Pi3k的活性或功能的抑制剂的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及PI3K抑制剂(其中所述抑制剂对PI3K同种型δ具有抑制作用)用于在罹患选自疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形体病和/或神经型囊尾蚴病的疾病或障碍的个体中通过受感染的个体的TLR9的功能性抑制来治疗免疫病理学病变的新的应用。
【专利说明】PI3K的活性或功能的抑制剂的应用
发明领域
[0001]本发明涉及磷酸肌醇3’0H激酶家族的活性或功能的抑制剂(下文称作PI3K抑制剂)和/或其可药用盐和/或溶剂化物的新的应用，其中所述抑制剂对PI3K同种型δ具有抑制作用。本发明还涉及作为候选药物的游离形式或可药用盐形式的四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的新的应用，其具有有价值的像药物的性质，例如代谢稳定性和适宜的药物动力学，其以用于调节、特别是抑制ΡΙ3Κ，其中ΡΙ3Κ同种型δ的活性或功能被抑制。
[0002]发明背景
[0003]寄生虫感染仍然是世界范围内发病和死亡的最重要原因之一。在引起人和动物病变的寄生虫中，顶复门(phylum apicomplexa)包括一组引起众多严重的疾病的媒介传播的寄生虫，所述疾病包括但不限于疟疾、利什曼病和锥虫病。疟疾单独传染5-10%的人类，且每年引起约两百万例死亡。[Schofield等，“痕疾发病机制中的免疫学进程(Immunologicalprocesses in malaria pathogenesis)，，，Nat Rev Imm2005], [Schofiled L, “痕疾发病机制中的血管内浸润和器官特异性炎症(Intravascular infiltrates and organ-specificinflammation in malaria pathogenesis)”], [Mishra 等，“CNS 寄生虫感染中的 TLRs (TLRsin CNS Parasitic infections)，，，Curr Top Micro I_2009]，[Bottieau 等，“非地方性环境中的媒介传播的原生动物感染的治疗法(Therapy of vector-borne protozoaninfections in nonendemic settings)，，，Expert Rev.Anti infect.Ther.，2011]。
[0004]Toll-样受体(TLR)是种系编码的、系统发育的古老的分子，其识别微生物病原体内的进化的保守结构的相关分子(称为病原体-相关分子模式(PAMP))。多种不同的细胞类型(包括免疫系统细胞)表达TLR，且因此能检测PAMP的存在。迄今为止在人类中已经描述了 10种有功能的TLR家族成员(TLR1-10)，其全部识别特定的PAMP分子。在识别这些特定的PAMP之后，TLR诱导并安排宿主对细菌、病毒、真菌和寄生虫的感染的免疫应答。[Hedayat等，“TLRs的祀向作用:与传染病对抗的10年进展(Targeting of TLRs:adecade of progress in combating infectious disease)，，，综述，Lancet Infectiousdisease2011], [Kwai等，“TLRs及在感染和免疫中它们与其他先天的受体的干扰(TLRsand their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity)，，，综述，Immunity May-2011]。
[0005]受感染宿主的免疫系统使用TLR诱导的促炎细胞因子(主要是T-辅助I型(Thl))的产生对感染应答。虽然足够量的这些细胞因子对于清除感染是有益的和需要的，但这些介质的超量产生对宿主是有害的，且与免疫介导的病变有关，所述病变包括具有严重的和经常致死的后果的神经病变和组织损伤。这种免疫介导的病变的一个显著和高度相关的实例是急性和脑型疟(CM)，其引起严重的临床症状，且经常是致死的。[Schofield等，“疟疾发病机制中的免疫学进程(Immunological processes in malaria pathogenesis) ”，NatRev Imm2005], [Schofiled L，“症疾中的血管内浸润和器官特异性炎症(Intravascularinfiltrates and organ-specific inflammation in malaria pathogenesis)，，]，[Mishra等，“CNS 寄生虫感染中的 TLRs (TLRsin CNS Parasitic infections) ”，Curr Top MicroImm2009], [Bottieau等，“非地方性环境中的媒介传播的原生动物感染的治疗法(Therapyof vector-borne protozoan infections in nonendemic settings)，，，Expert Rev.Anti infect.Ther., 2011] [Hedayat等,“TLRs的革巴向作用:与传染病对抗的10年进展(Targeting of TLRs:a decade of progress in combating infectious disease)，，，综述，Lancet Infectious disease2011]。尽管治疗和消灭痕疾中取得了进展,但与包括CM的严重的疟疾相关的死亡率仍然高的令人无法接受。因此仅旨在消灭宿主中的寄生虫的策略对于在CM的所有病例中预防神经病学并发症和死亡可能是不够的。因此发展新的创新性的附加的治疗性策略以有效减少CM-相关的死亡率和发病率(部分由宿主介导的免疫病理学病变(immunopathology)引起)仍然是迫切的医疗需求。[Higgins等，“恶性痕原虫性疟疾的免疫发病机制:严重的和脑型疟疾的处置中附加疗法的牵涉(Immunopathogenesisof falciparum malaria:1mplications for adjunctive therapy in the management ofsevere and cerebral malaria)，，，Expert Rev.Anti Infect.Ther.2011]。
[0006]近来已经有进一步的证据显示TLR9在对寄生虫的识别和应答中起关键作用，所述寄生虫包括但不限于痕原虫属(Plasmodium)、利什曼原虫属(Leishmania)、锥体虫属(Trypanosoma)和弓形体属(Toxoplasma) [Gowda等，“核小体是激活DCs的恶性痕原虫的TLR9-特异性免疫刺激组分(The Nucleosome is the TLR9_specificImmunostimulatory component of plasmodium falciparum that activates DCs)，，，PLoSONE, June2011], [Peixoto-Rangel等，”在巴西的眼弓形体病的候补基因分析:TLR9作用的证据(Candidate gene analysis of ocular toxoplasmosis in Brazil: evidence for arole for TLR9) ”，Mem Inst Oswaldo Cruz2009]，[Pellegrini 等，“TLRs 和过继性免疫在克氏锥虫原生动物触发的保护性或病理性免疫应答的发展中的作用(The role of TLRsand adoptive immunity in the development of protective or pathological immuneresponse triggered by the Trypanosoma cruzi protozoan)，，，Future Microbiol2011],且干扰包括TLR9的TLR的激活是在严重的和脑型的疟疾中防止有害的炎症应答的有希望的策略[Franklin等，”核酸-感应的TLRs的治疗性靶向作用防止实验性的脑型疟疾(Therapeutical targeting of nucleic acid-sensing TLRs prevents experimentalcerebral malaria) ” , PNAS2011]
[0007]疟疾是由四种原生动物寄生虫:恶性疟原虫(Plasmodium falciparum);间日疟原虫(Plasmodium vivax);卵形痕原虫(Plasmodium ovale);和三日痕原虫(Plasmodiummalaria)引起的传染性疾病。这四种寄生虫一般是通过感染的雌性按蚊属蚊子(Anophelesmosquito)叮咬传播的。疟疾是世界上大多数地区的问题，并且在过去的几十年里，疟疾的负担稳步增加。估计每年有一百万至三百万人死于疟疾-大多数是5岁以下的儿童。疟疾死亡率的增加是由于恶性疟原虫-这一致死性最强的疟原虫已对除青蒿素衍生物以外的几乎全部抗疟药获得了耐药性。
