抗疟剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及氨基吡嗪衍生物在制造用于预防或治疗疟疾的药剂上的应用。具体地，本发明涉及一种针对制备抑制疟原虫增殖的药物制剂有用的氨基吡嗪衍生物。
【专利说明】抗疟剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及新型的抗疟剂。具体地，本发明涉及用于制备预防或治疗疟疾的药物制剂的试剂及其应用和制备方法。
【背景技术】
[0002]疟疾由感染并破坏血红细胞的疟原虫属寄生性原生虫病引起，导致发烧、严重贫血、脑型疟，而且如果不治疗将会导致死亡。在南撒哈拉以南的非洲，噁性疟原虫为主要的品种且造成每年几乎100万人的死亡。在非洲，这种疾病负担在五岁以下的孩童以及孕妇中是最重的。间日疟原虫引起了全球25-40%的疟疾负担，特别是在南亚和东南亚以及中美洲和南美洲。已知的感染人类的其他两种主要品种为卵形疟原虫和三日疟原虫。
[0003]在许多发展中国家，疟疾为常见的疾病。世界大约40%的人口生活在这种疾病是地方病的国家；每年约2.47亿人患有这种疾病。
[0004]目前，各种药物用于疟疾的治疗。然而，这些药物中的许多都价格昂贵，而且一些对人类显示出极大的毒性和不期望的副作用。用于治疗疟疾的药物包括青蒿素及其衍生物、氯喹、奎宁、甲氟喹、阿莫地喹、阿托伐醌/氯胍、多西环素(doxycycline)、轻氯喹(hydroxychloroquine)、齒泛群(halofantrine)、乙嘧卩定_周效磺胺(pyrimethamine-sulfadoxine)和伯氛喧(primaquine)。
[0005]然而，在许多热带国家的抗疟原虫的药物抗性的广泛出现已经让步于许多通用的化学疗法，而且对新型的化学疗法的方法存在持续的需求。因此，本发明提供了新型有效的抗疟剂和应用新型有效的抗疟剂治疗疟疾的方法。
【发明内容】
[0006]本发明涉及用于疟疾的治疗和/或预防的新型氨基吡嗪衍生物及其药物制剂、应用和制备。
[0007]本发明的第一个方面提供了根据本发明的氨基吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上的活性衍生物。
[0008]本发明的第二个方面涉及根据本发明的用作药剂的氨基吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上的活性衍生物。
[0009]本发明的第三个方面涉及根据本发明的氨基吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上的活性衍生物在制备用于预防和/或治疗疟疾的药物组合物上的应用。
[0010]本发明的第四个方面在于药物制剂，所述药物制剂含有至少一种根据本发明的氨基吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上的活性衍生物，和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0011]本发明的第五个方面涉及根据本发明的氨基吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上的活性衍生物，以用于疟疾的预防和/或治疗。
[0012]本发明的第六个方面在于用于预防和/或治疗患者的疟疾的方法。所述方法包括:将根据本发明的氨基吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上的活性衍生物给药于有需要的患者。
[0013]本发明的第七个方面提供了用于制备根据本发明的氨基吡嗪衍生物或者根据本发明的其药学上可接受的盐或药学上的活性衍生物以及其中间体的方法。
[0014]本发明的第八个方面提供了根据本发明的式(V)的中间体。
[0015]第九个方面提供了根据本发明的式(Viii)的中间体。
[0016]第十个方面提供了根据本发明的式(ix)的中间体。
[0017]第H^一个方面提供了用于制备式(I)的化合物的方法，该方法包括与式(V)的中间体反应的步骤。
[0018]第十二个方面提供了用于制备式(I)的化合物的方法，该方法包括与式(viii)的中间体反应的步骤。
[0019]第十三个方面提供了用于制备式(I)的化合物的制备方法，该方法包括与式(xix)的中间体反应的步骤。
[0020]第十四个方面提供了用于制备式⑴的化合物的中间体及其制备方法。
[0021]本发明的其他特征和优点通过以下详细描述是显而易见的。
【具体实施方式】
[0022]以下段落提供了构成根据本发明的化合物的各种化学部分的定义，并且目的在于统一应用于整个说明书和权利要求书中，除非另外明确地陈述，定义提供了较广泛的定义。
[0023]术语UC1-C6的烷基”单独使用或与其他术语结合使用时，包括直链或支链的C1-C6的烷基，所述烷基是指具有1-6个碳原子的单价(monovalent)烷基。该术语以例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基等基团示例。
[0024]术语“C2_C6的烯基”单独使用或与其他术语结合使用时，包括直链或支链的C2-C6的烯基。具体地，是指具有2-6个碳原子且具有至少I个或2个不饱和烯基的基团。其可以具有任意有效数目的处于任意有效位置的双键，而且所述双键的构型可以为(E)构型或(Z)构型。该术语以例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2_ 丁烯基、3_ 丁烯基、2_乙基-1- 丁烯基、3_甲基-2- 丁烯基、1-戍烯基、2_戍烯基、
