一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液，涉及兽药制剂领域。其由磺胺间甲氧嘧啶钠、丙二醇、乙醇、抗氧化剂、EDTA与克拉维酸钾等药物和辅料制备而成，本发明还提供了一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液的制备方法。本发明作为一种新型兽用复方制剂，针对目前高发的流行性混感疾病，能够一针见效，并且本发明复方注射液治疗猪传染性胸膜肺炎、咳嗽、喘气病等疗效独特，无论在疗效还是猪的增重上都优于常用药氟苯尼考。
【专利说明】一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及兽药制剂领域，特别涉及一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002]磺胺间甲氧嘧唳钠(Sulfamonomethoxime Sodium)属磺胺类合成抗菌药,是体内外抗菌作用最强的磺胺药，具有抗菌谱广、性质稳定、不易变质、使用方便、能大量生产等优点。对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌都有较强抑制作用，细菌对此药产生耐药性较慢。主要用于各种敏感菌所引起的各种疾病，如呼吸道、消化道、泌尿道感染，对猪弓形虫病、猪水肿病，禽、兔球虫病有较好的疗效，局部灌注可治疗乳腺炎和子宫内膜炎等。其抗菌机制是通过抑制叶酸的合成而抑制细菌的生长繁殖。本品肌注后吸收良好，血中浓度高，乙酰化率低，且乙酰化物在尿中溶解度大，不易发生结晶尿。
[0003]磺胺间甲氧嘧啶的制剂有:磺胺间甲氧嘧啶片、磺胺间甲氧嘧啶钠注射液。这些药物针虽对细菌、原虫的控制有一定的效果，然而，当前由于细菌、原虫的感染多呈现混合感染或继发感染，如链球菌病与弓形体病、附红细胞体病等混合感染，大肠杆菌病与气喘病混合感染，而这些疾病的感染临床上基本表现为传染性强、高热和炎症，用磺胺间甲氧嘧啶钠注射液的单独治疗效果较差，通常一天注射两次，刺激性较强，注射量大，且对近年来高发的“猪无名高热病”几乎无有效的治疗作用。
[0004]猪无名高热病病原主要为多种病毒和细菌、寄生虫的混合感染和继发感染，包括猪瘟病毒(HCV)、猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)、猪流感病毒(SIV)、伪狂犬病病毒(ADV)、猪圆环病毒2型(PCV-1I)和猪胸膜肺炎放线杆菌(APP)、猪链球菌属2型(SS-1I)、副猪嗜血杆菌病(HP)、多杀性巴氏杆菌(PM)、猪支原体肺炎(MH)、弓形体、附红细胞体、猪霍乱沙门氏菌(SC)等细菌的混合`感染。大部分发病猪场患猪发病率在50%以上，死亡率高达50~90%，给猪场和养猪户造成了严重的经济损失，有些猪场因此而破产。由于该病病因复杂，一般为多病原的混合感染，临床上较难控制，治疗效果往往不理想，造成猪群生长缓慢或停滞、病残猪和死亡猪只增多，饲料效率、生长速度以及猪群整体的均匀度降低，治疗成本增加，使养猪生产蒙受严重的损失。
[0005]现有磺胺间甲氧嘧啶钠复方制剂，大多成分复杂，为多种抗菌抗病毒药物的简单叠加，用药的安全性有待进一步验证，对牲畜的长期影响以及药物残留也有待进一步研究。因此开发一种配伍简单且能防治多种病毒和细菌、寄生虫的混合感染和继发感染的药物制剂，具有极大的社会经济效益。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于提供一种用量小，起效快，作用时间长，用药次数少，治疗多种病毒和细菌、支原体、血虫混合感染的磺胺间甲氧嘧啶钠复方注射液。
[0007]本发明人在实验研究中发现，在现有的磺胺间甲氧嘧啶钠注射液中加入适量的克拉维酸钾，可以起到药物协同、增效、长效的作用，可以显著的提高药物的疗效，扩大抗菌谱，针对目前高发的流行性混感疾病，能够一针见效，3-5针即可治愈。同时为了增加制剂的稳定性，发明人对所用的辅料进行了筛选，最终制得了本发明所述的稳定性好，易于存放，保质期长的复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液。此外发明人通过长期的药理学实验，惊奇的发现，本发明复方注射液治疗猪传染性胸膜肺炎、咳嗽、喘气病等疗效独特，无论在疗效还是猪的增重上都优于常用药氟苯尼考。