[0008]利什曼病是由一种或多于20种不同的属于利什曼属的寄生性原生动物引起的，并且是通过雌性沙蝇叮咬传播的。利什曼病在约88个国家流行，包括大多数热带和亚热带地区。利什曼病主要有四种形式。内脏利什曼病，也称为黑热病，是最为严重的形式，是由杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)引起的。发展内脏利什曼病的患者如果不接受治疗可在数个月内死去。内脏利什曼病的两种主要疗法是锑衍生物葡萄糖酸锑钠盐(Pentostam?)和葡甲胺锑酸盐(Glucantim?).葡萄糖酸锑钠已使用了约70年，该药
的耐药性是日益增长的问题。另外，治疗时程相对较长并且痛苦，可能引起不良的副作用。
[0009]人体的非洲锥虫病，也称昏睡病，是媒介传播的寄生虫病。涉及的寄生虫是锥虫属(Trypanosoma Genus)的原生动物。它们通过采采蝇(舌蝇属)盯咬传播的，其从藏匿人体病原性寄生虫的人类或动物获得传染。
[0010]查加斯病(也称美洲锥虫病)是另一种人体寄生虫病，在美洲大陆的贫困人群中流行。这种病是由原生动物寄生虫克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)引起的,其通过吸血昆虫传播给人。人体疾病发生在两个阶段:急性阶段，其发生在刚刚感染后；和慢性阶段，其可在多年发展。慢性感染导致多种神经学障碍，包括痴呆、对心肌的损害和某些时候消化道的膨胀，以及体重减轻。不治疗的话，慢性病常常是致死的。通常用于治疗查加斯病的药物是硝呋莫司和苄硝唑。然而，当前这些疗法的问题包括它们各种各样的副作用、治疗长度和治疗期间的药物监督。另外，治疗实际上仅在疾病的急性阶段有效。两种一线药物已发生耐药性。已建议将抗真菌药两性霉素b作为二线药物，但该药昂贵且相对更有毒性。
[0011]弓形体病是世界大多数地区的地方病，其可以感染很大比例的成年人口。然而，在不同的国家其患病率不同。据估计在北温带国家中感染至少10%的成人，且在地中海和热带国家感染超过一半的成年人。鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)是普遍存在的、专性的胞内原生动物，且被认为是在人类中传染性视网膜炎的最常见的原因，其取决于多种因素，包括气候、卫生和饮食习惯。在具有免疫能力的成人中疾病的病程通常是无症状和自身限制的。一旦已经发生感染，寄生虫在视网膜中和身体的其他器官中形成潜伏期的囊，其可以在最初感染后的数年后再活化，引起急性视网膜脉络膜炎和新的视网膜脉络膜损害的形成。[Arevalo 等，“发展中国家中的眼弓形体病(Ocular Toxoplasmosis in the developingworld) ” , Internat.0phthal.Clin2010]。
[0012]神经型囊尾蝴病是猪肉绦虫(Taenia solium)的蝴引起的CNS最常见的寄生虫病(世界范围内发病率~250万)。该疾病在人中具有长的无症状期，特征为寄生虫周围缺乏可检测的炎症应答。无症状期期间的全部的免疫应答属于Th2表型。然而，由治疗性处理或正常的寄生虫损耗造成的蝴的破裂引起强烈的炎症应答，其通常由慢性肉芽肿反应和该疾病的典型症状的表现组成。有症状的患者CNS中的免疫应答由明显的Thl表型或混合的Thl、Th2和Th3应答组成，这取决于肉芽肿的不存在或存在。CNS中的症状期期间的高炎症应答盛行是严重的神经病变和与神经型囊尾蝴病相关致死性的原因。[Mishra等，“CNS寄生虫感染中的 TLRs (TLRs in CNS Parasitic infections) ”，Curr Top Micro I_2009]。
[0013]鉴于上文所述，对于开发用于治疗包括上文提及的疾病的寄生虫病、尤其致力于相关的免疫病理学病变的新的有效的治疗选择有强烈的需求。
[0014]发明概述
[0015]已经发现PI3K抑制剂和/或其可药用盐和/或溶剂化物显示抗炎性质，其包括TLR9的功能抑制， 且适合用于治疗由TLR9介导的免疫病理学病变或TLR9介导的促炎与抗炎应答的失衡引起的或与其有关的疾病或障碍，其中所述抑制剂对PI3K同种型δ具有抑制作用。
[0016]因此本发明提供了 ΡΙ3Κ抑制剂，其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用，和/或其可药用盐和/或溶剂化物，其用于通过受感染的个体的TLR9的功能抑制来治疗由选自以下的寄生虫引起的病症、疾病或障碍:_原虫属(Plasmodium genus)的寄生虫、例如恶性痕原虫(Plasmodium falciparum)、间日痕原虫(Plasmodium vivax)、卵形痕原虫(Plasmodium ovale)或三日痕原虫(Plasmodium malaria);维虫属(Trypanosomagenus)的寄生虫、例如克氏锥虫(Trypanosoma cruzi);利什曼原虫属(Leishmaniagenus)的寄生虫、例如杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani);弓形虫属(Toxoplasmagenus)的寄生虫、例如鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)或螺虫(Helminth)、例如猪肉绦虫(Taenia solium)。
[0017]本发明还提供了 PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同种型δ具有抑制作用，和/或其可药用盐和/或溶剂化物，其用于在罹患选自以下的疾病或障碍的个体中通过受感染的个体的TLR9的功能抑制来治疗免疫病理学病变:疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形体病和/或神经型囊尾蝴病；尤其是急性和脑型痕(acute and cerebral malaria)和/或查加斯病。
[0018]本发明还提供了通过受感染的个体的TLR9的功能抑制来治疗由选自以下的寄生虫引起的病症、疾病或障碍的方法:疟原虫属的寄生虫、例如恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫或三日疟原虫；锥虫属的寄生虫、例如克氏锥虫；利什曼原虫属的寄生虫、例如杜氏利什曼原虫；弓形虫属的寄生虫、例如鼠弓形虫或蠕虫、例如猪肉绦虫，其包括向需要所述治疗的个体、例如人个体施用治疗有效量的PI3K抑制剂和/或其可药用盐和/或溶剂化物，其中所述抑制剂对PI3K同种型δ具有抑制作用。
[0019]本发明还提供了在罹患选自以下的疾病或障碍的个体中通过受感染的个体的TLR9的功能抑制来治疗免疫病理学病变的方法:疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形体病和/或神经型囊尾蝴病；尤其是急性和脑型疟和/或查加斯病，，其包括向需要所述治疗的个体、例如人个体施用治疗有效量的ΡΙ3Κ抑制剂和/或其可药用盐和/或溶剂化物，其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用。
[0020]本发明还提供了 ΡΙ3Κ抑制剂和/或其可药用盐和/或溶剂化物在制备药物中的应用，其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用，所述药物用于通过受感染的个体的TLR9的功能抑制来治疗由选自以下的寄生虫引起的病症、疾病或障碍:疟原虫属的寄生虫、例如恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫或三日疟原虫；锥虫属的寄生虫、例如克氏锥虫；利什曼原虫属的寄生虫、例如杜氏利什曼原虫；弓形虫属的寄生虫、例如鼠弓形虫或蠕虫、例如猪肉绦虫。
[0021]本发明还提供了 ΡΙ3Κ抑制剂和/或其可药用盐和/或溶剂化物在制备药物中的应用，其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用，所述药物用于在罹患选自以下的疾病或障碍的个体中通过受感染的个体的TLR9的功能抑制来治疗免疫病理学病变:疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形体病和/或神经型囊尾蝴病；尤其是急性和脑型疟和/或查加斯病。
[0022]本发明还提供了 ΡΙ3Κ抑制剂和/或其可药用盐和/或溶剂化物用于通过受感染的个体的TLR9的功能抑制来治疗由选自以下的寄生虫引起的病症、疾病或障碍的应用:痕原虫属的寄生虫、例如恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫或三日疟原虫；锥虫属的寄生虫、例如克氏锥虫；利什曼原虫属的寄生虫、例如杜氏利什曼原虫；弓形虫属的寄生虫、例如鼠弓形虫或蠕虫、例如猪肉绦虫，其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用。
[0023] 本发明还提供了 ΡΙ3Κ抑制剂和/或其可药用盐和/或溶剂化物用于在罹患选自以下的疾病或障碍的个体中通过受感染的个体的TLR9的功能抑制来治疗免疫病理学病变的应用:疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形体病和/或神经型囊尾蝴病；尤其是急性和脑型疟和/或查加斯病，其中所述抑制剂对PI3K同种型δ具有抑制作用。
