专利名称：一种紫杉醇微乳药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，确切地说涉及ー种新型紫杉醇微乳药物组合物及其制备方法。
背景技术：
紫杉醇具有良好的抗癌活性，临床上主要用于卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌的ー线和ニ线治疗。但是，目前临床应用的紫杉醇注射液均为聚氧こ烯蓖麻油(CremPHorEL)-无水こ醇(V:V=50:50)增溶的制剂，具有严重的过敏反应，极大地限制紫杉醇广泛临床应用。因此，安全、稳定、高效的紫杉醇新制剂一直受到人们的关注。现有新技术，如乳剂技术、纳米技术、聚合胶束技术、环糊精包合技术、脂质体技术、微球技术等新技术都有应用于紫杉醇增溶的研究，然而，这些新制剂虽然从一定程度上改善了现有紫杉醇制剂的不足，但均存在各自的缺陷，如:乳剂、微乳易分层；环糊精本身存在极高的肾毒性；脂质体制剂包封率低、易泄漏、稳定性差；聚合物納米粒载药量低、突释现象明显、有机溶剂不易除尽等；微球制剂存在载药量有限、稳定性差、难以耐受热压灭菌等诸多问题。这些难以克服的缺陷严重阻碍了紫杉醇新型制剂的产业化发展和实际临床应用。
发明内容
本发明解决现有紫杉醇增溶技术存在上述不足，提供了一种新的紫杉醇微乳药物组合物及其制备方法。解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案实现。ー种紫杉醇微乳药物组合物，由紫杉醇、乳化剂、油相和水相在内的各种成分组成，其特征在于，其处方比例由如下重量份组成:紫杉醇30、乳化剂1500 3000、油相100 350、水相5000 50000 ;紫杉醇微乳平均粒径范围为10 40nm ;其中，所述的乳化剂由15-轻基硬脂酸聚こニ醇酯(Macrogol 15 Hydroxystearate)和聚山梨酯80组成，乳化剂聚山梨酯80和15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯的比例为1: 3 30;油相为中链甘油三酸酯(也称中链甘油三酷，Medium Chain Triglycerides);水相为注射用水。进ー步，还包含赋形剂和酸度调节剂；赋形剂选自山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖的ー种或多种，赋形剂的重量比为500 2500，酸度调节剂选自柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸的一种或多种；用酸度调节剂调节所述组合物的PH值至3.0 5.0。ー种紫杉醇微乳药物组合物，由紫杉醇、乳化剂、油相、稳定剂、赋形剂、酸度调节剂和水相在内的各种成分組成，其特征在干，所述的乳化剂由15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80组成；油相为中链甘油三酸酯 ；稳定剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、葡萄糖中的ー种或多种；赋形剂选自葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇的ー种或多种；酸度调节剂选自柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸的ー种或多种；水相为注射用水；其处方比例由如下重量份组成:紫杉醇30、乳化剂1500 3000、油相100 350、稳定剂5 500、赋形剂500 2500、水相5000 15000 ;紫杉醇微乳平均粒径范围为10 40nm ;其中，所述乳化剂聚山梨酷80和15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯的比例为1: 3 30 ;
本发明所述的紫杉醇药物组合物，其中所述稳定剂优选为葡萄糖和亚硫酸氢钠；所述赋形剂优选为山梨醇和甘露醇两种混合，其比例为1:1 4 ;所述酸度调节剂优选为柠檬酸和磷酸，调节组合物的PH值3.0 5.0。本发明所述的紫杉醇微乳药物组合物，其中所述的药物组合物是由如下重量份的配方组成:紫杉醇30，15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯1500 2500，聚山梨酯80 100 400，中链甘油三酸酯100 300，甘露醇300 1200，山梨醇200 900，用磷酸调节PH值至3.0