3-戍烯基、4_戍烯基、4_甲基-3-戍烯基、1-己烯基、2_己烯基、3_己烯基、4_己烯基、5-己烯基等基团示例。其中，其他包括乙烯基或次乙基(ethenyl) (_CH = CH2)、正2_丙烯基(烯丙基，-CH2CH = CH2)、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基_1_丙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯基和3-甲基~2~ 丁烯基等ο
[0025]术语“C2_C6的炔基”单独使用或与其他术语结合使用时，包括直链或支链的C2-C6的炔基。其可以具有任意有效数目的处于任意有效位置的三键。该术语以例如可以具有2-6个碳原子的炔基基团和任选的双键，例如乙炔基(-C = CH)、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基:_CH2C = CH)、2_ 丁炔基、2_戍稀-4-炔基等基团不例。
[0026]术语“杂烷基”是指C1-C12的烷基，优选为C1-C6的烷基，其中，至少一个碳原子被选自0、N或S的杂原子取代，包括2-甲氧基乙基等。
[0027]术语“芳基”是指6-14个碳原子的具有单环(例如，苯基)或多稠环(例如，茚基、萘基)的不饱和芳族碳环基团。芳基包括苯基、萘基、菲基(phenanthrenyl)等。
[0028]术语"C1-C6的烷基芳基”是指具有C1-C6的烷基取代基的芳基基团，包括甲基苯基、
乙基苯基等。
[0029]术语“芳基C1-C6的烷基”是指具有芳基取代基的C1-C6的烷基基团，包括3-苯基丙基、苄基等。
[0030]术语“杂芳基”是指单环杂芳族、二环的或三环的稠合环杂芳族基团。杂芳族基团的具体例子包括任选地取代的吡啶基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、I, 2，4-噁二唑基、I, 2，5-噁二唑基、I, 3，4-噁二唑基、I, 3，4-三嗪基、I, 2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、喷哚基、异吲哚基、异喹啉基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基(cinnolinyl)、萘啶基、批啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、咕吨基(xanthenyl)或苯并喹啉基。
[0031]术语"C1-C6的烷基杂芳基”是指具有C1-C6的烷基取代基的杂芳基基团，包括甲基咲喃基等。
[0032]术语“杂芳基C1-C6的烷基”是指具有杂芳基取代基的C1-C6的烷基基团，包括呋喃基甲基等。
[0033]术语“C2_C6的烯基芳基”是指具有C2-C6的烯基取代基的芳基基团，包括乙烯基苯基等。
[0034]术语“芳基C2-C6的烯基”是指具有芳基取代基的C2-C6的烯基基团，包括苯基乙烯基等。
[0035]术语“C2_C6的烯基杂芳基”是指具有C2-C6的烯基取代基的杂芳基基团，包括乙烯基B比淀基等。
[0036]术语“杂芳基C2-C6的烯基”是指具有杂芳基取代基的C2-C6的烯基基团，包括吡啶基乙烯基等。
[0037]术语“(:3_(:8的环烷基”是指3-8个碳原子的具有单环(如，环己基)或多稠环(如，降冰片基)的饱和碳环基团。C3-C8的环烷基包括环戍基、环己基、降冰片基等。
[0038]术语“杂环烷基”是指根据上述定义的C3-C8的环烷基中多达3个碳原子被选自由O、S、NR组成的组中的杂原子取代，R定义为氢或甲基。杂环烷基包括吡咯烷基、哌啶基、哌嚷基、吗琳基、四氢!氣喃基等。
[0039]术语Y1-C6的烷基C3-C8的环烷基”是指具有C1-C6的烷基取代基的C3-C8的环烷基基团，包括甲基环戊基。
[0040]术语“c3-c8的环烷基C1-C6的烷基”是指具有C3-C8的环烷基取代基的C1-C6的烷基基团，包括3-环戍基丙基等。
[0041]术语"C1-C6的烷基杂环烷基”是指具有C1-C6的烷基取代基的杂环烷基基团，包括
4-甲基哌啶基等。
[0042]术语“杂环烷基C1-C6的烷基”是指具有杂烷基取代基的C1-C6的烷基基团，包括(1-甲基哌啶-4-基)甲基等。
[0043]术语“羧基”是指-C (O) OH基团。
[0044]术语“羧基C1-C6的烷基”是指具有羧基取代基的C1-C6的烷基基团，包括2-羧乙基等。
[0045]术语“酰基”是指-C (O) R基团，其中R包括HZC1-C6的烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“ C3-C8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“ C3-C8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”，包括乙酰基等。
[0046]术语“酰基C1-C6的烷基”是指具有酰基取代基的C1-C6的烷基基团，包括2-乙酰基乙基(2-acetylethyl)等。