[0024]本发明还提供了包含ΡΙ3Κ抑制剂和/或其可药用盐和/或溶剂化物的药物组合物，其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用，其用于通过受感染的个体的TLR9的功能抑制来治疗由选自以下的寄生虫引起的病症、疾病或障碍:痕原虫属的寄生虫、例如恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫或三日疟原虫；锥虫属的寄生虫、例如克氏锥虫；利什曼原虫属的寄生虫、例如杜氏利什曼原虫；弓形虫属的寄生虫、例如鼠弓形虫或蠕虫、例如猪肉绦虫。
[0025]本发明还提供了包含ΡΙ3Κ抑制剂和/或其可药用盐和/或溶剂化物的药物组合物，其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用，其用于在罹患选自以下的疾病或障碍的个体中通过受感染的个体的TLR9的功能抑制来治疗免疫病理学病变:疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形体病和/或神经型囊尾蝴病；尤其是急性和脑型疟和/或查加斯病。
[0026]附图描述
[0027]图1公开了实施例1柠檬酸盐的X-射线粉末衍射图
[0028]图2公开了实施例1富马酸盐的X-射线粉末衍射图
[0029]图3公开了实施例1萘二磺酸盐的X-射线粉末衍射图
[0030]图4公开了实施例67磷酸盐的X-射线粉末衍射图[0031 ] 图5公开了实施例67HC1盐的X-射线粉末衍射图
[0032]图6公开了实施例67马尿酸盐的X-射线粉末衍射图
[0033]图7公开了实施例1无水形式的X-射线粉末衍射图
[0034]图8公开了实施例1三水合物的X-射线粉末衍射图
[0035]图9公开了实施例67无水形式的X-射线粉末衍射图
[0036]发明详述
[0037]本发明的方法和组合物包含ΡΙ3Κ抑制剂或其可药用盐或酯和/或其可药用盐和/或溶剂化物，其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用。可用于本发明的组合物中的ΡΙ3Κ抑制剂(其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用)可以是本领域中已知的任何ΡΙ3Κ抑制剂(其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用)。
[0038]例如，ΡΙ3Κ抑制剂，其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用，可选自WOl998023760，W02001085986, W02003035075, W02005016348, W02005016349, W02005112935, WO2005113556，W02008064018, W02009064802, W02010057048, W02010123931, W02010111432, W02011011550, W02011075628, W02008118454, W02008118455, W02008118468, W02010151740,W02010151737, W02010151735, W02010151791, W02009088990, W02010036380, W02010129816，W02011008302, W02010059593, W02011075630, W02011075643, W02011008487, W0200604603I, W02006046035, W02007042810, W02008125833, W02008125835, W02008125839, W02008152387，W02008152390, W02008152394, W02010138589W02010136491, W02011101429, W02010102958，W02011067364, W02011067365, W02011067366, W02011048111, W02010005558, W02011041399, W02011055215, W02011058149, W02011021038, W02009036768, W02010065923, W02011146882，W02012097000, W02012007493, W02008000421, W02011123751, W02009046448, W02010006086，W02009120094, W02002088112, W02009011617, W02007023186, W02011135351, W02010125082，W02011130342, W02012037226, W02012037204, W02009154741, W02009147189, W02009147190，W02009147188, US20110312979，W02012135175, W02012126901, W02012125629, W02012146666, W02012146667, W02012135009, W02012140419 中所述的那些化合物；
[0039]或
[0040]Knight ZAj Gonzalez B，Feldman ME 等 PI3-K 家族的药理学图谱明确了 ρΙΙΟα在膜岛素信号发放中的作用(A pharmacological map of the PI3-K family defines arole for pllOalpha in insulin s ignaling).Cell2006 ；125 (4):733-47 ；
[0041]Rommel C.使ΡΙ3Κδ和ΡΙ3ΚY前进一部:用于治疗免疫介导的炎性疾病的双重活性的ΡΙ3Κδ/Y 抑制剂(Taking PI3Kdelta and PI3Kgamma one step ahead:dualactive PI3Kdelta/gamma inhibitors for the treatment of immune-mediatedinflammatory diseases).Curr Top Microbiol Immunol2010 ；346:279-99 ；
[0042]Liao CHj Pe1-Yuan JS，Patel V 等 R02492，磷酸肌醇-288-激酶 D 抑制剂在多种人细胞类型中显示抑制作用，并在小鼠中抑制胶原-诱导的关节炎(Aphosphoinositide-288-kinase D inhibitor,shows inhibitory effects in a varietyof human cell types and suppresses collagen-1nduced arthritis in mice).Arthritis Rheum2010 ;62(增刊 10):288 ；
[0043]Sweeney ZK.PI3-激酶δ的强效的和高选择性的苯并咪唑抑制剂(Potent andhighly selective benzimidazole inhibitors of PI3_Kinase delta).第 242 届 ACSNational Meeting&Exposition201IMEDI15 ；
[0044]Safina BS.强效的和高选择性的PI3-激酶δ抑制剂的发现:驯化时间 _ 依赖性的抑制(Discovery of potent and highly selective PI3_KinaseDelta inhibitors:Taming time-dependent inhibition).第 242 届 ACS NationalMeeting&Exposition MEDIlO ；
[0045]Viswanadha Sj Prasanna R，Muthuppalaniappan M 等 RP5237-在 B-细胞中具有治疗潜力的ΡΙ3Κδ的新的、选择性的和强效的抑制剂(RP5237-a novel, selective, andpotent inhibitor of PI3Kdelta with therapeutic potential in B-cell)[摘要 1200].Lymphomas European Multidisciplinary Cancer Congress ;2011 年九月 23—27 日；斯德
哥尔摩；
[0046]Routhu K，Varanasi K, Veeraraghavan S 等 RP5090 在 PI3K δ 介导的气道障碍中的临床前功效(Pre-clinical efficacy of RP5090in PI3K deltamediated airwaydisorders)[摘要 4495].European Respiratory Society Annual Congress ;2011 年九月24—28日；阿姆斯特丹
