复方对乙酰氨基酚注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种兽用复方对乙酰氨基酚注射液及其制备方法。其主要由对乙酰氨基酚、氟尼辛葡甲胺、黄芩、菊花、柴胡、吐温80、苯甲醇、聚山梨酯80、聚乙二醇200等原辅料组成，本发明将中药和西药相结合，融合两者优点，互相弥补两者缺点，使产品较传统产品作用时间长，解热消炎镇痛的药效显著，另外本发明提供了科学严谨的工艺步骤，配合原辅料的有机配伍，使原料溶解度提高，产品稳定性提高。
【专利说明】复方对乙酰氨基酚注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及兽药领域，具体涉及一种复方对乙酰氨基酚注射液。
【背景技术】
[0002]对乙酞氨基酚(扑热息痛)是常用解热镇痛药物之一，为白色结晶性粉末，能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。临床其常用于治疗发热，也可以用于缓解轻、中度的疼痛，例如:头痛、关节痛、肌肉痛、神经痛、痛经、癌性痛以及术后止痛等。其为最常用的非抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，口服吸收迅速，完全，在体液内分布均匀，半衰期一般为1-4小时。对乙酰氨基酚注射液是对乙酰氨基酚的灭菌水溶液。然而对乙酰氨基酚在水中的溶解度较低,约为1:70，这使其溶液的浓度较低而不能达到较理想的治疗效果，如目前临床使用的对乙酰氨基酚注射剂的浓度仅为12.5%，其镇痛时间短，给药次数多，既增加了注射感染几率，同时也给病人带来了痛苦。由于注射液是直接进入人体血液循环的治疗型药物，对其工艺以及质量控制进行研究具有十分重要的意义。
[0003]氟尼辛葡甲胺(flunixin meglumine)是一种是环氧化酶的抑制剂,通过抑制花生四烯酸反应链中的环氧化酶，减少前列腺素和血栓烷等炎性介质的生成，通过维持正常血压、减轻血管内皮细胞的损伤、维持正常血容积等途径，阻止大肠杆菌内毒素引起呼吸道病中的支气管内渗出物增多、渗出物中嗜中性粒细胞、白蛋白聚集等多种途径，有效缓解机体发热、炎症和疼痛。该药作用迅速，一般在15分钟内可减轻疼痛。氟尼辛葡甲胺的药代动力学特征是吸收迅速、排泄快，表观分布容积好、生物利用度高。
[0004]西药具有见效快，吸收迅速等优点，但因为这样，其半衰期短，将易导致病情反复，需反复使用，且易使体内产生抗药性甚至毒副作用；而中药作为中国的传统瑰宝，具有悠久的历史，其虽然见效慢，但可 从根本根治疾病，且很多中草药本身也具有保健排毒功效，选取合理的中药组方与西药结合，可为畜禽的健康加上双保险。
[0005]要将若干原料制成复方注射制剂，必须设法增加各组分的溶解度及稳定性。而加入增溶性辅料、最佳溶解混合溶剂是增加溶解度的重要方法之一。注射剂，特别是复方制剂，其有效成分在配置或放置过程中可能会发生变化，如因灭菌时间、温度、PH值等工艺的变化及外界条件(如温度、光线、空气等)的影响引起不稳定，如出现浑浊、沉淀等，给生产带来麻烦或造成经济损失，影响其临床使用，甚至可能引发不良反应。因此，增加注射剂中难溶性成分的溶解度及其稳定性是亟待解决的问题。
[0006]在注射剂药品生产工艺中，除了主药成分外，还需根据主药的性
质加入适宜的辅料，以增加药物的溶解度或提高药物的稳定性与有效性。这些辅料包括溶剂、助溶剂和增溶剂、抗氧剂和抗氧增效剂、pH
值调节剂、渗透压调节剂、局部疼痛减轻剂等，选择这些辅料的原则是:I)与主药无配伍禁忌；2)在有效的浓度范围内对人的身体无毒性；3)不影响主药的性质和疗效；4)对产品检测不产生干扰；5)均应符合药用标准。在实际生产中，要根据以上原则和具体品种进行辅料种类和使用量的筛选实验。虽然药用辅料为药物制剂中的辅助物质，但如果不注意辅料与药物配伍的研究，在制剂中应用不得当，则会严重影响药品的质量。
【发明内容】
[0007]本发明旨在解决现有技术存在的上述不足，目的是提供复方对乙酰氨基酚注射液，其配伍科学，生物利用度高，见效快且药效增强，稳定性高，对患病畜禽具有解热消炎镇痛的作用。
[0008]本发明的另一目的是提供复方对乙酰氨基酚注射液的制备方法。
[0009]实现上述目的的技术方案是:
复方对乙酰氨基酚注射液，主要由下述重量配比的原辅料制成:24-32份对乙酰氨基酚、8-13份氟尼辛葡甲胺、14-22份黄芩、10-16份菊花、8_15份柴胡、0.3-0.6份吐温80、1.5-2.2份苯甲醇、2.1-2.5份聚山梨酯80,22-28份聚乙二醇200、16-24份聚乙二醇400,20-27份无水乙醇、7-11份丙二醇、15-21份泊洛沙姆188、0.01-0.04份依地酸钙钠、0.04-0.06份亚硫酸钠、0.02-0.04份亚硫酸氢钠、800-1200份注射用水；
复方对乙酰氨基酚注射液，具体制备方法如下:
黄芩预处理:取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量8-12倍的水，用600-800W的微波提取10-30min,过滤得第一次滤液和第一次滤洛,将第一次滤洛加入第一次滤洛质量8_10倍的水以600-800w的微波提取6-15min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于40-60°C调pH值至1-2，将黄芩提取液加热至75-85°C保温20-40min,静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数50-60%乙醇、体积分数85-95%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末；取黄芩提取粉末，加入适量的蒸馏水，加入黄芩提取粉末质量0.2%的活性炭，80°C保温30min，然后煮沸5min，冷却抽滤，得黄芩预处理液备用；
菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积10-14倍的体积分数60-80%乙醇浸提10-14h,抽滤,滤液减压浓缩,蒸去乙醇,3000r/min离心10-30min,取上清液,加入吐温80混匀，得菊花预处理液备用；
柴胡预处理:取柴胡粉碎至100目，于60-90°C条件下，用5-12倍柴胡质量的石油醚回流提取l_2h，滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量10-15倍的体积分数65-85%乙醇超声浸提4-6h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/8-1/12，冷冻干燥得柴胡提取物；将苯甲醇、聚山梨酯80混匀，将柴胡提取物溶解于苯甲醇-聚山梨酯80的复合溶剂中，得柴胡预处理液备用；
对乙酰氨基酚预处理:将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解20-40min，得对乙酰氨基酚预处理液；氟尼辛葡甲胺预处理:将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量3-5倍的注射用水混匀后，加热至60-80°C，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；
将黄芩预处理液、菊花预处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸韩钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理10_20min,均质压力控制在25-40Mpa ;均质后调pH值至7.0-7.3 ;添加注射用水，再经孔径为0.05-0.1Omm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.10-0.15Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。
[0010]本发明中的原辅料具有如下功能:
对乙酰氨基酚:是最常用的非抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，口服吸收迅速，完全，在体液内分布均匀，大部分在肝脏代谢，中间代谢产物对肝脏有毒，以葡萄糖醛酸结合物形式或从肾脏排泄，半衰期一般为1-4小时；氟尼辛葡甲胺可有效缓解机体发热、炎症和疼痛。该药作用迅速，一般在15分钟内可减轻疼痛；
黄岑为唇形科植物黄岑(Scutellaria baicalensis Georgi),以根入药,有清热燥湿，凉血安胎，解毒功效，主治温热病、上呼吸道感染、肺热咳嗽、湿热黄胆、肺炎、痢疾、咳血、目赤、胎动不安、高血压、痈肿疖疮等症。 黄芩的临床应用抗菌比黄连还好，而且不产生抗药性；
菊花是菊科植物菊花(Chrysanthe mum monfolium Ramat)的干燥头状花序，具有疏风清热、明目解毒的功效，主要治疗头痛、眩晕、目赤、心胸烦热、疔疮、肿毒等症；
柴胡清虚热中药，具有透表泄热，疏肝解郁，升举阳气的功能，主要用于感冒发热、寒热往来、疟疾、肝郁气滞、胸肋胀痛、脱肛、子宫脱落、月经不调；
吐温80、苯甲醇、聚山梨酯80、聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、泊洛沙姆188既为本注射液的溶剂，又作为增溶剂，保障产品质量的稳定，且起增溶作用，提高原料药的溶解性；
依地酸钙钠为金属离子络合剂，可以络合注射液中的金属离子，避免复配药物的氧化变质，避免产品变色、分解，析出沉淀甚至药效消失或产生毒性物质，且其安全性优于依地酸二钠(EDTA-2Na)；
亚硫酸钠、亚硫酸钠氢钠为抗氧化剂，可增加产品的稳定性和有效性。
[0011]本发明将中药(黄芩、菊花、柴胡)与西药(对乙酰氨基酚、氟尼辛葡甲胺)结合，充分利用对乙酰氨基酚、氟尼辛葡甲胺见效快，可有效解热抗炎镇痛的优点，辅以中药的解毒疏肝、疏风清热的优点，弥补西药的半衰期短，需多次注射的缺陷，和具有一定毒副作用的弊端，同时西药也弥补了中药见效慢的缺陷，从而两者达到协同作用，使产品疗效优良，见效快且作用时间长；另外，本发明将各原料进行预处理，进行预先提取浓缩，或调配，增加产品有效物质的浓度，再将各原料与各功能辅料相加工组合，从而提升产品稳定性，提升药效，确保产品的安全性。
具体实施例
[0012]下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，以助于理解本发明的内容。
[0013]实施例1:
复方对乙酰氨基酚注射液，主要由下述重量配比的原辅料制成:29份对乙酰氨基酚、11份氟尼辛葡甲胺、20份黄芩、14份菊花、13份柴胡、0.4份吐温80、1.9份苯甲醇、2.2份聚山梨酯80、25份聚乙二醇200、21份聚乙二醇400、23份无水乙醇、9份丙二醇、17份泊洛沙姆188、0.02份依地酸钙钠、0.05份亚硫酸钠、0.03份亚硫酸氢钠、1100份注射用水；