[0047]术语“酰基芳基”是指具有酰基取代基的芳基基团，包括2-乙酰基苯基(2-acetyIphenyI)等。
[0048]术语“酰氧基”是指-OC (O) R基团，其中R包括HZC1-C6的烷基”、“C2_C6的烯基”、"C2-C6的炔基”、“c3-c8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“c3-c8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”，包括乙酰氧基坐寸O
[0049]术语“酰氧基C1-C6的烷基”是指具有酰氧基取代基的烷基基团，包括2-(乙氧羰基)乙基(2- (ethylcarbonyloxy) ethyl)等。
[0050]术语“烷氧基”是指-O-R基团，其中R包括任选地取代的UC1-C6的烷基”、任选地取代的“芳基”、任选地取代的“杂芳基”、任选地取代的“芳基C1-C6的烷基”或任选地取代的“杂芳基C1-C6的烷基”。
[0051]术语“烷氧基C1-C6的烷基”是指具有烷氧基取代基的C1-C6的烷基基团，包括甲氧乙基等。
[0052]术语“烷氧羰基”是指-C(O)OR基团，其中R包括Y1-C6的烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”或“杂环烷基”。
[0053]术语“烷氧羰基C1-C6的烷基”是指具有烷氧羰基取代基的C1-C6的烷基基团，包括2-(苄氧羰基)乙基等。
[0054]术语“氨基羰基”是指-C(O)NRR’基团，其中R和R’独立地为H、C1-C6的烷基、芳基、杂芳基、“芳基C1-C6的烷基”或“杂芳基C1-C6的烷基”，包括N-苯基羰基(N-phenylcarbonyl)等。
[0055]术语“氨基羰基C1-C6的烷基”是指具有氨基羰基取代基的C1-C6的烷基基团，包括2_( 二甲基氨基羰基)乙基(2_(dimethylaminocarbonyl) ethyl)、N-乙基乙酸氨基、
N, N-二乙基-乙酰氨基等。
[0056]术语“酰氨基”是指-NRC(0)R’基团，其中R和R’独立地为H、"C1-C6的烷基”、"C2-C6的烯基”、“c2-c6的炔基”、“c3-c8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基
C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“c3-c8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”，包括乙酰氨基等。
[0057]术语“酰氨基C1-C6的烷基”是指具有酰氨基取代基的C1-C6的烷基基团，包括2-(丙酰氨基)乙基等。
[0058]术语“脲基”是指-NRC(O)NR’ R”基团，其中R、R和R”独立地为H、“C「C6的烷基”、"C2-C6的烯基”、“c2-c6的炔基”、“c3-c8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基
C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“c3-c8的环烷基C2-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”，且其中R’和R”与和它们连接的氮原子一起，可以任选地形成3至8元的杂环烷基环。
[0059]术语“脲基C1-C6的烷基”是指具有脲基取代基的C1-C6的烷基基团，包括2-(N’ -甲基服)乙基等。
[0060]术语“氨基甲酸酯”是指-NRC(0)0R’基团，其中R和R’独立地为"C1-C6的烷基”、"C2-C6的烯基”、“c2-c6的炔基”、“c3-c8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6的烷基芳基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“ C3-C8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”，且任选地，R也可以为氢。
[0061]术语“氨基”是指-NRR’基团，其中R和R’独立地为HZC1-C6的烷基”、“芳基”、“杂芳基”、aC1-C6的烷基芳基”、“C1-C6的烷基杂芳基”、“C3-C8的环烷基”或“杂环烷基”，且其中R和R’与和它们连接的氮原子一起，可以任选地形成3至8元的杂环烷基环。
[0062]术语“氨基C1-C6的烷基”是指具有氨基取代基的烷基基团，包括2-(1-吡咯烷基)
乙基等。
[0063]术语“铵基”是指带正电荷的-N+RR’ R”基团，其中R、R’和R”独立地为“C「C6的烷基”、“C1-C6的烷基芳基”、“C1-C6的烷基杂芳基”、“C3-C8的环烷基”或“杂环烷基”，且其中R和R’与和它们连接的氮原子一起，可以任选地形成3至8元的杂环烷基环。
[0064]术语“铵基C1-C6的烷基”是指具有铵基取代基的烷基基团，包括1-乙基吡咯烷鎗(1-ethylpyrroIidinium)等。
[0065]术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