[0047]Timothy D.Cushing, Daniela P.Metz, Douglas A.Whittington, and LawrenceR-McGee作为自身免疫性疾病和炎性疾病的靶点的ΡΙ3Κδ和ΡΙ3ΚY (ΡΙ3Κ δ and PI3KyasTargets for Autoimmune and Inflammatory Diseases).J.Med.Chem.2012，55 (20)，第8559-8581页中所述的那些化合物。
[0048]具体的化合物包括例如:
[0049]GDC-0941, IC81174，IC-87114，CAL-101 (GS-1101)，CAL-263，XL-499，D-121，CAL-120(GS-9820), CAL-129, AMG-319, PIK-294, RO-2492, RP-5237, RP-5090, RP-5002, INK-1138-，IP1-145, KAR-4139, XL-499, PIK-39, TG100-115，INK654, INK666, INK007, Sff-13, Sff-30, AS5，AS15GSK-418, OXY-111A, RP-5264, KAR-4141, X-339 或
[0050]
【权利要求】
1.PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同种型δ具有抑制作用，或其可药用盐或溶剂化物，其用于通过受感染的个体的TLR9的功能抑制来治疗由选自以下的寄生虫引起的病症、疾病或障碍:_原虫属(Plasmodium)的寄生虫；锥虫属(Trypanosoma)的寄生虫；利什曼原虫属(Leishmania)的寄生虫；弓形虫属(Toxoplasma)的寄生虫或螺虫(Helminth)。
2.PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同种型δ具有抑制作用，或其可药用盐或溶剂化物，其用于在罹患选自疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形体病或神经型囊尾蝴病的疾病或障碍的个体中通过受感染的个体的TLR9的功能抑制来治疗免疫病理学病变。
3.ΡΙ3Κ δ抑制剂或其可药用盐或溶剂化物，其用于通过受感染的个体的TLR9的功能抑制来治疗由选自以下的寄生虫引起的病症、疾病或障碍:疟原虫属的寄生虫；锥虫属的寄生虫；利什曼原虫属的寄生虫；弓形虫属的寄生虫或蠕虫。
4.ΡΙ3Κ5抑制剂或其可药用盐或溶剂化物，其用于在罹患选自疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形体病或神经型囊尾蝴病的疾病或障碍的个体中通过受感染的个体的TLR9的功能抑制来治疗免疫病理学病变。
5.用于依据权利要求1或3中的任意一项的应用的ΡΙ3Κ抑制剂，其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用，其中所述寄生虫选自恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)、间日痕原虫(Plasmodium vivax)、卵形痕原虫(Plasmodium ovale)、三日痕原虫(Plasmodium malaria)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)、鼠弓形虫(Toxoplasma gondii)或猪肉绦虫(Taenia solium)。
6.用于依据权利要求1或3中的任意一项的应用的PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同种型δ具有抑制作用，其中所述寄生虫选自恶性疟原虫。
7.用于依据权利要求2或4中的任意一项的应用的ΡΙ3Κ抑制剂，其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用，其中所述疾病或障碍选自急性和脑型疟或查加斯病。
8.用于依据权利要求2或4中的任意一项的应用的ΡΙ3Κ抑制剂，其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用，其中所述疾病或障碍选自急性和脑型疟。
9.用于依据权利要求1至8中的任意一项的应用的ΡΙ3Κ抑制剂，其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用，其中所述ΡΙ3Κ抑制剂选自式(I)的四氢-吡啶并-嘧啶化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或可药用盐，
10.式(Id’)的用于依据权利要求9的应用的PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同种型δ具有抑制作用，和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或可药用盐，
11.式(Ie’)的用于依据权利要求9的应用的PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同种型δ具有抑制作用，和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或可药用盐，
12.用于依据权利要求9至11中的任意一项的应用的PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同种型δ具有抑制作用，其中 R2选自萘基、吡啶基或嘧啶基；其各自是未被取代的或被1-3个独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-C8-烷基、1?代-C「C8_烷基、羟基-C「C8_烷基、羟基、C「C8_烷氧基、C「C8_烧氧基-C1-C8-烷基、氨基、N-C1-C8-烷基-氨基、N, N- 二 -C1-C8-烷基-氨基、C1-C8-烷基-羰基、卤代-C1-C8-烷基-擬基、羟基-C1-C8-烷基-擬基或C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基-擬基的取代基所取代。
13.用于依据权利要求9至12中的任意一项的应用的PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同种型δ具有抑制作用，其中 R1如果存在则是-C(O)-R4，其中 R4选自杂环基、C4-C8-环烷基或杂芳基； 其中‘C3_C12-环烷基’可以是未被取代的或被1-3个独立地选自氟、C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基的取代基所取代； 其中‘杂环基’选自吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢噻喃基、吗啉基或哌嗪基；其各自是未被取代的或被1_3个独立地选自氧代、素、C1-C4-烷基、羟基X1-C4-烷基-擬基的取代基所取代； 其中‘杂环基’可以在杂原子或碳原子被连接，且其中N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为各种氧化态； 其中‘杂芳基’选自呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、if唑基、异》^唑基、I，3，4- 二唑基、吡啶基、吡嗪基；其各自是未被取代的或被1-3个独立地选自C1-C4-烷基、羟基的取代基所取代； 其中‘杂芳基’可以在杂原子或碳原子被连接，且其中N和/或S杂原子还可以任选地被氧化为各种氧化态。
14.用于依据权利要求9至12中的任意一项的应用的PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同种型δ具有抑制作用，其中 R1如果存在则是-C (O)-R4,且 R4选自C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或N, N- 二 -C1-C8-烧基-氨基， 其中N, N-二-C1-C8-烷基-氨基中的iC1-C8-烷基’可以是未被取代的或被卤素、羟基或C1-C4-烷氧基所取代。