复方对乙酰氨基酚注射液，具体制备方法如下:
黄芩预处理:取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量11倍的水，用750w的微波提取20min,过滤得第一次滤液和第一次滤洛,将第一次滤洛加入第一次滤洛质量9倍的水以700w的微波提取12min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于50°C调pH值至1.5，将黄芩提取液加热至80°C保温30min，静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数55%乙醇、体积分数90%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末；取黄芩提取粉末，加入适量的蒸馏水，加入黄芩提取粉末质量0.2%的活性炭，80°C保温30min，然后煮沸5min，冷却抽滤，得黄芩预处理液备用；
菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积12倍的体积分数70%乙醇浸提12h，抽滤，滤液减压浓缩，蒸去乙醇，3000r/min离心20min,取上清液,加入吐温80混匀，得菊花预处理液备用；
柴胡预处理:取柴胡粉碎至100目，于80°C条件下，用9倍柴胡质量的石油醚回流提取1.5h，滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量13倍的体积分数75%乙醇超声浸提5h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/10，冷冻干燥得柴胡提取物；将苯甲醇、聚山梨酯80混匀，将柴胡提取物溶解于苯甲醇-聚山梨酯80的复合溶剂中，得柴胡预处理液备用；
对乙酰氨基酚预处理:将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解30min，得对乙酰氨基酚预处理液；
氟尼辛葡甲胺预处理:将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量4倍的注射用水混匀后，加热至70°C，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；
将黄芩预处理液、菊花预 处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸钙钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理15min，均质压力控制在30Mpa ;均质后调pH值至7.2 ;添加注射用水，再经孔径为0.07mm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.13Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。
[0014]实施例2
复方对乙酰氨基酚注射液，主要由下述重量配比的原辅料制成:24份对乙酰氨基酚、8份氟尼辛葡甲胺、14份黄芩、10份菊花、8份柴胡、0.3份吐温80、1.5份苯甲醇、2.1份聚山梨酯80、22份聚乙二醇200、16份聚乙二醇400、20份无水乙醇、7份丙二醇、15份泊洛沙姆188、0.01份依地酸钙钠、0.04份亚硫酸钠、0.02份亚硫酸氢钠、800份注射用水；
复方对乙酰氨基酚注射液，具体制备方法如下:
黄芩预处理:取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量8倍的水，用600w的微波提取lOmin，过滤得第一次滤液和第一次滤洛，将第一次滤洛加入第一次滤洛质量8倍的水以600w的微波提取6min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于40°C调pH值至I，将黄芩提取液加热至75°C保温20min，静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数50%乙醇、体积分数85%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末；取黄芩提取粉末，加入适量的蒸馏水，加入黄芩提取粉末质量0.2%的活性炭，80°C保温30min，然后煮沸5min，冷却抽滤，得黄芩预处理液备用；
菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积10倍的体积分数60%乙醇浸提10h，抽滤，滤液减压浓缩，蒸去乙醇，3000r/min离心IOmin,取上清液,加入吐温80混匀，得菊花预处理液备用；柴胡预处理:取柴胡粉碎至100目，于60°C条件下，用5倍柴胡质量的石油醚回流提取lh，滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量10倍的体积分数65%乙醇超声浸提4h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/8，冷冻干燥得柴胡提取物；将苯甲醇、聚山梨酯80混匀，将柴胡提取物溶解于苯甲醇-聚山梨酯80的复合溶剂中，得柴胡预处理液备用; 对乙酰氨基酚预处理:将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解20min，得对乙酰氨基酚预处理液；