5.0，注射用水加至5000 15000 ；;紫杉醇微乳平均粒径范围为10 40nm。
本发明所述的紫杉醇微乳药物组合物，其中所述的药物组合物是由如下重量份的配方组成:紫杉醇30，15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯1500 2500，聚山梨酯80 100 400，中链甘油三酸酯100 300，葡萄糖100 500，甘露醇300 1200，山梨醇200 900，用柠檬酸调节PH值至3.0 5.0，注射用水加至5000 15000 ;紫杉醇微乳平均粒径范围为
10 40nm。本发明所述的紫杉醇微乳药物组合物，其中所述的药物组合物是由如下重量份的配方组成:紫杉醇30，15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯1800 2000，聚山梨酯80 200 350，中链甘油三酸酯200 300，葡萄糖100 300，甘露醇400 1000，山梨醇200 800，用磷酸调节PH值至3.5 4.5，注射用水加至5000 10000 ;紫杉醇微乳平均粒径范围为10 40nmo本发明所述紫杉醇微乳药物组合物，按照任一重量份的配方，其具体制备方法包括如下步骤:1)分别称取增溶剂，恒温搅拌，得澄清透明的增溶剂混合液，备用；2)将紫杉醇加入增溶剂混合液中，恒温搅拌溶解，直至获得澄清透明溶液I，备用；3)将油相加入溶液I中，恒温搅拌溶解，直至获得澄清透明溶液II，放至室温，备用；4)将水相缓慢地边搅边加入溶液II中，搅拌获得澄清透明溶液，即为紫杉醇微乳药物组合物溶液。本发明所述紫杉醇微乳药物组合物，按照任一重量份的配方，其冻干制剂的具体制备方法包括如下步骤:I)分别称取增溶剂，恒温搅拌，得澄清透明的增溶剂或增溶剂混合物，备用；2)将紫杉醇加入增溶剂中，恒温搅拌溶解，直至获得澄清透明溶液I，备用；3)将油相加入溶液I中，恒温搅拌溶解，直至获得澄清透明溶液II，放至室温备用；4)分别称取稳定剂和赋形剂，用注射用水溶解，加入活性炭处理，经脱炭和过滤除菌，得澄清透明溶液III，备用；5)将溶液III缓慢地边搅边加入溶液II中，搅拌获得澄清透明溶液，用酸度调节剂调节溶液的PH值，定容，加入活性炭处理，经脱炭和过滤除菌，即为紫杉醇微乳药物组合物的冻干前溶液；6)分装冻干前溶液进入无菌西林瓶，经冷冻干燥，得到紫杉醇微乳药物组合物的冻干制剂。本发明所述紫杉醇微乳药物组合物，其步骤I) 步骤3)所述恒温的温度为40 60°C;步骤5)所述PH值为3 5 ;步骤4)和步骤5)所述活性炭处理的条件为0.05 0.25%的注射用活性炭处理10 60min ;步骤6)所述西林瓶的体积为15 50ml,所述冷冻干燥的升华阶段控制板温为-20 5°C，所述冻干制剂的水分应控制在1%以下。通过上述方法制备的紫杉醇微乳或紫杉醇微乳冻干制剂的复溶溶液的平均粒径范围在10 40nm之间，粒径大小均匀，外观澄清透明。相比现有技术，本发明具有如下有益效果:
本发明设计了ー个新的紫杉醇微乳给药体系，并巧妙地利用冷冻干燥技术的优势，成功解决了紫杉醇的难溶性、冻干成型性、冻干后复溶性、贮藏稳定性、易加工性等技术问题，同时赋予紫杉醇微乳更安全的粒径范围(10 40nm)，制备出了水溶性和稳定性良好、无过敏、无溶血和无刺激、成形良好的新型紫杉醇微乳注射剂。同时，本发明的紫杉醇微乳药物组合物的制备方法简单，易于エ业化生产。本发明人进行了紫杉醇微乳组合物注射剂的效果试验。结果表明，本发明的紫杉醇微乳药物组合物注射剂具有良好的可加工性，能容易地利用普通针剂制备エ艺进行加工生产，克服了紫杉醇注射液高度无菌制造工艺；本发明的紫杉醇微乳药物组合物注射剂具有极好的成本优势，能在-10 5°C的升华温度下进行升华干燥，可大大降低冷冻干燥的能耗，降低制造成本；本发明的紫杉醇微乳药物组合物注射剂具有良好的临床用药依从性和安全性，能快速溶解于注射用水、氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、葡萄糖注射液等溶媒中，形成平均粒径范围在10 40nm之间的澄清透明溶液，较现行紫杉醇注射液90 150nm的粒径有显著降低，大大提高了临床用药的稳定性良好，同时处方中不含高致敏性聚氧こ烯蓖麻油，临床安全性可得到有效保障。
图1为实施例1中紫杉醇微乳药物组合物的含药微乳粒径分布图。图2为实施例2中紫杉醇微乳药物组合物的含药微乳粒径分布图。