15.用于依据权利要求9的应用的ΡΙ3Κ抑制剂，其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用，其中ΡΙ3Κ抑制剂选自 {(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； {3-[6-(6-甲 氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； {(S) -3- [6- (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_(四氢-吡喃-4-基)_甲酮； {3- [6- (2，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； 2-甲氧基-5-{4-[(S)-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 2-甲氧基-5- {4-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 1-{⑶-3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮； 1-{3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮； {(S) -3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； {3-[6-(5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； 2-氨基-5-{4-[⑶-1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 2-氨基-5- {4-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； (S)-(3-(6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮；(3-(6-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氧基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (S)-2-甲氧基-5-(4-(1-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_ 基)烟腈； 2-甲氧基-5-(4-(1-(2-甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_ 基)烟腈； (S) -5- (4-(1-(环戍烧擬基)吡咯烧-3-基氧基)-7, 8_ 二氢吡P定并[4, 3-d] U密啶-6 (5H)-基)-2-甲氧基烟腈； 5- (4-(1-(环戍烧擬基)吡咯烧-3-基氧基)-7, 8- 二氢吡卩定并[4，3-d] U密啶-6 (5H)-基)-2-甲氧基烟腈；(2，4- 二甲基-喝唑-5-基)-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基}_甲酮；(2，4- 二甲基-翁唑-5-基)-{3- [6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_甲酮； 呋喃-3-基-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7,8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧 基]-吡咯烷-1-基}_甲酮； 呋喃-3-基-{3- [6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_甲酮； 呋喃-3-基-{(S) -3-[6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_甲酮； 呋喃-3-基-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_甲酮； {(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮； {3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮；{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基} - (2-甲基-V恶畦-4-基)-甲酮；{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_(2_甲基-喝唑_4_基)_甲酮； (3-甲氧基-环丁基)-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7,8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_甲酮； (3-甲氧基-环丁基)-{3- [6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_甲酮；({(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7,8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-喷唑-4-基-甲酮；({3- [6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-嚷唑-4-基-甲酮； 1-(4- {(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮； 1-(4-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7,8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮； {(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-V恶唑-5-基)-甲酮； {3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(4-甲基-P恶唑-5-基)-甲酮； 5-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-羰基}-1H-吡啶-2-酮； 5- {3- [6- (6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-羰基}-1H-吡啶-2-酮； {(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮；
{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮； {(S) -3- [6- (5，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_ #唑-4-基-甲酮； {3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基丨-場唑-4-基-甲酮； {(S) -3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_勢唑-5-基-甲酮； {3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_?!唑-5-基-甲酮； {(S) -3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(2_甲基-嘯唑-4-基)-甲酮； {3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(2_甲基唑-4-基)-甲酮； {(S) -3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-甲酮； {3-[6-(5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_(2，2-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-甲酮； {(S) -3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基 氧基]-吡咯烷-1-基}-(2，4_ 二甲基唑-5-基)-甲酮；{3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(2，4_ 二甲基-喷唑-5-基)-甲酮； (4，4- 二氟-环己基)-{(S) -3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_甲酮； (4，4- 二氟-环己基)-{3- [6- (5，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_甲酮； 2-甲氧基-5-{4-[(S)-1-(2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7, 8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 2-甲氧基-5- {4-[1- (2-四氢-吡喃-4-基-乙酰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 5- {4-[⑶-1- (2，4- 二甲基-嗓唑-5-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基} -2-甲氧基-烟腈； 5- {4-[1- (2，4-二甲基-φ坐-5-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基} -2-甲氧基-烟腈； 5- {4-[⑶-1- (2， 2- 二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基} -2-甲氧基-烟腈； 5- {4-[1- (2，2- 二甲基-四氢-吡喃-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基} -2-甲氧基-烟腈； {(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-?