氟尼辛葡甲胺预处理:将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量3倍的注射用水混匀后，加热至60°C，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；
将黄芩预处理液、菊花预处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸钙钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理lOmin，均质压力控制在25Mpa ;均质后调pH值至7.0 ;添加注射用水，再经孔径为0.05mm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.lOMpa，过滤后分装灌封灭菌即得。
[0015]实施例3
复方对乙酰氨基酚注射液，主要由下述重量配比的原辅料制成:32份对乙酰氨基酚、13份氟尼辛葡甲胺、22份黄芩、16份菊花、15份柴胡、0.6份吐温80、2.2份苯甲醇、2.5份聚山梨酯80、28份聚乙二醇200、24份聚乙二醇400、27份无水乙醇、11份丙二醇、21份泊洛沙姆188、0.04份依地酸钙钠、0.06份亚硫酸钠、0.04份亚硫酸氢钠、1200份注射用水；
复方对乙酰氨基酚注射液，具体制备方法如下:
黄芩预处理:取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量12倍的水，用800w的微波提取30min,过滤得第一次滤液和第一次滤洛,将第一次滤洛加入第一次滤洛质量10倍的水以800w的微波提取15min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于60°C调pH值至2，将黄芩提取液加热至85°C保温40min，静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数60%乙醇、体积分数95%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末；取黄芩提取粉末，加入适量的蒸馏水，加入黄芩提取粉末质量0.2%的活性炭，80°C保温30min，然后煮沸5min，冷却抽滤，得黄芩预处理液备用；
菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积14倍的体积分数80%乙醇浸提14h，抽滤，滤液减压浓缩，蒸去乙醇，3000r/min离心30min,取上清液,加入吐温80混匀，得菊花预处理液备用；
柴胡预处理:取柴胡粉碎至100目，于90°C条件下，用12倍柴胡质量的石油醚回流提取2h，滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量15倍的体积分数85%乙醇超声浸提6h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/12，冷冻干燥得柴胡提取物；将苯甲醇、聚山梨酯80混匀，将柴胡提取物溶解于苯甲醇-聚山梨酯80的复合溶剂中，得柴胡预处理液备用；
对乙酰氨基酚预处理:将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解40min，得对乙酰氨基酚预处理液；
氟尼辛葡甲胺预处理:将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量5倍的注射用水混匀后，加热至8(TC，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；
将黄芩预处理液、菊花预处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸钙钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理20min，均质压力控制在40Mpa ;均质后调pH值至7.3 ;添加注射用水，再经孔径为0.1Omm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.15Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。
[0016]实施例4
复方对乙酰氨基酚注射液，主要由下述重量配比的原辅料制成:22份对乙酰氨基酚、6份氟尼辛葡甲胺、12份黄芩、24份菊花、7份柴胡、0.2份吐温80、2.4份苯甲醇、1.7份聚山梨酯80、20份聚乙二醇200、14份聚乙二醇400、18份无水乙醇、5份丙二醇、13份泊洛沙姆188、0.01份依地酸钙钠、0.03份亚硫酸钠、0.05份亚硫酸氢钠、750份注射用水；
复方对乙酰氨基酚注射液，具体制备方法如下:
