丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了式(I)化合物及其可药用盐、酯或前药：Q-G-A-L-B-Z-W(I)，其抑制含RNA的病毒，特别是丙型肝炎病毒(HCV)。因此，本发明的化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期并且也可用作抗病毒剂。本发明进一步涉及施用于患有HCV感染的患者的包含上述化合物的药物组合物。本发明还涉及在个体中通过施用包含本发明化合物的药物组合物治疗HCV感染的方法。
【专利说明】丙型肝炎病毒抑制剂
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2011年10月17日提交的美国临时申请系列号61/547，880的优先权。将上述申请的全部教导通过引用合并入本文。
【技术领域】
[0003]本发明涉及新的抗病毒剂。更具体地，本发明涉及能抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A蛋白的功能的化合物、包含所述化合物的组合物、抑制HCV病毒复制的方法、治疗或预防HCV感染的方法以及制备所述化合物的方法。
_4] 发明背景
[0005]HCV感染是全世界人类肝病的重要原因。在美国，估计450万美国人慢性感染HCV。尽管只有30%的急性感染是具有症状的，但是超过85%的被感染个体发展为慢性、持续性感染。1997年，美国HCV感染的治疗费用已被估计为54.6亿美元。在全世界估计超过2亿人被慢性感染。HCV感染是所有慢性肝病的40-60%和所有肝脏移植的30%的原因。在美国，慢性HCV感染导致所有肝硬化、终末期肝病和肝癌的30%。CDC估计，到2010年HCV造成的死亡人数将最少增加至每年38，000人。
[0006]由于病毒表面抗原的高度变异性、多种病毒基因型的存在以及已证实的免疫特异性，在不久的将来开发成功的疫苗是不可能的。α-干扰素(单独使用或与利巴韦林组合使用)自从被批准用于治疗慢性HCV感染后已经得到广泛应用。然而，该治疗常伴有不良的副作用:流行性感冒样症 状、白细胞减少、血小板减少、干扰素所致的抑郁以及利巴韦林诱导的贫血(Lindsay, K.L.(1997)Hepatology 26(增刊 I):71S_77S)。与其它 5 种主要 HCV基因型导致的感染相比，该治疗对HCV基因型I导致的感染(其构成了发达市场中所有HCV感染的约75% )不太有效。不幸的是，只有约50-80%的患者对该治疗有应答(通过血清HCV RNA水平的降低以及肝酶的正常化来测量)，并且50-70%的应答者在停止治疗的6个月内复发。最近，随着聚乙二醇化干扰素(Peg-1FN)的引进，初始和持续的应答率都已经大大改善，Peg-1FN和利巴韦林的组合治疗构成了治疗的金标准。然而，与组合治疗相关的副作用以及基因型I患者应答的受损为改善该疾病的控制提供了机会。
[0007]HCV在1989年首次通过分子克隆被鉴定(Choo，Q-L等人(1989) Science 244:359-362)，现在被广泛接受为输血后非甲非乙型肝炎(NANBH)最常见的致病物(Kuo，G等人(1989) Science244:362-364)。由于其基因组结构和序列同源性，该病毒被指定为黄病毒科家族的新属。与黄病毒科的其它成员如黄病毒属(例如黄热病病毒和登革热病毒1-4型)和瘟病毒属(例如牛病毒性腹泻病毒、摇羊毛者病病毒和猪瘟病毒)相似(Choo，Q-L等人(1989) Science 244:359-362 ；Miller, R.H.和 R.H.Purcell (1990) Proc.Natl.Acad.Sc1.USA 87:2057-2061)，HCV是含有正极性的单链RNA分子的包膜病毒。HCV基因组约9.6千碱基(kb)，具有约340碱基的长的、高度保守的非加帽的5'非翻译区(NTR)，其作为内核糖体进入位点(IRES)发挥功能(Wang CY等人“RNA假结是位于丙型肝炎病毒5’非编码区RNA内的内核糖体进入位点的一个必要结构兀件(An RNA pseudoknot is an essentialstructural elementOf the internal ribosome entry site located within the HepatitisC VirusSr noncoding reg1n RNA) -A Publicat1n of RNA Society.1 (5):526_537，1995年7月)。该元件之后是编码单个长开放式阅读框(ORF)的区域，其编码包含结构病毒蛋白和非结构病毒蛋白的约3000个氨基酸的多肽。