恶唑-4-基)-甲酮； {3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-*恶唑-4-基)-甲酮； {(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-异嗔唑-4-基)-甲酮； {3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(5-甲基-异喝唑-4-基)-甲酮； {(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(3-甲基-异唱唑-4-基)-甲酮； {3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(3-甲基-异嗔唑-4-基)-甲酮； {(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(3-甲基-异恶唑-4-基)-甲酮； {3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(3_甲基-异喝唑-4-基)-甲酮；异喝唑-3-基-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7,8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_甲酮； 异場唑-3-基-{3-[6-(6_甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7,8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_甲酮； 异唑-5-基-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7,8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_甲酮； 异喝唑-5-基-{3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-5，6，7,8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_甲酮； 2-甲氧基-5- {4-[⑶-1-(噻唑-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 2-甲氧基-5-{4-[1-(噻唑-4-羰基)_吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 2-甲氧基-5- {4-[⑶-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 2-甲氧基-5 - {4- [1- (1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 2-甲氧基-5- {4-[⑶-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-吡咯烷-3-基氧基]-7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈； 2-甲氧基-5-{4-[1-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)_吡咯烷-3-基氧基]_7，8- 二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-烟腈；(2，2- 二甲基-四氢-吡喃-4-基)-{ (S)-3-[6-(6-甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基}_甲酮；(2,2- 二甲基-四氢-吡喃-4-基)-{3-[6-(6_甲氧基-5-甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基}_甲酮；(I, 1- 二氧代-六氢-1 λ *6*-噻喃-4-基)-{(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基}_甲酮；(I, 1- 二氧代-六氢-1 λ *6*-噻喃-4-基)-{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷_1_基}_甲酮； (S)-(2, 4- 二甲基,潘唑-5-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)甲酮； (2,4- 二甲基》緣唑-5-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)甲酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(噻唑-5-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(噻唑-5-基)甲酮；(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲酮； 4-(⑶-3- (6- (6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-2-酮； 4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-2-酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(吡啶-3-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(吡啶-3-基)甲酮； (S)-(IH-咪唑-4-基)(3-^-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)甲酮； (1H-咪唑-4-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)甲酮； 5-(⑶-3-(6- (6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷- 1-羰基)吡咯烷-2-酮； 5-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-羰基)吡咯烷-2-酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(吡啶-4-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(吡啶-4-基)甲酮； (S)-(l, 3- 二甲基-1H-吡唑-4-基)(3-(6-(6-甲氧基_5_(三氟甲基)吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)甲酮； (I, 3- 二甲基-1H-吡唑-4-基)(3-(6-(6-甲氧基_5_(三氟甲基)吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)甲酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(1H-吡唑-4-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(1H-吡唑-4-基)甲酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(5-甲基-1，3，4-喝二唑-2-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(5-甲基-1，3，4-喝二唑-2-基)甲酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(吡嗪-2-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(吡嗪-2-基)甲酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮； {(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮； {3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-甲酮； {(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-噻唑-4-基-甲酮； {3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-噻唑-4-基-甲酮； {(S) -3- [6- (5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； {3-[6-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}- (四氢-吡喃-4-基)-甲酮； (S)-(3-(6-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (3- (6- (6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基氧基)氮杂环丁烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； {(S)-3-[6-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氧基]-吡咯烷-1-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； {3- [6- (2-甲氧基-嘧啶-5-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； [(S)-3-(6-喹啉-3-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氧基)-吡咯烷-1-基]-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； [3- (6-喹啉-3-基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氧基)-吡咯烷-1-基]-(四氢-吡喃-4-基)-甲酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (S)-1-(3- (6- (6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)_3，3- 二甲基丁 -1-酮； 1-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)_3，3-二甲基丁-1-酮； 1- {(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮； 1-{3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-丙-1-酮； 2-甲氧基-5-[4-((S)-1-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基]-烟腈； 2-甲氧基-5-[4-(1-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-7，8-二氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧P? _6_基]-烟臆； (S)-6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1-(吡啶-2-基)吡咯烷_3_基氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1-(吡啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶； (S)-6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1-(嘧啶-2-基)吡咯烷_3_基氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶； 6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1-(嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基氧基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶；
(S)-1-(3- (6- (6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮； 1-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (S) -2-甲氧基-5- (4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吡咯烷-3-基氨基)-7，8- 二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)烟腈; 2-甲氧基-5-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吡咯烷-3-基氨基)_7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6 (5H)-基)烟腈; (S)-1-(4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮； 1-(4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羰基)哌啶-1-基)乙酮； (2，2- 二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(⑶-3- (6- (6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮； (2，2- 二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(3-(6-(6-甲氧基_5_(三氟甲基)吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d] 嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)(場唑-5-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)(,唑-5-基)甲酮； ((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)((ls，4R)-4-甲氧基环己基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)((ls，4R)-4-甲氧基环己基)甲酮； ((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)((lr，4S)-4-甲氧基环己基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)((lr，4S)-4-甲氧基环己基)甲酮； ((ls，4R)-4-羟基环己基)((S)-3-(6-(6-甲氧基_5_(三氟甲基)吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮； ((ls，4R)-4-羟基环己基)(346-(6-甲氧基_5_(三氟甲基)吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮； ((Ir, 4S)-4-羟基环己基)((S)-3-(6-(6-甲氧基_5_(三氟甲基)吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮； ((lr，4S)-4-羟基环 己基)(346-(6-甲氧基_5_(三氟甲基)吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮； (S) - (3- (6- (6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氨基)吡咯烷-1-基)(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮； (S) - (3- (6- (6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)(11恶唑-5-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氨基)吡咯烷-1-基)(Φ坐-5-基)甲酮； (S) - (3- (6- (6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)(φ坐-4-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氨基)吡咯烷-1-基)(嘴挫-4-基)甲酮； (2，2- 