[0008]为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下:
本发明一种复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液，每单位剂暈的复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液由下列原料制成:磺胺间甲氧喃唳钠1.5-4g、克拉维酸钾0.03-0.3g、丙二醇3-6ml、乙醇1-1.5ml、抗氧化剂 0.03-0.3g、EDTA0.001-0.02g、注射用水加至 IOml ；
所述的抗氧化剂为:亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酚、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠或叔丁基对羟基茴香醚中的一种或多种，优选为硫代硫酸钠。
[0009]本发明复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液，每IOml注射液含:优选的磺胺间甲氧嘧啶钠3g、克拉维酸钾0.lg、丙二醇5ml、乙醇1.5ml、硫代硫酸钠0.2g、EDTA 0.01go
[0010]本发明复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液的制备方法，包括如下工艺步骤:
1)将磺胺间甲氧嘧啶钠与丙二醇混合溶解，得到磺胺间甲氧嘧啶钠的丙二醇溶液；
2)将硫代硫酸钠与适量注射用水混合溶解，得硫代硫酸钠溶液；
3)将克拉维酸钾与适量注射用水混合溶解，得克拉维酸钾溶液； 4)将EDTA与乙醇混合溶解，得EDTA乙醇溶液；
5)将步骤2)、步骤3)和步骤4)制得溶液依次分别在搅拌下加入到步骤I)制得的溶液中，混合，搅匀；
6)在步骤5)获得的溶液中加入0.05-0.5% (w/v)的针用活性炭，40-60°C保温搅拌吸附10-30分钟，滤过脱炭后备用；
7)将步骤6)制得的滤液用0.22或0.45um的微孔滤膜滤过，得滤液；
8)将步骤7)制得的滤液在118-122°C、0.15mpa灭菌15-20分钟，即得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液。
[0011]优选地，上述制备方法为:
1)将处方量的磺胺间甲氧嘧啶钠与丙二醇混合溶解，得到磺胺间甲氧嘧啶钠的丙二醇溶液；
2)将处方量的硫代硫酸钠与适量注射用水混合溶解，得硫代硫酸钠溶液；
3)将处方量的克拉维酸钾与适量注射用水混合溶解，得克拉维酸钾溶液；
4)将处方量的EDTA与乙醇混合溶解，得EDTA乙醇溶液；
5)将步骤2)、步骤3)和步骤4)制得溶液依次分别在搅拌下加入到步骤I)制得的溶液中，混合，搅匀；
6)在步骤5)获得的溶液中加入0.1% (w/v)的针用活性炭，40°C保温搅拌吸附30分钟，滤过脱炭后备用；
7)将步骤6)制得的滤液用0.22um的微孔滤膜滤过，得滤液；
8)将步骤7)制得的滤液在120°C、0.15mpa灭菌20分钟，分装，即得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液。[0012]发明人经过长期的临床实验发现，本发明复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液对于各种敏感菌引起的呼吸道、消化道、泌尿系统感染、附红细胞感染，猪传染性胸膜肺炎、咳嗽、喘气病等有显著疗效，已治愈上述疾病10余万例，总有效率高达95%以上，与单方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液治疗效果相比具有显著性差异。具体的本发明与现有技术相比具有如下优点：1)对多种病毒和细菌、寄生虫的混合感染和继发感染的病例，治愈率高，用量小，起效快，作用时间长，用药次数少。
[0013]2)在现有的磺胺间甲氧嘧啶钠注射液中加入适量的克拉维酸钾，可以显著的提高药物的疗效，扩大抗菌谱。
[0014]3)本发明制剂稳定性好，易于存放。
[0015]4)本发明复方注射液可以治疗猪传染性胸膜肺炎、咳嗽、喘气病等病症，疗效和猪的增重都优于常用药氟苯尼考。
【具体实施方式】
[0016]现通过以下制剂实施例和试验实施例更详细的说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
