专利名称：一种异羟肟酸类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化学、药物化学及医学应用领域，更具体地，涉及一种异羟 肟酸类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
近年来，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylase inhibitors, HDACi),已成为抗肿瘤药物的研究热点之一。目前，HDACi主要包括异羟肟酸类、环状四肽类、短链脂肪酸类、苯甲酰胺类、亲电酮类、三硫代碳酸等。其中，异羟肟酸类HDACi是最早发现且迄今研究最广泛的一类，其抑酶作用强，结构简单，合成容易。了解异肟羟酸类的构效关系是设计SAHA衍生物的关键。该类HDACi的结构多由环、脂肪链和异羟肟酸三部分组成，分别对应HDACi的表面识别区、连接区和金属结合区(锌结合区)。其中金属离子结合区能很好的与活性部位的锌离子直接作用是产生抑制活性所必须的，并与管道底部及周边的组氨酸和酪氨酸等残基形成氢键，通常能与锌离子配位的基团有羟肟酸、巯基、环氧酮或亲电酮等；连接区则恰好和狭窄的通道充分接触，通常为线性的饱和或不饱和碳链，或苯环、芳杂环。研究表明连接区的碳原子个数对酶的活性也有着重要影响，一般为5-6个较为合适，有利于金属结合区与管道底部的锌离子有效接触，增强抑酶的活性。而表面识别区也与抑制剂的活性相关，并且在对HDACs亚型选择性抑制剂中发挥不可估量的作用，其应适宜地与通道的边缘残基紧密接触，一般是疏水性基团，大多数是取代的芳环、芳杂环、环肽等。该类HDACi较为成功的代表SAHA，作为首个HDACi于2006年10月被美国FDA批准上市，并用于治疗转移性皮肤T细胞淋巴瘤，但在近年的研究中，发现其存在生物利用度较差、对HDACs的亚型选择性不强的缺陷， 以及出现一些严重的毒性反应，所以SAHA仍值得人们在已有的基础上探索寻求更优秀的化合物。许多研究已表明HDAC异常导致的组蛋白乙酰化的状态失衡与肿瘤的发生和发展有着密切关系。HDACi主要是通过改变组蛋白的乙酰化程度来改变染色质结构，从而达到调控基因表达的目的。它比传统的细胞毒性抗肿瘤药有明显的特点和优势=HDACi可引起肿瘤细胞的生长停滞，分化或凋亡；它抑制肿瘤作用对多种肿瘤细胞都有明显的效果，对血液系统肿瘤和实体瘤的治疗作用在体内体外实验中均得到证实。对其他药物产生耐药性的肿瘤细胞，对其仍然有较好的反应性，并且它作用有一定的肿瘤特异性，对一些正常细胞并不引起生长停滞或凋亡。目前，对于进入临床研究阶段的HDACi，除了考察单独用药的疗效外，更多的研究是将HDACi与其他不同作用机制的抗肿瘤药物以及临床上常用的细胞毒药物联合使用。研究已发现，HDACi能够增加肿瘤细胞对化疗药物、干扰素和放射治疗的敏感度，所以联合用药成为了肿瘤治疗的新趋势。因此，通过筛选得到的候选HDACi，也将有希望运用于临床的研究与治疗中，这将有着一个广泛的应用前景
发明内容
本发明所要解决的首要技术问题是，为了克服现有技术的上述不足，提供一种异羟肟酸类化合物。本发明所要解决的另一技术问题是，提供上述异羟肟酸类化合物的制备方法。本发明所要解决的再一技术问题是，供上述异羟肟酸类化合物的应用。本发明所以解决的上述技术问题通过以下技术方案予以实现:
一种异羟肟酸类化合物，具有式I所示的结构:
权利要求
1.一种异羟肟酸类化合物，其特征在于，具有式I所示的结构:
2.根据权利要求1所述的异羟肟酸类化合物，其特征在于，所述的取代是指苯环、杂环或苯并杂环上的Γη个氢原子被如下基团取代:卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、CrC5的烷氧基、crc5的氨基烷基、crc5的烷基胺基、crc5的硫代烷基、crc5的全氟烷基、crc5的全氟烷氧基、crc5的酰胺基或C^C5的烷氧基羰基。
3.根据权利要求1所述的异羟肟酸类化合物，其特征在于，所述的异羟肟酸类化合物选自: N- (2，5-二甲氧基苯基)-N'-羟基辛二酰胺； N- (2-苯氧基苯基)-N1-羟基辛二酰胺； N- (2-氨基嘧啶基)-N'-羟基辛二酰胺； N- (2，5- 二氯苯基)-N'-羟基辛二酰胺； N- (2-苯并咪唑)-N'-羟基辛二酰胺； N- (2-氯-3-吡啶基)-N'-羟基辛二酰胺； N- (5-氯-2-吡啶基)-N'-羟基辛二酰胺； N- (6-甲基-2-吡啶基)-N'-羟基辛二酰胺； N- (2-氯-4-硝基苯基)-N'-羟基辛二酰胺； N- (2-硝基苯基)-N'-羟基辛二酰胺； N- (5-异喹啉基)-N'-羟基辛二酰胺； N- (8-喹啉基)-N'-羟基辛二酰胺或 N- (3-喹啉基)-N'-羟基辛二酰胺。