[0066]术语“磺酰氧基”是指-OSO2-R基团，其中R选自Y1-C6的烷基”、由卤素取代的“C1-C6 的烷基”(如，-OSO2-CF3 基团)、“c2-c6 的烯基”、“C2-C6C2-C6 的炔基”、“C3-C8 的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“c3-c8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”。
[0067]术语“氨基磺酸盐(SUlfamate) ”是指_0S02_NRR’基团，其中R和R’独立地选自HZC1-C6的烷基”、“C2-C6的烯基”、“C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“c3-c8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”等。
[0068]术语“磺酰氧基(^-(:6的烷基”是指具有磺酰氧基取代基的烷基基团，包括2-(甲基横酸氧基)乙基等。
[0069]术语“磺酰基”是指“ -S02-R”基团，其中R选自“芳基”、“杂芳基”、“ C1-C6的烷基”、由卤素取代的“crc6的烷基”(如，-SO2-CF3基团)、“C2-C6的烯基”、“c2-c6的炔基”、“c3-c8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“c3-c8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”。
[0070]术语“磺酰基C1-C6的烷基”是指具有磺酰基取代基的烷基基团，包括2-(甲基磺酉先基)乙基等。
[0071]术语“亚磺酰基(sulfinyl) ”是指“ _ S (O)-R”基团，其中R选自“C「C6的烷基”、由卤素取代的aC1-C6的烷基”(如，-O-CF3基团)、“C2-C6的烯基”、“c2-c6的炔基”、“c3-c8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”。
[0072]术语“亚磺酰基(^-(:6的烷基”是指具有亚磺酰基取代基的烷基基团，包括2-(甲基亚磺酰基)乙基等。
[0073]术语“硫烷基(sulfanyl) ”是指-S-R基团，其中R包括H、卤素(如，-SF5基团)、任选地取代的aC1-C6的烷基”，尤其是由卤素取代的aC1-C6的烷基”(如，-S-CF3基团)、“C2-C6的烯基”、“c2-c6的炔基”、“c3-c8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“炔基杂芳基”、“C3-C8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”。
[0074]术语“硫烷基C1-C6的烷基”是指具有硫烷基取代基的C1-C5的烷基，包括2_(乙硫基)乙基等。
[0075]术语“磺酰基氨基”是指-NRS02-R’基团，其中R和R’独立地为aC1-C6的烷基”、"C2-C6的烯基”、“c2-c6的炔基”、“c3-c8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基
C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“c3-c8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环烷基C1-C6的烷基”。
[0076]术语“磺酰氨基(^-(:6的烷基”是指具有磺酰氨基取代基的烷基基团，包括2-(乙基横酸氨基)乙基(2_ (ethylsulfonylamino) ethyl)等。
[0077]术语“氨基磺酰基(aminosulfonyl) ”是指-S02_NRR’基团，其中R和R’独立地为HZC1-C6的烷基”、“C2-C6的烯基”、“C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6的烷基”、“杂芳基C1-C6的烷基”、“芳基C2-C6的烯基”、“杂芳基C2-C6的烯基”、“芳基C2-C6的炔基”、“杂芳基C2-C6的炔基”、“c3-c8的环烷基C1-C6的烷基”或“杂环的烷基C1-C6的烷基”，且其中R和R’与和它们连接的氮原子一起，可以任选地形成3至8元的杂环烷基环。氨基磺酰基团包括环己基氨基酰磺基(cyclohexylaminosulfonyl)、哌唳基横酸基(piperidinylsulfonyl)等。
[0078]术语“氨基磺酰基C1-C6的烷基”是指具有氨基磺酰基取代基的C1-C6的烷基基团，包括2-(环己基氨基磺酰基)乙基等。
[0079]除非另外的被单独的取代基限定的定义，术语“取代的”是指由1-5个选自由“C1-C6的烷基” 、“C2-C6的烯基”、“C2-C6的炔基”、“C3-C8的环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6的烷基芳基”、aC1-C6的烷基杂芳基”、aC1-C6的烷基C3-C8的环烷基”、aC1-C6的烷基杂环烷基”、“酰基”、“氨基”、“酰胺基(amide) ”、“氨基磺酰基”、“铵基”、“酰氨基”、“氨基羰基”、“芳基”、“杂芳基”、“亚磺酰基”、“磺酰基”、“磺胺基”、“烷氧基”、“烷氧羰基”、“氨基甲酸酯”、“硫烷基”、“卤素”、三卤代甲基、氰基、羟基、巯基(mercapto)、硝基等组成的组的取代基取代的基团。