黄芩预处理:取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量7倍的水，用500w的微波提取15min，过滤得第一次滤液和第一次滤洛，将第一次滤洛加入第一次滤洛质量7倍的水以500w的微波提取5min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于30°C调pH值至1.2，将黄芩提取液加热至65°C保温15min，静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数45%乙醇、体积分数80%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末；取黄岑提取粉末，加入适量的蒸懼水，加入黄岑提取粉末质量0.2%的活性炭,80°C保温30min,然后煮沸5min，冷却抽滤，得黄芩预处理液备用；
菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积8倍的体积分数50%乙醇浸提8h，抽滤，滤液减压浓缩，蒸去乙醇，3000r/min离心IOmin,取上清液,加入吐温80混匀，得菊花预处理液备用;
柴胡预处理:取柴胡粉碎至100 目，于55°C条件下，用5倍柴胡质量的石油醚回流提取Ih,滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量8倍的体积分数55%乙醇超声浸提3h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/7，冷冻干燥得柴胡提取物；将苯甲醇、聚山梨酯80混匀，将柴胡提取物溶解于苯甲醇-聚山梨酯80的复合溶剂中，得柴胡预处理液备用；
对乙酰氨基酚预处理:将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解15min，得对乙酰氨基酚预处理液；
氟尼辛葡甲胺预处理:将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量2倍的注射用水混匀后，加热至50°C，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；
将黄芩预处理液、菊花预处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸钙钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理8min，均质压力控制在22Mpa ;均质后调pH值至7.2 ;添加注射用水，再经孔径为0.04mm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.lOMpa，过滤后分装灌封灭菌即得。
[0017]实施例5
复方对乙酰氨基酚注射液，主要由下述重量配比的原辅料制成:34份对乙酰氨基酚、15份氟尼辛葡甲胺、10份黄芩、8份菊花、13份柴胡、0.7份吐温80、2.3份苯甲醇、2.6份聚山梨酯80、30份聚乙二醇200、25份聚乙二醇400、28份无水乙醇、12份丙二醇、22份泊洛沙姆188、0.05份依地酸钙钠、0.07份亚硫酸钠、0.05份亚硫酸氢钠、1400份注射用水；
复方对乙酰氨基酚注射液，具体制备方法如下:
黄芩预处理:取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量15倍的水，用900w的微波提取40min,过滤得第一次滤液和第一次滤洛,将第一次滤洛加入第一次滤洛质量12倍的水以900w的微波提取20min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于70°C调pH值至2，将黄芩提取液加热至90°C保温50min，静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数70%乙醇、体积分数95%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末；取黄芩提取粉末，加入适量的蒸馏水，加入黄芩提取粉末质量0.2%的活性炭，80°C保温30min，然后煮沸5min，冷却抽滤，得黄芩预处理液备用；
菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积15倍的体积分数90%乙醇浸提15h，抽滤，滤液减压浓缩，蒸去乙醇，3000r/min离心40min,取上清液,加入吐温80混匀,得菊花预处理液备用；
柴胡预处理:取柴胡粉碎至100目，于90°C条件下，用13倍柴胡质量的石油醚回流提取3h，滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量16倍的体积分数90%乙醇超声浸提7h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/13，冷冻干燥得柴胡提取物；将苯甲醇、聚山梨酯80混匀，将柴胡提取物溶解于苯甲醇-聚山梨酯80的复合溶剂中，得柴胡预处理液备用；
对乙酰氨基酚预处理:将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解50min，得对乙酰氨基酚预处理液；
氟尼辛葡甲胺预处理:将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量6倍的注射用水混匀后，加热至85°C，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；