4.根据权利要求3所述的异羟肟酸类化合物，其特征在于，所述的异羟肟酸类化合物与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱通过化学反应形成的盐，与水或溶剂形成水合物或溶剂合物。
5.根据权利要求4所述的异羟肟酸类化合物，其特征在于，所述的无机或有机酸选自:盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、柠檬酸、草酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸、异烟酸、油酸、鞣酸、泛酸、抗坏血酸、丁二酸、马来酸、龙胆酸、富马酸、葡萄糖酸、糖醛酸、葡萄糖二酸、蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、双羟萘酸或山梨酸；所述的无机或有机碱选自:氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化锌、氨水、氢氧化有机季铵盐、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钙、碳酸钡、碳酸镁、碳酸化有机季铵盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢钙、碳酸氢钡、碳酸氢镁或碳酸氢化有机季铵盐。
6.根据权利要求4所述的异羟肟酸类化合物，其特征在于，所述的溶剂合物是指所述的异羟肟酸类化合物化合物与化学上常用的溶剂以共价键、氢键、离子键、范德华力、络合或包合形成的稳定物质，其中的所述的溶剂选自:甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇或丙酮。
7.权利要求1飞任意一项所述的异羟肟酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: 51.将R-NH2与卡特缩合剂BOP混合，加入溶剂，搅拌均匀，再加入辛二酸单甲酯和N, N- 二异丙基乙胺，混匀，室温搅拌，反应18 30h ； 52.将NH2OH.HCl与溶于有机溶剂的NaOH混合，加入到SI反应得到的产物中，混匀，室温搅拌，反应f 3h，分离，纯化，即得异羟肟酸类化合物； 其中SI中R-NH2:卡特缩合剂BOP:辛二酸单甲酯:N，N- 二异丙基乙胺=2 4mg:8 IOmg:3 4ml:10 14ml ； S2中NH2OH.HCl和NaOH的质量比为3 4g:5 6g。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，SI中R-NH2:卡特缩合剂BOP:辛二酸单甲酯:队^二异丙基乙胺=3.15811^: 9.031mg: 3.670ml: 12.440ml ；S2 中 NH2OH.HCl 和 NaOH 的质量比为 3.712g: 5.261g。
9.权利要求Γ6任一项所述的异羟肟酸类化合物在制备抗癌药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其 特征在于，所述的癌为肺癌。
全文摘要
本发明涉及有机化学、药物化学及医学应用领域，具体公开了一种异羟肟酸，所述的异羟肟酸类化合物，具有式I所示的结构式I；其中，R选自取代苯环、杂环、取代杂环、苯并杂环或取代苯并杂环；所述的取代是指苯环、杂环或苯并杂环上的1~n个氢原子被如下基团取代卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、烷氧基、氨基烷基、烷基胺基、硫代烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、酰胺基或烷氧基羰基。本发明所述的异羟肟酸类化合物通过调节组蛋白去乙酰化酶达到治疗肿瘤疾病的目的，所述的异羟肟酸类化合物对肿瘤细胞具有抗增殖效果、影响细胞周期阻滞以及诱导细胞凋亡，尤其是对肺癌细胞株的抗增殖效果比阳性对照药SAHA的效果有显著的提高。
文档编号A61K31/505GK103159646SQ20131008779
公开日2013年6月19日 申请日期2013年3月19日 优先权日2013年3月19日
发明者冯冰虹, 吴丽, 叶连宝, 张菘 申请人:广东药学院