[0017]制剂实施例1
处方:磺胺间甲氧嘧唳钠1.5kg、克拉维酸钾0.03kg、丙二醇3L、乙醇1.5L、硫代硫酸钠
0.lkg、EDTA0.001kg、注射用水加至 10L。
[0018]制备方法:
1)将处方量的磺胺间甲氧嘧啶钠与丙二醇混合溶解，得到磺胺间甲氧嘧啶钠的丙二醇溶液；
2)将处方量的硫代硫酸钠与适量注射用水混合溶解，得硫代硫酸钠溶液；
3)将处方量的克拉维酸钾与适量注射用水混合溶解，得克拉维酸钾溶液；
4)将处方量的EDTA与乙醇混合溶解，得EDTA乙醇溶液；
5)将步骤2)、步骤3)和步骤4)制得溶液依次分别在搅拌下加入到步骤I)制得的溶液中，混合，搅匀；
6)在步骤5)获得的溶液中加入0.05% (w/v)的针用活性炭，45°C保温搅拌吸附10分钟，滤过脱炭后备用；
7)将步骤6)制得的滤液用0.22 um的微孔滤膜滤过，的滤液；
8)将步骤7)制得的滤液在118°C、0.15mpa灭菌15分钟，分装，即得本发明磺胺间甲氧嘧啶钠注射液。
[0019]制剂实施例2
处方:磺胺间甲氧喃唳钠4kg、克拉维酸钾0.3kg、丙二醇4L、乙醇1L、硫代硫酸钠
0.lkg, EDTA0.005kg、注射用水加至 10L。
[0020]制备方法:
1)将处方量的磺胺间甲氧嘧啶钠与丙二醇混合溶解，得到磺胺间甲氧嘧啶钠的丙二醇溶液；
2)将处方量的硫代硫酸钠与适量注射用水混合溶解，得硫代硫酸钠溶液；3)将处方量的克拉维酸钾与适量注射用水混合溶解，得克拉维酸钾溶液；
4)将处方量的EDTA与乙醇混合溶解，得EDTA乙醇溶液；
5)将步骤2)、步骤3)和步骤4)制得溶液依次分别在搅拌下加入到步骤I)制得的溶液中，混合，搅匀；
6)在步骤5)获得的溶液中加入0.5% (w/v)的针用活性炭，60°C保温搅拌吸附30分钟，滤过脱炭后备用；
7)将步骤6)制得的滤液用0.45um的微孔滤膜滤过，的滤液；
8)将步骤7)制得的滤液在122°C、0.15mpa灭菌20分钟，分装，即得磺胺间甲氧嘧啶钠 注射液。
[0021]制剂实施例3
处方:磺胺间甲氧喃唳钠3kg、克拉维酸钾0.1kg、丙二醇5L、乙醇1.5L、硫代硫酸钠
0.2kg、EDTA 0.01kg、注射用水加至 IOL0
[0022]制备方法:
1)将处方量的磺胺间甲氧嘧啶钠与丙二醇混合溶解，得到磺胺间甲氧嘧啶钠的丙二醇溶液；
2)将处方量的硫代硫酸钠与适量注射用水混合溶解，得硫代硫酸钠溶液；
3)将处方量的克拉维酸钾与适量注射用水混合溶解，得克拉维酸钾溶液；
4)将处方量的EDTA与乙醇混合溶解，得EDTA乙醇溶液；
5)将步骤2)、步骤3)和步骤4)制得溶液依次分别在搅拌下加入到步骤I)制得的溶液中，混合，搅匀；
6)在步骤5)获得的溶液中加入0.1% (w/v)的针用活性炭，40°C保温搅拌吸附30分钟，滤过脱炭后备用；
7)将步骤6)制得的滤液用0.22um的微孔滤膜滤过，的滤液；
8)将步骤7)制得的滤液在120°C、0.15mpa灭菌20分钟，分装，即得磺胺间甲氧嘧啶钠
注射液。
[0023]制剂实施例4
处方:磺胺间甲氧嘧啶钠2kg克、拉维酸钾0.1kg、丙二醇6L、乙醇1L、硫代硫酸钠
0.3kg、EDTA 0.02kg、注射用水加至 IOL0
[0024]制备方法:
1)将处方量的磺胺间甲氧嘧啶钠与丙二醇混合溶解，得到磺胺间甲氧嘧啶钠的丙二醇溶液；
2)将处方量的硫代硫酸钠与适量注射用水混合溶解，得硫代硫酸钠溶液；
3)将处方量的克拉维酸钾与适量注射用水混合溶解，得克拉维酸钾溶液；
4)将处方量的EDTA与乙醇混合溶解，得EDTA乙醇溶液；
5)将步骤2)、步骤3)和步骤4)制得溶液依次分别在搅拌下加入到步骤I)制得的溶液中，混合，搅匀；
6)在步骤5)获得的溶液中加入0.1% (w/v)的针用活性炭，55°C保温搅拌吸附30分钟，滤过脱炭后备用；
7)将步骤6)制得的滤液用0.45um的微孔滤膜滤过，的滤液；8)将步骤7)制得的滤液在120°C、0.15mpa灭菌18分钟，分装，即得磺胺间甲氧嘧啶钠
注射液。
[0025]制剂实施例5
处方:磺胺间甲氧嘧啶钠2kg、克拉维酸钾0.15kg、丙二醇3L、乙醇1.3L、叔丁基对羟基茴香醚0.03kg、EDTA0.01kg、注射用水加至10L。
[0026]制备方法:
1)将处方量的磺胺间甲氧嘧啶钠与丙二醇混合溶解，得到磺胺间甲氧嘧啶钠的丙二醇溶液；