将黄芩预处理液、菊花预处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸钙钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理25min，均质压力控制在50Mpa ;均质后调pH值至7.3 ;添加注射用水，再经孔径为0.15mm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.17Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。
[0018] 对比例I
复方对乙酰氨基酚注射液，主要由下述重量配比的原辅料制成:29份对乙酰氨基酚、11份氟尼辛葡甲胺、20份黄芩、14份菊花、13份柴胡、0.4份吐温80、1.9份苯甲醇、2.2份聚山梨酯80、40份聚乙二醇400、17份泊洛沙姆188、0.10份山梨酸、1100份注射用水；
复方对乙酰氨基酚注射液，具体制备方法如下:
黄芩预处理:取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量11倍的水，用750w的微波提取20min，过滤得第一次滤液和第一次滤洛，将第一次滤洛加入第一次滤洛质量9倍的水以700w的微波提取12min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于50°C调pH值至1.5，将黄芩提取液加热至80°C保温30min，静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数55%乙醇、体积分数90%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末；取黄芩提取粉末，加入适量的蒸馏水，加入黄芩提取粉末质量0.2%的活性炭，80°C保温30min，然后煮沸5min，冷却抽滤，得黄芩预处理液备用；
菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积12倍的体积分数70%乙醇浸提12h，抽滤，滤液减压浓缩，蒸去乙醇，3000r/min离心20min,取上清液,加入吐温80混匀,得菊花预处理液备用；
柴胡预处理:取柴胡粉碎至100目，于80°C条件下，用9倍柴胡质量的石油醚回流提取1.5h，滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量13倍的体积分数75%乙醇超声浸提5h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/10，冷冻干燥得柴胡提取物；将苯甲醇、聚山梨酯80混匀，将柴胡提取物溶解于苯甲醇-聚山梨酯80的复合溶剂中，得柴胡预处理液备用；
对乙酰氨基酚预处理:将对乙酰氨基酚加入聚乙二醇400溶剂中，超声溶解30min，得对乙酰氨基酚预处理液；
氟尼辛葡甲胺预处理:将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量4倍的注射用水混匀后，加热至70°C，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；
将黄芩预处理液、菊花预处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、山梨酸依次加入高压均质机处理15min,均质压力控制在30Mpa ;均质后调pH值至7.2 ;添加注射用水，再经孔径为0.07_的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.13Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。
[0019] 对比例2
复方对乙酰氨基酚注射液，主要由下述重量配比的原辅料制成:29份对乙酰氨基酚、11份氟尼辛葡甲胺、20份黄芩、14份菊花、13份柴胡、25份聚乙二醇200、21份聚乙二醇400,23份无水乙醇、9份丙二醇、17份泊洛沙姆188、0.02份依地酸钙钠、0.05份亚硫酸钠、
0.03份亚硫酸氢钠、1100份注射用水；
复方对乙酰氨基酚注射 液，具体制备方法如下:
黄芩预处理:取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量11倍的水，用750W的微波提取20min,过滤得第一次滤液和第一次滤洛,将第一次滤洛加入第一次滤洛质量9倍的水以700w的微波提取12min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于50°C调pH值至1.5，将黄芩提取液加热至80°C保温30min，静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数55%乙醇、体积分数90%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末备用；
菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积12倍的体积分数70%乙醇浸提12h，抽滤，滤液减压浓缩，蒸去乙醇，3000r/min离心20min,取上清液,加入吐温80混匀,得菊花预处理液备用；