[0008]当进入细胞的细胞质后，该RNA被直接翻译成包含结构和非结构病毒蛋白的约3000个氨基酸的多肽。该大型多肽随后通过宿主和病毒编码的蛋白酶的组合被加工成各个结构和非结构蛋白(Rice, CM.(1996)，B.N.Fields, D.M.Knipe 和 P.M.Howley (编辑)Virology 第 2 版，p931_960 ；Raven Press, Ν.Υ.)。有三种结构蛋白，即 C、El 和 E2。P7 蛋白的功能未知，该蛋白由高度可变的序列构成。有多种非结构蛋白。NS2是锌离子依赖性金属蛋白酶，其与NS3蛋白的一部分联合发挥功能。NS3包括两个催化功能(除了它与NS2的联合之外):在N-末端的丝氨酸蛋白酶(其需要NS4A作为辅因子)和在羰基端的ATP酶依赖性解旋酶功能。NS4A是紧密结合的但非共价的丝氨酸蛋白酶辅因子。NS5A是膜锚定的磷蛋白，其以基础磷酸化(56kDa)和高度磷酸化(58kDa)的形式存在。尽管其功能还没有完全阐明，但NS5A被认为在病毒复制中很重要。HCV的NS5B蛋白(591个氨基酸，65kDa)(Behrens, S.E.等人(1996) EMBO J.151 2-22)编码 RNA 依赖性 RNA 聚合酶(RdRp)活性，含有其它RNA病毒聚合酶中存在的标准基序。NS5B蛋白在类内(在Ib分离物之间约95-98%的氨基酸(aa)同一性)和类间(在基因型Ia和Ib分离物之间约85%的aa同一性)都相当保守。HCVNS5B RdRp产生感染性子代病毒体的活性的本质已经在黑猩猩中得到正式证明(A.A.Kolykhalov 等人(2000) Journal of Virology, 74 (4):2046-2051)。因此，预期抑制NS5B RdRp活性(抑制RNA复制)对于治疗HCV感染是有用的。
[0009]在长ORF末端的终止密码子之后，有一个大致由三个区域组成的3' NTR:在各种基因型之间保守性差的约40个碱基的区域，可变长度的poly (U) /聚嘧啶段，以及也被称为“3' X-尾”的高度保守的98个碱基的元件(Kolykhalov, A.等人(1996) J.Virology 70:3363-3371 ；Tanaka, T. 等人(1995) B1chem B1phys.Res.Commun.215744-749 ；Tanaka,T.等人(1996) J.Virology 70:3307-3312 ；Yamada,N.等人(1996) Virology223:255-261)。预期3' NTR形成稳定的二级结构，其对HCV在黑猩猩中的生长是必须的，并被认为在启动和调节病毒RNA复制中发挥功能。
[0010]需要选择性抑制HCV病毒复制的对治疗HCV感染的患者有用的化合物。特别是，需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白在例如Tan，S.-L.，Katzel,M.G.Virology2001,284,1 以及 Rice, C.M.Nature 2005，435，374 中有描述。
[0011]基于以上所述，非常需要鉴定具有抑制HCV的能力的化合物。
[0012]发明概沭
[0013]本发明涉及下文所述的新的抗病毒化合物、包含所述化合物的药物组合物以及在需要这类治疗的受试者中使用所述化合物治疗或预防病毒(特别是HCV)感染的方法。本发明的化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期，且作为抗病毒剂也是有用的。
[0014]在其首要的方面，本发明提供了式⑴的化合物:
[0015]Q-G-A-L-B-Z-W (I)
[0016]或其可药用盐，其中:
[0017]A和B各自独立地不存在或者是单环或多环的基团，所述基团独立地选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基，其各自任选被取代；优选地，A和B各自独立地是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
[0018]L不存在或者是脂肪族基团；优选地，L选自O、-NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, C「C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(C1-C4烷基)-N (R)-(C1-C4烷基)_和杂环基，其各自任选被取代；
[0019]其中A、B和L中至少一个是存在的；
[0020]Z是-C(0)NH-、包含一个或多个氮原子的任选被取代的5-元杂芳基、或者与单-或二环稠合的任选被取代的5-元杂芳基，其中所述单-或二环是芳香或非芳香的，其中所述单-或二环与基团A、L和B中之一连接，且其中所述五元杂芳基包含一个或多个氮原子；优选地，Z是任选被取代的咪唑基、任选被取代的苯并咪唑基或任选被取代的咪唑并吡啶基；
[0021]G不存在或是-C(O)NH-、任选被取代的含有一个或多个氮原子的5元杂芳基或任选被取代的与单环或二环稠合的5元杂芳基，其中所述单环或二环是芳族的或非芳族的，其中所述单环或二环与基团A、L和B之一连接，且其中所述5元杂芳基含有一个或多个氮原子；优选地，G是任选被取代的咪唑基、任选被取代的苯并咪唑基或任选被取代的咪唑并吡啶基；
【权利要求】
1.式(I)表示的化合物或其可药用盐: Q-G-A-L-B-Z-W (I)， 其中: A和B各自独立地不存在或者是单环或多环的基团，所述基团独立地选自芳基、杂芳基、杂环基、C3-C8环烷基和C3-C8环烯基，其各自任选被取代； L不存在或者是脂肪族基团；优选地，L选自O、-NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(C1-C4烷基)-N (R) - (C1-C4烷基)-和杂环基，其各自任选被取代；其中A、B和L中至少一个是存在的； Z是-C(O)NH-,包含一个或多个氮原子的任选被取代的5-元杂芳基，或者与单-或二环稠合的任选被取代的5-元杂芳基，其中所述单-或二环是芳香或非芳香的，其中所述单-或二环与基团A、L和B中之一连接，且其中所述五元杂芳基包含一个或多个氮原子；优选地，Z是任选被取代的咪唑基、任选被取代的苯并咪唑基或任选被取代的咪唑并吡啶基；G不存在或者是-C(O)NH-、任选被取代的含有一个或多个氮原子的5元杂芳基或任选被取代的与单环或二环稠合的5元杂芳基，其中所述单环或二环是芳族的或非芳族的，其中所述单环或二环与基团A、L和B之一连接，且其中所述5元杂芳基含有一个或多个氮原子；
