谷胱甘肽鸟氨酸盐在制备治疗或预防肝病的药物中的用途
【专利摘要】本发明属于医药领域，具体而言涉及一种谷胱甘肽鸟氨酸盐在制备治疗或预防肝病的药物中的用途，尤其是在制备治疗或预防肝损伤的药物中的用途，本发明以四氯化碳所致大鼠急性肝损伤模型来评价谷胱甘肽鸟氨酸盐的药理作用，本发明还提供了一种谷胱甘肽鸟氨酸盐的制备方法及其药物组合物。
【专利说明】谷胱甘肽鸟氨酸盐在制备治疗或预防肝病的药物中的用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体而言涉及谷胱甘肽鸟氨酸盐在制备治疗或预防肝病的 药物中的用途，尤其是在制备治疗或预防肝损伤的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 谷胱甘肽，S卩Y -L-谷氨酰-L-半胱氨酰-甘氨酸，英文缩写为GSH，也称还原型谷 胱甘肽，它是生物体内广泛存在的一种生物活性物质。谷胱甘肽具有抗氧化、清除自由基、 解毒、增强免疫力、延缓衰老、抗癌等功效。
[0003] 由于谷胱甘肽在溶液中的酸性较强，因此它通常以钠盐的形式给药，如注射用还 原型谷胱甘肽钠，其中钠的含量约占7%。众所周知，控制肝病患者的钠盐摄入是非常必要 的，因此应用谷胱甘肽钠治疗肝病患者存在一定的局限性。
[0004] L-鸟氨酸，即L-2, 5-二氨基戊酸，广泛存在于生物体的多种组织和细胞中，在生 物体代谢中起到重要作用。鸟氨酸是尿素生成的中间产物，也是精氨酸、瓜氨酸等多种氨基 酸代谢的前体物质，主要参与产尿素的鸟氨酸循环中，对体内集聚的氨具有解毒作用，这对 肝细胞的保护具有非常重要的意义。鸟氨酸属于碱性氨基酸，在水溶液中碱性较强，所以它 也常以盐酸盐或门冬氨酸盐的形式给药，门冬氨酸鸟氨酸在临床上用于肝脏病变引起高血 氨症的治疗。
[0005] 日本专利JP45002399公开了一种经由电渗析-离子交换来制备谷胱甘肽鸟氨酸 盐的方法，中国专利CN101460159公开了一种疲劳缓解剂，其以鸟氨酸或其盐以及谷胱甘 肽或其盐作为有效成分。现有技术未公开谷胱甘肽鸟氨酸盐在制备治疗或预防肝病的药物 中的用途。
【发明内容】
[0006] 本发明的第一方面提供谷胱甘肽鸟氨酸盐在制备治疗或预防肝病的药物中的用 途。
[0007] 在本发明的一个实施方案中，所述谷胱甘肽鸟氨酸盐中的鸟氨酸与谷胱甘肽的摩 尔比为0. 5?2:1，优选为广2:1，更优选为2:1。
[0008] 在本发明的一个实施方案中，所述肝病为肝损伤，优选为急性肝损伤。在本发明的 一个实施方案中，所述急性肝损伤为急性实验性肝损伤，例如四氯化碳、D-半乳糖胺等所致 的急性实验性肝损伤。在本发明的另一个实施方案中，所述急性肝损伤为急性药物性肝损 伤，例如中药、抗结核药物、抗生素、肿瘤化疗药物、降糖药、抗甲状腺药、抗抑郁药、性激素 药、降脂药、抗高血压药、消炎镇痛类药物、麻醉药等所致的急性药物性肝损伤。
[0009] 本发明所述的谷胱甘肽可以是发酵产生的，也可以是固定化酶转化的，也可以是 化学合成的，其中谷胱甘肽的纯度在90%以上，优选在95%以上，最优选在98%以上；其中钠 离子的含量不大于1%，优选不大于〇. 5%，最优选不大于0. 1%。
[0010] 本发明所述的鸟氨酸可以是游离的，也可以是通过鸟氨酸盐制备而来的，其中鸟 氨酸盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐；醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬 酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、a ?酮戊二酸盐、葡萄糖酸盐、辛酸盐等有机酸盐，优选使用鸟氨酸 盐酸盐。鸟氨酸盐的纯度在90%以上，优选在95%以上，最优选在98%以上。
[0011] 本发明的另一方面提供一种用于治疗肝病的药物组合物，其包括治疗上有效量的 谷胱甘肽鸟氨酸盐，并任选包括一种或多种赋形剂。
[0012] 在本发明的一个实施方案中，所述谷胱甘肽鸟氨酸盐中的鸟氨酸与谷胱甘肽的摩 尔比为0. 5?2:1，优选为广2:1，更优选为2:1。
[0013] 在本发明的一个实施方案中，所述肝病为肝损伤，优选为急性肝损伤。在本发明的 一个实施方案中，所述急性肝损伤为急性实验性肝损伤，例如四氯化碳、D-半乳糖胺等所致 的急性实验性肝损伤。在本发明的另一个实施方案中，所述急性肝损伤为急性药物性肝损 伤，例如中药、抗结核药物、抗生素、肿瘤化疗药物、降糖药、抗甲状腺药、抗抑郁药、性激素 药、降脂药、抗高血压药、消炎镇痛类药物、麻醉药等所致的急性药物性肝损伤。