柴胡预处理:取柴胡粉碎至100目，于80°C条件下，用9倍柴胡质量的石油醚回流提取
1.5h，滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量13倍的体积分数75%乙醇超声浸提5h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/3，得柴胡预处理液备用；
对乙酰氨基酚预处理:将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解30min，得对乙酰氨基酚预处理液；
氟尼辛葡甲胺预处理:将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量4倍的注射用水混匀后，加热至70°C，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；将黄芩预处理液、菊花预处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸钙钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理15min，均质压力控制在30Mpa ;均质后调pH值至7.2 ;添加注射用水，再经孔径为0.07mm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.13Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。
[0020]对比例3
复方对乙酰氨基酚注射液，主要由下述重量配比的原辅料制成:29份对乙酰氨基酚、11份氟尼辛葡甲胺、25份聚乙二醇200、21份聚乙二醇400、23份无水乙醇、9份丙二醇、17份泊洛沙姆188、0.02份依地酸钙钠、0.05份亚硫酸钠、0.03份亚硫酸氢钠、1100份注射用水；
复方对乙酰氨基酚注射液，具体制备方法如下:
对乙酰氨基酚预处理:将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解30min，得对乙酰氨基酚预处理液；
氟尼辛葡甲胺预处理:将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量4倍的注射用水混匀后，加热至70°C，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；
将对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸钙钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理15min,均质压力控制在30Mpa ;均质后调pH值至7.2 ;添加注射用水，再经孔径为0.07mm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.13Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。
[0021]试验例
1、加速试验
分别取实施例1-3、对比例1-2制备的产品，在温度40°C ±2°C、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，在试验期间第0、3、6个月取样一次，考察产品的外观色泽、pH值、溶液的颜色、澄明度。结果见表1:
表1产品质量稳定性比较
【权利要求】
1.复方对乙酰氨基酚注射液，其特征在于:主要由下述重量配比的原辅料制成:29份对乙酰氨基酚、11份氟尼辛葡甲胺、25份聚乙二醇200、21份聚乙二醇400、23份无水乙醇、9份丙二醇、17份泊洛沙姆188、0.02份依地酸钙钠、0.05份亚硫酸钠、0.03份亚硫酸氢钠、1100份注射用水。
2.复方对乙酰氨基酚注射液，其特征在于:主要由下述重量配比的原辅料制成:24-32份对乙酰氨基酚、8-13份氟尼辛葡甲胺、14-22份黄芩、10-16份菊花、8_15份柴胡、0.3-0.6份吐温80、1.5-2.2份苯甲醇、2.1-2.5份聚山梨酯80、22-28份聚乙二醇200、16-24份聚乙二醇400、20-27份无水乙醇、7-11份丙二醇、15-21份泊洛沙姆188、0.01-0.04份依地酸钙钠、0.04-0.06份亚硫酸钠、0.02-0.04份亚硫酸氢钠、800-1200份注射用水。
3.如权利要求2所述的复方对乙酰氨基酚注射液，其特征在于:具体制备方法如下: 黄芩预处理:取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量8-12倍的水，用600-800W的微波提取10-30min,过滤得第一次滤液和第一次滤洛,将第一次滤洛加入第一次滤洛质量8-10倍的水以600-800w的微波提取6-15min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于40-60°C调pH值至1-2，将黄芩提取液加热至75-85°C保温20-40min,静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数50-60%乙醇、体积分数85-95%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末；取黄芩提取粉末，加入适量的蒸馏水，加入黄芩提取粉末质量0.2%的活性炭，80°C保温30min，然后煮沸5min，冷却抽滤，得黄芩预处理液备用； 菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积10-14倍的体积分数60-80%乙醇浸提10-14h,抽滤,滤液减压浓 