2.如权利要求1中所述的化合物或其可药用盐，由式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)代表:
3.如权利要求1中所述的化合物或其可药用盐，由式(IIa)、(IIb)、(He)或(IId)代表:
4.如权利要求1中所述的化合物I或其可药用盐，其中: R1和Rla是氢；
Y 是 C(O)； L各自不存在或选自O、-C(O)NH-, -(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4烷基)-、杂环基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，其各自任选被取代； A和B各自独立地不存在、或任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；或者，A、L和B一起形成选自下文所示的基团之一:
5.如权利要求1中所述的化合物或其可药用盐，由式(Ia-1)、(la-2)、(Ib-1)、(Ib_2)、(Ic-1)、(Ic-2)、(IIa-1)、(IIa_2)、(IIa_3)、(IIa_4)、(IIa_5)、(IIa_6)、(IIb-1),(IIb-2)、(IIb-3)、(IIb-4)、(IIb_5)、(IIb_6)、(IIc-1), (IIc_2)、(IIc_3)、(IIc_4)、(IIc-5)或(IIc-6)代表:
6.如权利要求1中所述的化合物，由式(Ilia)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)代表:
7.如权利要求1中所述的化合物或其可药用盐，由式(Via)、(VIb)、(VIc)或(VId)代表:
8.如权利要求1中所述的化合物或其可药用盐，其中
9.如权利要求1中所述的化合物或其可药用盐，其中连接体-L1-L2-L3-是选自:
10.如权利要求1中所述的化合物，其选自下表中列举的化合物1-345:
11.药物组合物，其包含权利要求1所述的一种化合物或化合物的组合或其可药用盐，以及可药用的载体或赋形剂。
12.抑制含RNA的病毒复制的方法，其包括使所述病毒与治疗有效量的权利要求1所述的一种化合物或化合物的组合或其可药用盐接触。
13.治疗或预防由含RNA的病毒导致的感染的方法，其包括给需要这类治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1所述的一种化合物或化合物的组合或其可药用盐。
14.权利要求12的方法，其中所述的含RNA的病毒是丙型肝炎病毒。
15.权利要求12的方法，其进一步包括共同施用一个或多个选自宿主免疫调节剂和抗病毒剂或其组合的活性剂的步骤。
16.权利要求14的方法，其中所述的宿主免疫调节剂选自干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素_β、干扰素-Y、共有序列干扰素、细胞因子和疫苗。
17.权利要求14的方法，其中所述的抗病毒剂通过抑制与病毒复制相关的宿主细胞功能而抑制HCV的复制。
18.权利要求14的方法，其中所述的抗病毒剂通过靶向于病毒基因组的蛋白质而抑制HCV的复制。
19.权利要求14的方法，其中所述的抗病毒剂是HCV病毒蛋白质、复制过程或其组合的抑制剂，其中所述的靶向的蛋白质或复制过程选自解旋酶、蛋白酶、聚合酶、金属蛋白酶、NS4A、NS4B、NS5A、装配、进入和 IRES。
20.权利要求12的方法，其进一步包括共同施用治疗或减轻HCV感染的症状的一个活性剂或活性剂的组合的步骤，所述症状选自肝硬化和肝脏的炎症。
21.权利要求12的方法，其进一步包括共同施用治疗患者的由乙型肝炎(HBV)感染导致的疾病的一个或多个活性剂的步骤。
22.权利要求12的方法，其进一步包括共同施用治疗患者的由人免疫缺陷病毒(HIV)感染导致的疾病的一个或多个活性剂的步骤。
23.权利要求10的药物组合物，其进一步包含选自下述的活性剂:干扰素、聚乙二醇化干扰素、利巴韦林、金刚烷胺、HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂或内核糖体进入位点抑制剂。
24.权利要求10的组合物，其进一步包含细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其可药用盐。
25.权利要求23的组合物，其中所述的细胞色素P450单加氧酶抑制剂是利托那韦。
26.在需要其的个体中治疗丙型肝炎感染的方法，其包括给所述个体共同施用细胞色素P450单加氧酶抑制剂或其可药用盐以及权利要求1的化合物或其可药用盐。
27.如权利要求1中所述的化合物或其可药用盐，由式(Ie)、(Ib)、(Ic)或(Id)代表:
【文档编号】A61K31/4178GK104024249SQ201280062124
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2012年10月17日 优先权日:2011年10月17日
【发明者】Y·邱, 曹晖, 彭小文, Z·陈, Y·S·奥 申请人:埃南塔制药公司