[0014] 本发明的药物组合物可包括多种剂型，例如液体制剂（例如注射剂或输液）、固体 制剂（例如片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂、散剂）等，其中注射剂中常使用的赋形剂包括溶 剂、增溶剂、防腐剂、抗氧化剂、等渗调节剂、缓冲剂、稳定剂等；其中片剂中常使用的赋形剂 包括稀释剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂等。本发明的药物组合物可采用本领域公知的 制剂技术进行制备。例如对于注射剂，将注射液按处方配制后进行过滤、灌封、灭菌即得。对 于片剂，可采用制粒压片法（湿法制粒或干法制粒）或直接压片法（粉末直接压片法或半 干式颗粒压片法）进行制备，任选对片剂进行包衣。具体赋形剂的选择以及具体的制剂技 术可参考崔福德主编的《药剂学》，第6版，人民卫生出版社。
[0015] 本发明的药物组合物可通过多种方式给药，给药方式包括但不限于静脉内、腹膜 内、皮下、肌内或口服给药。优选采用静脉内给药或口服给药的方式。
[0016] 本发明再一方面提供含谷胱甘肽鸟氨酸盐的药物组合物在制备治疗或预防肝病 的药物中的用途。
[0017] 在本发明的一个实施方案中，所述谷胱甘肽鸟氨酸盐中的鸟氨酸与谷胱甘肽的摩 尔比为0. 5?2:1，优选为广2:1，更优选为2:1。
[0018] 在本发明的一个实施方案中，所述肝病为肝损伤，优选为急性肝损伤。在本发明的 一个实施方案中，所述急性肝损伤为急性实验性肝损伤，例如四氯化碳、D-半乳糖胺等所致 的急性实验性肝损伤。在本发明的另一个实施方案中，所述急性肝损伤为急性药物性肝损 伤，例如中药、抗结核药物、抗生素、肿瘤化疗药物、降糖药、抗甲状腺药、抗抑郁药、性激素 药、降脂药、抗高血压药、消炎镇痛类药物、麻醉药等所致的急性药物性肝损伤。
[0019] 在本发明的一个具体实施方案中，以四氯化碳所致大鼠急性肝损伤模型来评价谷 胱甘肽鸟氨酸盐的药理作用，并同时与谷胱甘肽、鸟氨酸盐酸盐进行比较。出乎意料的，试 验结果明确显示谷胱甘肽鸟氨酸盐的ALT抑制率和AST抑制率明显高于谷胱甘肽或鸟氨酸 盐酸盐，说明谷胱甘肽鸟氨酸盐在治疗肝损伤方面具有显著的协同作用。 具体实施例
[0020] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件或按照制造厂商所建议的条件。
[0021] 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意 义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。
[0022] 名词术语：
【权利要求】
1. 谷胱甘肽鸟氨酸盐在制备治疗或预防肝病的药物中的用途。
2. 权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝病是肝损伤。
3. 权利要求2所述的用途，其特征在于，所述肝损伤为急性肝损伤。
4. 权利要求1-3中任一项所述的用途，其特征在于，所述谷胱甘肽鸟氨酸盐中的鸟氨 酸与谷胱甘肽的摩尔比为0. 5~2:1。
5. 权利要求4所述的用途，其特征在于，所述谷胱甘肽鸟氨酸盐中的鸟氨酸与谷胱甘 肽的摩尔比为1~2:1。
6. 权利要求5所述的用途，其特征在于，所述谷胱甘肽鸟氨酸盐中的鸟氨酸与谷胱甘 肽的摩尔比为2:1。
7. -种用于治疗肝病的药物组合物，其包括治疗上有效量的谷胱甘肽鸟氨酸盐，并任 选包括一种或多种赋形剂。
8. 权利要求7的药物组合物，其特征在于，所述肝病为肝损伤。
9. 权利要求7-8中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述谷胱甘肽鸟氨酸盐中 的鸟氨酸与谷胱甘肽的摩尔比为〇. 5~2:1。
【文档编号】A61K38/06GK104415322SQ201310389246
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年9月2日 优先权日:2013年9月2日
【发明者】冯军, 张喜全, 吴勇, 夏春光, 徐宏江, 宋伟, 蔡双明, 李观林, 张颖 申请人:上海医药工业研究院, 正大天晴药业集团股份有限公司