缩，蒸去乙醇，3000r/min离心10-30min,取上清液,加入吐温80混匀，得菊花预处理液备用； 柴胡预处理:取柴胡粉碎至100目，于60-90°C条件下，用5-12倍柴胡质量的石油醚回流提取l_2h，滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量10-15倍的体积分数65-85%乙醇超声浸提4-6h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/8-1/12，冷冻干燥得柴胡提取物；将苯甲醇、聚山梨酯80混匀，将柴胡提取物溶解于苯甲醇-聚山梨酯80的复合溶剂中，得柴胡预处理液备用； 对乙酰氨基酚预处理:将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解20-40min，得对乙酰氨基酚预处理液； 氟尼辛葡甲胺预处理:将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量3-5倍的注射用水混匀后，加热至60-80°C，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液； 将黄芩预处理液、菊花预处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸韩钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理10_20min,均质压力控制在25-40Mpa ;均质后调pH值至7.0-7.3 ;添加注射用水，再经孔径为0.05-0.1Omm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.10-0.15Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。
4.如权利要求2所述的复方对乙酰氨基酚注射液，其特征在于:主要由下述重量配比的原辅料制成:29份对乙酰氨基酚、11份氟尼辛葡甲胺、20份黄芩、14份菊花、13份柴胡、0.4份吐温80、1.9份苯甲醇、2.2份聚山梨酯80、25份聚乙二醇200、21份聚乙二醇400、23份无水乙醇、9份丙二醇、17份泊洛沙姆188、0.02份依地酸钙钠、0.05份亚硫酸钠、0.03份亚硫酸氢钠、1100份注射用水。
5.如权利要求4所述的复方对乙酰氨基酚注射液，其特征在于:具体制备方法如下: 黄芩预处理:取黄芩粉碎至100目，加入黄芩质量11倍的水，用750W的微波提取20min,过滤得第一次滤液和第一次滤洛,将第一次滤洛加入第一次滤洛质量9倍的水以700w的微波提取12min，过滤得第二次滤液和第二次滤渣，合并第一次滤液和第二次滤液得黄芩提取液，于50°C调pH值至1.5，将黄芩提取液加热至80°C保温30min，静置12h，过滤收集沉淀，沉淀依次用水、体积分数55%乙醇、体积分数90%乙醇洗涤，真空干燥得黄芩提取粉末；取黄芩提取粉末，加入适量的蒸馏水，加入黄芩提取粉末质量0.2%的活性炭，80°C保温30min，然后煮沸5min，冷却抽滤，得黄芩预处理液备用； 菊花预处理:取菊花绞碎，加入菊花体积12倍的体积分数70%乙醇浸提12h，抽滤，滤液减压浓缩，蒸去乙醇，3000r/min离心20min,取上清液,加入吐温80混匀，得菊花预处理液备用； 柴胡预处理:取柴胡粉碎至100目，于80°C条件下，用9倍柴胡质量的石油醚回流提取1.5h，滤过，取滤渣；滤渣中加入滤渣质量13倍的体积分数75%乙醇超声浸提5h，重复两次，合并两次所得滤液，减压浓缩至滤液原体积的1/10，冷冻干燥得柴胡提取物；将苯甲醇、聚山梨酯80混匀，将柴胡提取物溶解于苯甲醇-聚山梨酯80的复合溶剂中，得柴胡预处理液备用； 对乙酰氨基酚预处理:将聚乙二醇200、聚乙二醇400、无水乙醇、丙二醇混匀得复合溶剂，将对乙酰氨基酚加入复合溶剂中，超声溶解30min，得对乙酰氨基酚预处理液； 氟尼辛葡甲胺预处理:将泊洛沙姆188与泊洛沙姆188质量4倍的注射用水混匀后，加热至70°C，得复合溶剂，将氟尼辛葡甲胺加入复合溶剂中充分溶解，得氟尼辛葡甲胺预处理液；. 将黄芩预处理液、菊花预处理液、柴胡预处理液、对乙酰氨基酚预处理液、氟尼辛葡甲胺预处理液、依地酸钙钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠依次加入高压均质机处理15min，均质压力控制在30Mpa ;均质后调pH值至7.2 ;添加注射用水，再经孔径为0.07mm的微孔膜过滤，过滤操作压差控制在0.13Mpa，过滤后分装灌封灭菌即得。
【文档编号】A61K36/539GK103463192SQ201310376458
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年8月27日 优先权日:2013年8月27日
【发明者】方学锋, 蔡美萍, 晏永新, 舒文林, 江润蓓, 张坤, 屈晓晟 申请人:江西新世纪民星动物保健品有限公司