2)将处方量的硫代硫酸钠与适量注射用水混合溶解，得硫代硫酸钠溶液；
3)将处方量的克拉维酸钾与适量注射用水混合溶解，得克拉维酸钾溶液；
4)将处方量的EDTA与乙醇混合溶解，得EDTA乙醇溶液；
5)将步骤2)、步骤3)和步骤4)制得溶液依次分别在搅拌下加入到步骤I)制得的溶液中，混合，搅匀；
6)在步骤5)获得的溶液中加入0.1% (w/v)的针用活性炭，55°C保温搅拌吸附10分钟，滤过脱炭后备用；
7)将步骤6)制得的滤液用0.22 um的微孔滤膜滤过，的滤液；
8)将步骤7)制得的滤液在120`°C、0.15mpa灭菌15分钟，分装，即得本发明磺胺间甲氧嘧啶钠注射液。
[0027]制剂实施例6
处方:磺胺间甲氧嘧啶钠2.5kg、克拉维酸钾0.20kg、丙二醇4L、乙醇1.2L、亚硫酸钠0.05kg、EDTA0.01kg、注射用水加至 10L。
[0028]制备方法:
1)将处方量的磺胺间甲氧嘧啶钠与丙二醇混合溶解，得到磺胺间甲氧嘧啶钠的丙二醇溶液；
2)将处方量的硫代硫酸钠与适量注射用水混合溶解，得硫代硫酸钠溶液；
3)将处方量的克拉维酸钾与适量注射用水混合溶解，得克拉维酸钾溶液；
4)将处方量的EDTA与乙醇混合溶解，得EDTA乙醇溶液；
5)将步骤2)、步骤3)和步骤4)制得溶液依次分别在搅拌下加入到步骤I)制得的溶液中，混合，搅匀；
6)在步骤5)获得的溶液中加入0.08% (w/v)的针用活性炭，60°C保温搅拌吸附15分钟，滤过脱炭后备用；
7)将步骤6)制得的滤液用0.45 um的微孔滤膜滤过，的滤液；
8)将步骤7)制得的滤液在122°C、0.15mpa灭菌20分钟，分装，即得本发明磺胺间甲氧嘧啶钠注射液。
[0029]药理学实施例7
1.实验用药来源
1)本发明制剂实施例3制得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液:
2)不含克拉维酸钾的磺胺间甲氧嘧啶钠注射液:
规格:每IOml含3g磺胺间甲氧嘧啶钠，添加辅料及制备方法同本发明制剂实施例33)不含磺胺间甲氧嘧啶钠的克拉维酸钾注射液:
规格:每IOml含0.1g克拉维酸钾，所用辅料及制备方法同本发明制剂实施例3。
[0030]4)不含磺胺间甲氧嘧啶钠和克拉维酸钾的空白注射液:所用辅料及制备方法同本发明制剂实施例3。
[0031]5)氟苯尼考注射液:
规格:每IOml含氟苯尼考3g，由河南某动物药业生产。
[0032]6)本发明制剂实施例1制得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液。
[0033]7)本发明制剂实施例2制得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液。
[0034]8)本发明制剂实施例4制得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液。
[0035]9)本发明制剂实施例5制得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液。
[0036]10)本发明制剂实施例6制得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液。
[0037].实验动物来源及 分组
在某县大型养殖场中心，挑选具有明显咳嗽、喘气症状，体重相差不大、发病均在60日龄的仔猪150头，随机将150头试验猪均分为如下10组:
实验I组:本发明复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液治疗试验组；
实验2组:磺胺间甲氧嘧啶钠注射液治疗试验组；
实验3组:克拉维酸钾注射液治疗试验组；
实验4组:空白注射液治疗试验组；
实验5组:氟苯尼考注射液治疗试验组；
实验6组:本发明制剂实施例1制得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液；
实验7组:本发明制剂实施例2制得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液；
实验8组:本发明制剂实施例4制得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液；