[0080]在一种具体的实施方式中，术语任选地取代的UC1-C6的烷基”包括任选地取代的卤代"C1-C6的烷基”，例如氟化的"C1-C6的烷基”(如，-CF3> -CF3CH2或-CF3CF2)。
[0081]术语“药学上可接受的盐或复合物”是指根据本发明的化合物的盐或复合物。这样的盐的例子包括但不限于，由本发明的氨基吡嗪衍生物与有机的或无机的碱(如选自由碱金属(钠、钾或锂)、碱土金属(如，钙或镁)组成的组的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应形成的碱加成盐。
[0082]同样也包括由酸加成盐形成的盐，该酸加成盐为由无机酸(如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)以及有机酸(例如，乙酸、草酸、酒石酸、丁二酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、扑酸(palmoic acid)、藻酸(alginic acid)、多聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的盐。
[0083]“药学上的活性衍生物”在此公开的是指能够直接地或间接地提供的给予受体的任意活性化合物。术语“间接地”也包含在体内通过内源酶或新陈代谢可以转化为药物的活性形式的前药。所述前药为根据本发明的化合物的衍生物，并具有化学地或新陈代谢地可分解的基团而呈现出抗疟疾活性，化合物在体内在生理条件下通过溶剂分解作用转化为根据本发明的药学上的活性化合物。所述前药通过与酶、胃酸等在活体的生理条件下反应(如，通过均在酶解下进行的氧化、还原、水解等)转化为根据本发明的化合物。
[0084]这些化合物可以根据公知的方法由本发明的化合物制得。
[0085]术语“间接地”也包含根据本发明的化合物的代谢分子。
[0086]术语“代谢分子”是指衍生自任意细胞或有机体，优选哺乳动物内的根据本发明的化合物的所有分子。
[0087]本发明的内容中包含本发明的化合物的药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物或同质多形体、互变异构体、几何异构体、光学活性形式和药学上的活性衍生物。除非相反的陈述，本发明包括所有这些可能的非对映体以及它们的外消旋混合物、它们的充分(substantially)纯解析的对映体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。也包括立体异构体的混合物以及分离的具体的立体异构体。在用于制备这些化合物的合成过程中，或者在使用本领域技术人员公知的外消旋化或差向异构化过程中，这些过程的产物可以为立体异构体的混合物。许多有机化合物以具有旋转平面偏振光的平面的能力的光学活性形式存在。在描述光学活性化合物中，前缀D和L或R和S用于表示分子关于手性中心的绝对构型。
[0088]术语“疟疾”包括疾病和涉及疟原虫感染的状况。
[0089] 本发明所使用的“治疗”和“处理”等通常是指获得期望的药学上或生理上的效果。该效果在防止或部分防止疾病、症状或其状况上可以为预防性的，和/或在部分或完全治疗疾病、状况、症状或对疾病的不良反应上可以为治疗性的。本发明所使用的术语“治疗”包括对哺乳动物，尤其是人类疾病的任意治疗，并包括:(a)预防发生在可能倾向于疾病但还没有诊断出的主体上的疾病；(b)抑制疾病(即，阻止其发展)或缓解疾病(即，引起疾病和/或其症状或状况的消退)。
[0090]术语“有效量”包括“预防有效量”以及“治疗有效量”。
[0091]术语“预防有效量”是指本发明的化合物在感染前给药，即在暴露于疟原虫之前、期间和/或稍后的含量，该含量能有效抑制、降低由疟原虫导致的疾病的可能性，或者预防疟原虫感染，或防止疟原虫所导致的疾病的延迟发作。
[0092]术语“预防”包括病因预防(即，包括预防寄生虫红细胞前期的发展的抗疟活性)、抑制预防(即，包括制止血液阶段感染的抗疟活性)和终端预防(即，制止肝内阶段感染的抗疟活性)。该术语包括其中抗疟化合物在暴露于疟原虫之前、期间和/或稍后给药的初级预防(即，预防初级感染)和当抗疟化合物在暴露于疟原虫的最后和/或稍后但在临床症状之前给药时的终端预防(即，防止疟疾临床症状的复发或延迟发作)。典型地，抑制性预防用于对抗恶性疟原虫感染，而终端预防用于对抗间日疟原虫或恶性疟原虫与间日疟原虫的组合。
[0093]同样地，术语“治疗有效量”是指化合物能有效处理疟疾的感染，例如，通过随后的显微镜观察到在感染发生之后给药导致血液中疟原虫数量的减少的含量。
[0094]本发明所使用的术语“主体”是指哺乳动物。例如，本发明所关注的哺乳动物，包括人类等。
[0095]化合物
[0096]根据一种实施方式，提供了根据式(I)的氨基吡嗪衍生物，以及其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物或同质多形体、互变异构体、几何异构体、光学活性形式和药学上的活性衍生物:
【权利要求】
1.一种根据式(I)的氨基吡嗪以及其药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物，或者同质异形体、互变异构体、几何异构体、光学活性形式和药学上的活性衍生物:
其中，X 为 CR1 或 N ;Y 选自 CF3> -C (O) -NR3R4' O-R6、SO2-R6 选自 H 和卤素；R2 选自SO2-R5和-C (O) -R10 ；R3和R4独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基；R5选自-NR7R8和R9 ；R6为任选地取代的C1-C6的烷基；R7和R8独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基；R9为任选地取代的C1-C6的烷基或任选地取代的C3-C8的烷基；RW为-NR11R12 ；Rn和R12独立地选自H或任选地取代的C1-C6的烷基，或者NR11R12 —起形成任选地取代的杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的氨基吡嗪，其中，X为N。
3.根据权利要求1所述的氨基吡嗪，其中，X为CR1。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的氨基吡嗪，其中，Y为CF3。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的氨基吡嗪，其中，Y为-C(0)-NHR3。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的氨基吡嗪，其中，Y为S02-R6。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的氨基吡嗪，其中，R2为S02-R5。
8.根据权利要求1-6中任意一项所述的氨基吡嗪，其中，R2为S02-R9。
9.根据权利要求1-6中任意一项所述的氨基吡嗪，其中，R2为SO2-R9,且R9为任选地取代的C1-C6的烷基。
10.根据权利要求1-6中任意一项所述的氨基吡嗪，其中，R2为-C(O)-R'
11.根据权利要求10所述的氨基吡嗪，其中，NR11R12—起形成任选地取代的杂环烷基。
12.根据权利要求10所述的氨基吡嗪，其中，R11和R12独立地选自H和任选地取代的C1-C6的烷基。
13.根据权利要求1-12中任意一项所述的氨基吡嗪，其中，所述氨基吡嗪选自以下的组，以及它们的药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物，或者同质异形体、互变异构体、几何异构体、光学活性形式和药学上的活性衍生物: 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5- (4-(甲基磺酰基)苯基)吡嗪-2-胺； 5- (4-(甲基磺酰基)苯基)-3- (4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-胺； 5- (4-(甲基磺酰基)苯基)-3- (6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺； 4-(5-氨基-6- (4-三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 4-(5-氨基-6- (6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺； (4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮； (4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮； (4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮； (4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(吗啉)甲酮； (4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(吗啉)甲酮； (4-(5-氨基-6-(6-三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(4-甲基_1，4_地西泮-1-基)甲酮； .4- (5-氨基-6- (3-氟-4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺； .4- (5-氨基-6- (4-(甲基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺； .4，4’ - (3-氨基吡嗪-2，6- 