图3为实施例3中紫杉醇微乳药物组合物的含药微乳粒径分布图。图4为实施例4中紫杉醇微乳药物组合物的含药微乳粒径分布图。图5为实施例5中紫杉醇微乳药物组合物的含药微乳粒径分布图。图6为实施例6中紫杉醇微乳药物组合物的含药微乳粒径分布图。图7为实施例7中紫杉醇微乳药物组合物的含药微乳粒径分布图。图8为实施例8中紫杉醇微乳药物组合物的含药微乳粒径分布图。图9为实施例9中紫杉醇微乳药物组合物的含药微乳粒径分布图。具体实施方案下面通过具体优选实施方式对本发明作进ー步描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。实施例1:制备紫杉醇微乳配方及配比:
紫杉醇30mg15-轻基硬脂酸聚こニ醇酯3000mg
聚山梨酯80 IOOmg中链甘油三酸酯350mg
注射用水50000mg 制备方法为:
称取15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80，40 60°C恒温搅拌，得澄清透明的增溶剂混合液；称取紫杉醇加入增溶剂混合液中，40 60°C恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液I ;称取中链甘油三酸酯加入溶液I中，40 60°C恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液II ；称取注射用水，缓慢地边搅边加入溶液II中，搅拌获得澄清透明溶液，得到紫杉醇微乳药物组合物溶液；粒径测定结果见图1，紫杉醇微乳的平均粒径为28.47nm、粒径大小均匀，夕卜观澄清透明。实施例2:制备紫杉醇微乳配方及配比:
紫杉醇30mg15-轻基硬脂酸聚こニ醇酯1500mg
聚山梨酯80 400mg中链甘油三酸酯IOOmg
注射用水5000mg
制备方法为:制备过程同实施例1。所得紫杉醇微乳药物组合物溶液的粒径測定结果见图2，紫杉醇微乳的平均粒径为26.23nm、粒径大小均匀，外观澄清透明。实施例3:制备紫杉醇微乳配方及配比:
紫杉醇30mg15-轻基硬脂酸聚こニ醇酯1900mg
聚山梨酯80 300mg中链甘油三酸酯250mg
注射用水5000mg
制备方法为:制备过程同实施例1。所得紫杉醇微乳药物组合物溶液的粒径測定结果见图3，紫杉醇微乳的平均粒径为16.52nm、粒径大小均匀，外观澄清透明。实施例4:制备紫 杉醇微乳冻干药物组合物配方及配比:
紫杉醇30mg15-轻基硬脂酸聚こニ醇酯2800mg
聚山梨酯80 150mg中链甘油三酸酯300mg
山梨醇300mg甘露醇1200mg
乳酸调节PH值至5.0
注射用水IOOOOmg
制备方法为:
称取15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80，40 60°C恒温搅拌，得澄清透明的增溶剂混合液；称取紫杉醇加入增溶剂混合液中，40 60°C恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液I ;称取中链甘油三酸酯加入溶液I中，40 60°C恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液II ；称取山梨醇和甘露醇，加入注射用水溶解得溶液III ;将溶液III缓慢地边搅边加入溶液II中，搅拌获得澄清透明溶液IV ;用乳酸溶液调节溶液IV的PH值至5.0，定容，加0.1%活性炭处理30min，经脱炭、过滤除菌、分装于25ml西林瓶中、入冻干机进行冻干；冷冻干燥的升华阶段控制板温为-20°C，后干燥阶段控制板温25°C，制品水分控制在1%以下。获得的紫杉醇微乳冻干药物组合物，用15ml注射用水振摇溶解，其粒径测定结果见图4，紫杉醇微乳的平均粒径为20.14nm、粒径大小均匀，溶液24h内外观澄清透明。实施例5:制备紫杉醇微乳冻干药物组合物配方及配比:
紫杉醇30mg15-轻基硬脂酸聚こニ醇酯1600mg
聚山梨酯80 350mg中链甘油三酸酯300mg
山梨醇1200mg甘露醇900mg
柠檬酸调节PH值至3.0 注射用水15000mg制备方法为:
