示的方法而制得的形式。
具体实施例方式含有本发明的单一级鱼明胶或分子量分布不同的鱼明胶的组合的快速分散剂型使得所属领域的水平显著提高。剂量形式的优选实施例通过先前证明不可用但具有优选和所需能力要素的新颖组合来实现这一点。短语“快速分散剂型”在活体内环境中指经放置与液体接触后在1到60秒、优选1 到30秒、更优选1到10秒且尤其2至8秒内崩解或分散的剂型。液体优选为在口腔内存在的液体，亦即唾液。在一般情形中，所述短语包含所有上文示意本文所描述的剂型以及任何等效剂型。
如本文所描述，实验方案中所用术语“快速分散”意谓固体剂型在37°C在60秒或更短时间内将在水中分散。所述形式通常在约5-20秒、更通常5到10秒或更短时间内崩解。以下方案用于测试和测量分散时间将适当水浴的温度调节为37°C +/"O. 5°C。检查水位是否高于最低填充线，如果未高于，那么视需要添加水。在IOOOml烧杯中放置约600ml水，并将烧杯置于水浴中。经足够长时间温度达平衡后，使用经校正的温度计检查烧杯中的水温并记录。当达到恰当温度后，分散测试装置即备用。从包装中移出6个快速分散剂量形式的样品。这些单元应从测试下的批量中随机选择。使用一对镊子，将所选择形式的一种的单一单元扁平地滴加到烧杯中水的表面上。 使用经校正的秒表来测量所述形式变得完全润湿所需花费的时间。这即是以秒计的分散时间。所选择样品中的所有快速分散剂型均重复上述操作，确保每一种形式都滴在烧杯中水的清洁区，与上述分散单元的残留区相分开。记录6个所选样品的每一分散时间。在一优选实施例中，本发明的组合物为固体快速分散剂型，其包含活性组份与含有至少一种鱼明胶的水溶性或水分散性载剂的固体网。因此，所述载剂对活性成份惰性。所述网通过从以固态形式的组合物移除溶剂而获得，所述组合物包含活性成份和于溶剂中的载剂的溶液。根据本发明的最终剂型可根据揭示于Murray等人的美国专利第6，709，669 号和Gregory等人的英国专利第1，548，022号中的方法，使用鱼明胶作为载剂来制备。移除溶剂可通过各种方法完成，包括(例如)升华、强制通风干燥和第二溶剂移除法，诸如那些描述于美国专利第6，726，928(' 928)号中的方法，所述专利以引用的方式并入本文。根据如下所描述的通用计划调配本发明的快速分散剂型调配物的总体描述
权利要求
1.一种用于制备在快速分散剂型中具有预定最终总明胶浓度的医药组合物的方法，所述医药组合物含有至少一种活性成份和至少一种对所述活性成份呈惰性的载剂，所述至少一种载剂选自由高分子量鱼明胶、低分子量鱼明胶和其组合组成的群组，所述方法包含以下步骤至少部分基于所述载剂的分子量分布和所述组合物的所述目标预定最终总明胶浓度选择所述至少一种载剂；在适当溶剂中形成所述至少一种活性成份和至少一种载剂的混合物以形成调配物；将所述调配物投配成离散单元；使所述离散单元固化；和从所述固体离散单元移除所述溶剂以形成所述至少一种活性成份和所述至少一种载剂的网络(network)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述预定最终总明胶浓度介于所述最终调配物的 2%和7% w/w之间。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述调配物经约48小时的时间段上显示相当恒定的粘度。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述鱼明胶为在室温下非胶凝的鱼明胶。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述鱼明胶为非水解的。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂为水。
7.根据权利要求1所述的方法，其中通过冻干将所述溶剂从所述离散单元中移除。
8.根据权利要求1所述的方法，其中通过强制通风干燥(forced-airdrying)将所述溶剂从所述离散单元中移除。
9.根据权利要求1所述的方法，其中通过第二溶剂移除法将所述溶剂从所述离散单元中移除。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种鱼明胶载剂进一步包含第一明胶， 所述第一明胶进一步包含其中大于50%的分子量分布大于30，000道尔顿的高分子量明胶。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种鱼明胶载剂进一步包含第一明胶， 所述第一明胶进一步包含其中大于60%的分子量分布大于30，000道尔顿的高分子量明胶。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种鱼明胶载剂进一步包含第一明胶， 所述第一明胶进一步包含其中大于70%的分子量分布大于30，000道尔顿的高分子量明胶。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种鱼明胶载剂进一步包含第二明胶， 所述第二明胶进一步包含其中大于50%的分子量分布小于30，000道尔顿的标准分子量明胶。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种鱼明胶载剂进一步包含第二明胶， 所述第二明胶进一步包含其中大于60%的分子量分布小于30，000道尔顿的标准分子量明胶。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种鱼明胶载剂进一步包含第二明胶，所述第二明胶进一步包含其中大于70%的分子量分布小于30，000道尔顿的标准分子量明胶。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述高分子量与标准分子量明胶的组合含有大于50% w/w高分子量明胶。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述高分子量与标准分子量明胶的组合含有大于50% w/w标准分子量明胶。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述高分子量与标准分子量明胶的组合含有大体上w/w比为1 1的高分子量明胶和标准分子量明胶。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述高分子量与标准分子量明胶的组合含有大体上w/w比为1 2的高分子量明胶和标准分子量明胶。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述高分子量与标准分子量明胶的组合含有大体上w/w比为1 3的高分子量明胶和标准分子量明胶。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述高分子量与标准分子量明胶的组合含有大体上w/w比为1 9的高分子量明胶和标准分子量明胶。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物被设计成口服投药并在口腔中快速释放所述活性成份。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物在被放置成与液体接触后的1到30 秒内分散。
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物在被放置成与液体接触后的1到20 秒内分散。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物在被放置成与液体接触后的1到10 秒内分散。
26.一种根据权利要求17所述的固体、口服、快速崩解剂型，其还可含有着色剂、调味剂、赋形剂、多种治疗剂。
27.—种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求1所述的方法制备。
28.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求10所述的方法制备。
29.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求11所述的方法制备。
30.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求12所述的方法制备。
31.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求13所述的方法制备。
32.—种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求14所述的方法制备。
33.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求15所述的方法制备。
34.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求16所述的方法制备。
35.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求17所述的方法制备。
36.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求18所述的方法制备。
37.一种体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求19所述的方法制备。
38.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求20所述的方法制备。
39.一种固体、口服、快速崩解剂型的医药活性物质，其根据权利要求21所述的方法制备。
全文摘要
本发明是针对一种医药组合物，其包含载剂和活性成份，其中所述载剂为至少一种鱼明胶，其是根据所述明胶的分子量分布而预定的。在某些实施例中，尤其当载剂的浓度构成所述总组合物的一相对较低百分比时，所述载剂可全部为高分子量鱼明胶，或可包含与其中高分子量明胶构成主要部分的标准分子量明胶的混合物。在那些其中所述载剂的浓度构成所述总组合物的相对较大百分比的实施例中，所述载剂可全部为标准分子量鱼明胶，或可包含其中标准分子量明胶构成主要部分的混合物。因此，组合物可经设计以优化各种所需明胶浓度调配物的性能。
文档编号A61K9/20GK102172345SQ20111005824
公开日2011年9月7日 申请日期2005年6月3日 优先权日2004年6月3日
发明者利昂·保罗·格罗特尔, 安杰伊·简·布若佐夫斯基, 德斯蒙德·亦·藤·王 申请人:R.P.谢勒技术有限公司