二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)((S)-3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮； (2,2- 二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)_5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮； (S)-1-(3- (6- (6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮； 1-(3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)丙-1-酮； (S) - (3- (6- (5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (3-(6-(5-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氨基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (S) - (3- (6- (6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氨基)吡咯烷-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮； (四氢-吡喃-4-基)-{(S)-3-{6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基}-甲酮； (四氢-吡喃-4-基)-{3-{6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基}-甲酮； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(吗啉代)甲酮； (3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(吗啉代)甲酮； (S) - (4-羟基哌啶-1-基)(3- (6- (6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)甲酮； 4-羟基哌啶-1-基)(3-^-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)甲酮； (S) -N- (2-羟乙基)-3- (6- (6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺； N- (2-羟乙基)-3- (6- (6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺； (S)-1-(4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8_四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮； 1-(4-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙酮； (S)-2-甲氧基-5-(4-(1-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-3-基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-6(5H)_ 基)烟腈； 2-甲氧基-5-(4-(1-(吗啉-4-羰基)吡咯烷-3-基氧基)-7，8-二氢吡啶并[4，3_d]嘧啶-6(5H)_基)烟腈； (S)-(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d] 嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(嚷唑-4-基)甲酮；(3-(6-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-4-基氧基)吡咯烷-1-基)(》*恶唑-4-基)甲酮； 1- (4- {⑶-3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮； 1- (4- {3-[6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮； {(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮； {3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮； {(S) -3- [6- (6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-..喷唑-5-基-甲酮； {3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶-4-基氧基]-吡咯烷-1-基}-.唑-5-基-甲酮； KS)-3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3_d]嘧啶_4_基氧基)吡咯烷-1-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮；和 {3-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶_4_基氧基)吡咯烷-1-基}_(四氢-吡喃-4-基)-甲酮。
16.盐形式的用于依据权利要求9至15中的任意一项的应用的PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同种型δ具有抑制作用，所述盐选自 a)柠檬酸盐、富马酸盐或萘二磺酸盐；或 b)磷酸盐、盐酸盐或马尿酸盐。
17.用于依据权利要求1至8中的任意一项的应用的PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同种型δ具有抑制作用，其中ΡΙ3Κ抑制剂选自式(II)的喹唑啉化合物和/或其可药用盐和/或溶剂化物，
18.通过受感染的个体的TLR9的功能抑制来治疗由选自以下的寄生虫引起的病症、疾病或障碍的方法:疟原虫属的寄生虫；锥虫属的寄生虫；利什曼原虫属的寄生虫；弓形虫属的寄生虫或蠕虫，其包括向需要所述治疗的个体、例如人类个体施用治疗有效量的PI3K抑制剂，其中所述抑制剂对PI3K同种型δ具有抑制作用，或其可药用盐或溶剂化物。
19.在罹患选自疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形体病或神经型囊尾蝴病的疾病或障碍的个体中通过受感染的个体的TLR9的功能抑制来治疗免疫病理学病变的方法，其包括向需要所述治疗的个体、例如人类个体施用治疗有效量的ΡΙ3Κ抑制剂，其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用，或其可药用盐或溶剂化物。
20.药物组合物，其包含ΡΙ3Κ抑制剂，其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用，或其可药用盐或溶剂化物，所述药物组合物用于通过受感染的个体的TLR9的功能抑制来治疗由选自以下的寄生虫引起的病症、疾病或障碍:疟原虫属的寄生虫；锥虫属的寄生虫；利什曼原虫属的寄生虫；弓形虫属的寄生虫或蠕虫。
21.药物组合物，其包含ΡΙ3Κ抑制剂，其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用，或其可药用盐或溶剂化物，所述药物组合物用于在罹患选自疟疾、利什曼病、锥虫病、弓形体病或神经型囊尾蝴病的疾病或障碍的个体中通过受感染的个体的TLR9的功能抑制来治疗免疫病理学病变。
22.用于依据权利要求20至21的应用的药物组合物，其包含ΡΙ3Κ抑制剂，其中所述抑制剂对ΡΙ3Κ同种型δ具有抑制作用，或其可药用盐或溶剂化物，其中所述ΡΙ3Κ抑制剂如权利要求9至17中的任意一项所定义。
【文档编号】A61K31/519GK103998042SQ201280062139
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2012年12月14日 优先权日:2011年12月15日
【发明者】N·G·库克, P·A·费尔南德斯戈麦斯多斯桑托斯, P·菲雷, C·黑巴赫, K·赫根诺伊尔, G·霍林沃思, C·凯利斯, I·刘易斯, A·B·史密斯, N·索德尔曼, F·施陶费尔, R·斯特朗, F·施托瓦塞尔, N·图菲利, A·冯马特, R·沃尔夫, F·泽克里 申请人:诺华股份有限公司