称取15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80，40 60°C恒温搅拌，得澄清透明的增溶剂混合液；称取紫杉醇加入增溶剂混合液中，40 60°C恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液I ;称取中链甘油三酸酯加入溶液I中，40 60°C恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液II ；称取山梨醇和甘露醇，加入注射用水溶解得溶液III ;将溶液III缓慢地边搅边加入溶液II中，搅拌获得澄清透明溶液IV ;用柠檬酸溶液调节溶液IV的PH值至3.0，定容，加0.05%活性炭处理60min，经脱炭、过滤除菌、分装于50ml西林瓶中、入冻干机进行冻干；冷冻干燥的升华阶段控制板温为-10°C，后干燥阶段控制板温35°C，制品水分控制在1%以下。获得的紫杉醇微乳冻干药物组合物，用30ml 5%葡萄糖注射液振摇溶解，其粒径测定结果见图5，紫杉醇微乳的平均粒径为23.54nm、粒径大小均匀，溶液24h内外观澄清透明。实施例6:制备紫杉醇微乳冻干药物组合物配方及配比:
紫杉醇30mg15-轻基硬脂酸聚こニ醇酯1900mg
聚山梨酯80 280mg中链甘油三酸酯240mg
山梨醇460mg甘露醇31 Omg
磷酸调节PH值至4.0
注射用水8000mg
制备方法为:
称取15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80，40 60°C恒温搅拌，得澄清透明的增溶剂混合液；称取紫杉醇加入增溶剂混合液中，40 60°C恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液I ;称取中链甘油三酸酯加入溶液I 中，40 60°C恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液II ；称取山梨醇和甘露醇，加入注射用水溶解得溶液III ;将溶液III缓慢地边搅边加入溶液II中，搅拌获得澄清透明溶液IV ;用磷酸溶液调节溶液IV的PH值至4.0，定容，加0.15%活性炭处理20min，经脱炭、过滤除菌、分装于30ml西林瓶中、入冻干机进行冻干；冷冻干燥的升华阶段控制板温为_5°C，后干燥阶段控制板温25°C，制品水分控制在1%以下。获得的紫杉醇微乳冻干药物组合物，用20ml 0.9%氯化钠注射液振摇溶解，其粒径测定结果见图6，紫杉醇微乳的平均粒径为18.10nm、粒径大小均匀，溶液24h内外观澄清透明。实施例7:制备紫杉醇微乳冻干药物组合物配方及配比:
紫杉醇30mg15-轻基硬脂酸聚こニ醇酯1900mg
聚山梨酯80 280mg中链甘油三酸酯240mg
山梨醇460mg甘露醇31 Omg
磷酸调节PH值至3.5
注射用水8000mg
制备方法为:
称取15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80，40 60°C恒温搅拌，得澄清透明的增溶剂混合液；称取紫杉醇加入增溶剂混合液中，40 60°C恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液I ;称取中链甘油三酸酯加入溶液I中，40 60°C恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液II ；称取山梨醇和甘露醇，加入注射用水溶解得溶液III ;将溶液III缓慢地边搅边加入溶液II中，搅拌获得澄清透明溶液IV ;用磷酸溶液调节溶液IV的PH值至3.5，定容，加0.25%活性炭处理lOmin，经脱炭、过滤除菌、分装于50ml西林瓶中、入冻干机进行冻干；冷冻干燥的升华阶段控制板温为0°c，后干燥阶段控制板温20°C，制品水分控制在1%以下。获得的紫杉醇微乳冻干药物组合物，用20ml 0.9%氯化钠注射液振摇溶解，其粒径测定结果见图7，紫杉醇微乳的平均粒径为17.85nm、粒径大小均匀，溶液24h内外观澄清透明。实施例8:制备紫杉醇微乳冻干药物组合物配方及配比:
紫杉醇30mg15-轻基硬脂酸聚こニ醇酯1600mg
聚山梨酯80 230mg中链甘油三酸酯120mg
山梨醇200mg甘露醇400mg
葡萄糖400mg盐酸调节PH值至4.5
注射用水6000mg
制备方法为:
称取15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80，40 60°C恒温搅拌，得澄清透明的增溶剂混合液；称取紫杉醇加入增溶剂混合液中，40 60°C恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液I ;称取中链甘油三酸酯加入溶液I中，40 60°C恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液II ；称取葡萄糖、山梨醇和甘露醇，加入注射用水溶解得溶液III ;将溶液III缓慢地边搅边加入溶液II中，搅拌获得澄清透明溶液IV ;用盐酸溶液调节溶液IV的PH值至4.5，定容，カロ