实验9组:本发明制剂实施例5制得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液；
实验10组:本发明制剂实施例6制得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液；
对所有试验猪逐头称重登记，尽量使每组实验用猪的总重量大致相同。
[0038]实验方案如表1所示 表1实验方案
【权利要求】
1.一种兽用复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液，其特征在于，每单位剂量的复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液由下列原料制成:磺胺间甲氧嘧啶钠1.5-4g、克拉维酸钾0.03-0.3g、丙二醇 3-6ml、乙醇 1-1.5ml、抗氧化剂 0.03-0.3g、EDTA0.001-0.02g、注射用水加至 IOml0
2.如权利要求1所述的兽用复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液，其特征在于，所述的抗氧化剂为亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酚、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠和叔丁基对羟基茴香醚中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的兽用复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液，其特征在于，所述的抗氧化剂为硫代硫Ife纳。
4.如权利要求3所述的兽用复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液，其特征在于，每IOml注射液含:磺胺间甲氧喃唳钠3g、克拉维酸钾0.lg、丙二醇5ml、乙醇1.5ml、硫代硫酸钠0.2g、EDTA 0.01g0
5.如权利要求1-4任一所述的复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液的制备方法，其特征在于，步骤如下: I)将磺胺间甲氧嘧啶钠 与丙二醇混合溶解，得磺胺间甲氧嘧啶钠的丙二醇溶液； 2 )将硫代硫酸钠与适量注射用水混合溶解，得硫代硫酸钠溶液； 3)将克拉维酸钾与适量注射用水混合溶解，得克拉维酸钾溶液； 4)将EDTA与乙醇混合溶解，得EDTA乙醇溶液； 5)将步骤2)、步骤3)和步骤4)制得溶液依次分别在搅拌下加入到步骤I)制得的溶液中，混合，搅匀； 6)在步骤5)获得的溶液中加入0.05-0.5% (w/v)的针用活性炭，40-60°C保温搅拌吸附10-30分钟，滤过脱炭后备用； 7)将步骤6)制得的滤液用0.22或0.45um的微孔滤膜滤过，的滤液； 8)将步骤7)制得的滤液在118-122°C、0.15mpa灭菌15 -20分钟，即得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液。
6.如权利要求5所述的复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液的制备方法，其特征在于，步骤如下: 1)将处方量的磺胺间甲氧嘧啶钠与丙二醇混合溶解，得到磺胺间甲氧嘧啶钠的丙二醇溶液； 2)将处方量的硫代硫酸钠与适量注射用水混合溶解，得硫代硫酸钠溶液； 3)将处方量的克拉维酸钾与适量注射用水混合溶解，得克拉维酸钾溶液； 4)将处方量的EDTA与乙醇混合溶解，得EDTA乙醇溶液； 5)将步骤2)、步骤3)和步骤4)制得溶液依次分别在搅拌下加入到步骤I)制得的溶液中，混合，搅匀； 6)在步骤5)获得的溶液中加入0.1% (w/v)的针用活性炭，40°C保温搅拌吸附30分钟，滤过脱炭后备用； 7)将步骤6)制得的滤液用0.22um的微孔滤膜滤过，的滤液； 8)将步骤7)制得的滤液在120°C、0.15mpa灭菌20分钟，分装，即得复方磺胺间甲氧嘧啶钠注射液。
【文档编号】A61K47/18GK103550226SQ201310558918
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年11月12日 优先权日:2013年11月12日
【发明者】刘学键 申请人:崔合芳