0.1%活性炭处理30min，经脱炭、过滤除菌、分装于15ml西林瓶中、入冻干机进行冻干；冷冻干燥的升华阶段控制板温为5°C，后干燥阶段控制板温30°C，制品水分控制在1%以下。获得的紫杉醇微乳冻干药物组合物，用IOml 10%葡萄糖注射液振摇溶解，其粒径測定结果见图8，紫杉醇微乳 的平均粒径为25.28nm、粒径大小均匀，溶液24h内外观澄清透明。实施例9:制备紫杉醇微乳冻干药物组合物配方及配比:
紫杉醇30mg15-轻基硬脂酸聚こニ醇酯1800mg
聚山梨酯80 31Omg中链甘油三酸酯220mg
山梨醇450mg甘露醇51 Omg
亚硫酸氢钠30mg磷酸调节PH值至4.0
注射用水IOOOOmg 制备方法为:
称取15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80，40 60°C恒温搅拌，得澄清透明的增溶剂混合液；称取紫杉醇加入增溶剂混合液中，40 60°C恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液I ;称取中链甘油三酸酯加入溶液I中，40 60°C恒温搅拌溶解至获得澄清透明溶液II ；称取亚硫酸氢钠、山梨醇和甘露醇，加入注射用水溶解得溶液III ;将溶液III缓慢地边搅边加入溶液II中，搅拌获得澄清透明溶液IV ;用磷酸溶液调节溶液IV的PH值至4.0，定容，加0.1%活性炭处理30min，经脱炭、过滤除菌、分装于30ml西林瓶中、入冻干机进行冻干；冷冻干燥的升华阶段控制板温为_5°C，后干燥阶段控制板温20°C，制品水分控制在1%以下。获得的紫杉醇微乳冻干药物组合物，用20ml 5%葡萄糖注射液振摇溶解，其粒径測定结果见图9，紫杉醇微乳的平均粒径为21.32nm、粒径大小均匀，溶液24h内外观澄清透明。
权利要求
1.ー种紫杉醇微乳药物组合物，由紫杉醇、乳化剂、油相和水相在内的各种成分组成；其特征在于，其处方比例由如下重量份组成:紫杉醇30、乳化剂1500 3000、油相100 350、水相5000 50000 ;紫杉醇微乳平均粒径范围为10 40nm ； 其中，所述的乳化剂由15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80组成，乳化剂聚山梨酷80和15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯的重量比为1: 3 30 ; 油相为中链甘油三酸酯；水相为注射用水。
2.ー种紫杉醇微乳药物组合物，由紫杉醇、乳化剤、油相、赋形剂、酸度调节剂和水相在内的各种成分组成；其特征在于，其处方比例由如下重量份组成:紫杉醇30、乳化剂1500 3000、油相100 350、赋形剂500 2500、水相5000 15000 ;紫杉醇微乳平均粒径范围为10 40nm ； 其中，所述的乳化剂由15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80组成；乳化剂聚山梨酷80和15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯的重量比例为1: 3 30 ; 油相为中链甘油三酸酯；水相为注射用水； 赋形剂选自山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖的ー种或多种；酸度调节剂选自柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸的ー种或多种,调节所述组合物的PH值至3.0 5.0。
3.ー种紫杉醇微乳药物组合物，由紫杉醇、乳化剤、油相、稳定剂、赋形剂、酸度调节剂和水相在内的各种成分组成；其特征在于，其处方比例由如下重量份组成:紫杉醇30、乳化剂1500 3000、油相100 350、稳定剂5 500、赋形剂500 2500、水相5000 15000 ；紫杉醇微乳平均粒径范围为10 40nm ； 其中，所述的乳化剂由15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯和聚山梨酯80组成，乳化剂聚山梨酷80和15-羟基硬脂酸聚こ ニ醇酯的重量比例为1: 3 30 ; 油相为中链甘油三酸酯；水相为注射用水； 稳定剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、葡萄糖中的ー种或多种；赋形剂选自葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇的ー种或多种；酸度调节剂选自柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸的ー种或多种，调节所述组合物的PH值至3.0 5.0。
4.根据权利要求3所述的紫杉醇药物组合物，其特征在干，所述稳定剂优选为葡萄糖和亚硫酸氢钠；所述赋形剂优选为山梨醇和甘露醇两种混合，其比例为1:1 4 ;所述酸度调节剂优选为柠檬酸和磷酸，调节组合物的PH值3.0 5.0。
5.根据权利要求3或4所述的紫杉醇微乳药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是由如下重量份的配方组成:紫杉醇30，15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯1500 2500，聚山梨酯80为100 400，中链甘油三酸酯100 300，甘露醇300 1200，山梨醇200 900，用磷酸调节PH值至3.0 5.0，注射用水加至5000 15000 ;紫杉醇微乳粒平均径范围为10 40nm。
6.根据权利要求3或4所述的紫杉醇微乳药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是由如下重量份的配方组成:紫杉醇30，15-羟基硬脂酸聚こニ醇酯1500 2500，聚山梨酷80为100 400，中链甘油三酸酯100 300，葡萄糖100 500，甘露醇300 1200，山梨醇200 900，用柠檬酸调节PH值至3.0 5.0，注射用水加至5000 15000 ;紫杉醇微乳粒平均径范围为10 40nm。
7.紫杉醇微乳药物组合物的制备方法，其特征在干，采用权利要求1所述的配方，制备方法包括如下步骤: 1)分别称取增溶剂，恒温搅拌，得澄清透明的增溶剂混合液，备用； 2)将紫杉醇加入增溶剂混合液中，恒温搅拌溶解，直至获得澄清透明溶液I，备用； 3)将油相加入溶液I中，恒温搅拌溶解，直至获得澄清透明溶液II，放至室温，备用； 4)将水相缓慢地边搅边加入溶液II中，搅拌获得澄清透明溶液，即为紫杉醇微乳药物组合物溶液。
8.紫杉醇微乳药物组合物的制备方法，其特征在于，根据权利要求2 7任一重量份的配方，具体步骤包括: 1)分别称取增溶剂，恒温搅拌，得澄清透明的增溶剂或增溶剂混合物，备用； 2)将紫杉醇加入增溶剂中，恒温搅拌溶解，直至获得澄清透明溶液I，备用； 3)将油相加入溶液I中，恒温搅拌溶解，直至获得澄清透明溶液II，放至室温备用； 4)分别称取稳定剂或/和赋形剂，用注射用水溶解，加入活性炭处理，经脱炭和过滤除菌，得澄清透明溶液III，备用； 5)将溶液III缓慢地边搅边加入溶液II中，搅拌获得澄清透明溶液，用酸度调节剂调节所述组合物的PH值至3.0 5.0，定容，加入活性炭处理，经脱炭和过滤除菌，即为紫杉醇微乳药物组合物的冻干前溶液； 6)分装冻干前溶液进入无 菌西林瓶，经冷冻干燥，得到紫杉醇微乳药物组合物的冻干制剂。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，步骤I) 步骤3)所述恒温的温度为40 60°C ;步骤5)所述PH值为3 5 ;步骤4)和步骤5)所述活性炭处理的条件为.0.05 0.25%的注射用活性炭处理10 60min ;步骤6)所述西林瓶的体积为15 50ml，所述冷冻干燥的升华阶段控制板温为-20 5°C，所述冻干制剂的水分应控制在1%以下。
全文摘要
本发明公开了一种紫杉醇微乳药物组合物及其制备方法。该药物组合物由活性成份紫杉醇、油相、增溶剂、稳定剂、赋形剂、酸度调节剂和注射用水组成，其特征在于紫杉醇微乳的平均粒径范围为10～40nm，其处方比例由如下重量份组成紫杉醇30、乳化剂1500～3000、油相100～350、水相5000～50000。本发明以紫杉醇为主药，加入不同辅料制成微乳，经冷冻干燥法制备成的紫杉醇微乳冻干制剂，具有良好的水溶性和稳定性，克服了上市紫杉醇注射液严重过敏反应的临床缺陷，同时制备工艺简单，适宜于工业化大生产，本发明为紫杉醇的临床应用提供了一种新的给药剂型。
文档编号A61K9/107GK103110581SQ20131005993
公开日2013年5月22日 申请日期2013年2月26日 优先权日2013年2月26日
发明者刘红, 潘红春, 王芬, 杨敏, 苏秋菊 申请人:西南大学, 重庆莱美药业股份有限公司