二基)二苯甲酰胺； .4-(3-氨基-6- (4-氨基甲酰苯基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲酰胺； .4-(5-氨基-6- (6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯磺酰胺； .5-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3- (6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺； .5-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-3- (6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺； (4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲酮； (4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮； (4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮； (4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮； (4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲酮； (4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(4-甲基-1,4-地西泮-1-基)甲酮； (4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(1，4-地西泮-1-基)甲酮； (4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(1，4-地西泮-1-基)甲酮； (4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮； (4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(3-氨基吡咯烷-1-基)甲酮； (4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮； (4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)(4-氨基环己基)甲酮； (4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)(4-氨基环己基)甲酮；5-(4-(环丙基甲基磺酰基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；和 5-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺。
14.权利要求1-13中任意一项所述氨基吡嗪作为药剂的应用。
15.—种药物制剂,该药物制剂含有至少一种根据本发明权利要求1-13中任意一项所述的氨基吡嗪和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
16.根据权利要求15所述的药物制剂，所述药物制剂还含有抗疟剂。
17.权利要求1-13中任意一项所述氨基吡嗪在预防和/或治疗疟疾中的应用。
18.一种用于预防或治疗患者的疟疾的方法，其中，该方法包括将权利要求1-13中任意一项所述的氨基吡嗪或者其权利要求15或权利要求16所述的药物制剂以有效量给药于所需的患者。
19.权利要求1-13中任意一项所述的氨基吡嗪或者权利要求18所述的方法，其中，所述氨基吡嗪与有用于治疗疟疾的助剂联合给药。
20.根据式(I)的氨基吡嗪衍生物的制备方法，该方法包括使式(V)的中间体与式(vi)的硼酸化物在Suzuki反应条件下反应，以得到式(I)的化合物的步骤:
其中，X、Y和R1如前述任意一项权利要求所定义，且A为
D为
21.—种式(V)的中间体，其中，A为
22.根据权利要求21所述的中间体，其中，所述中间体为5-溴-3-(6-甲氧基吡唳_3_基)批嗪-2-胺。
23.用于制备根据式(I)的氨基吡嗪衍生物的方法，该方法包括使根据式(viii)的衍生物与式Qv)的硼酸化物在Suzuki反应条件下反应以得到式(I)的化合物的步骤:
其中，A、D、X、Y和R1如前述任意一项权利要求所定义。
24.一种式(viii)的中间体，其中，D为
25.根据权利要求24所述的中间体，其中，所述中间体为3-溴-5-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡嗪-2-胺或(4- (5-氨基-6-溴代吡嗪-2-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮。
26.用于制备根据式(I)的氨基吡嗪衍生物的方法，该方法包括使根据式(xix)的衍生物在TFA中反应得到式(V)的化合物的步骤:
其中，A、X、Y和R1如前述任意一项权利要求所定义。
27.一种式(xix)的中间体，其中，所述中间体选自以下的组:4-(4-(5-氨基-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和叔丁基4-(4-(5-氨基-6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰基)哌嗪_1_羧酸叔丁酯。
【文档编号】A61P33/06GK104136426SQ201380009373
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2013年2月15日 优先权日:2012年2月17日
【发明者】Y·尤尼斯, K·奇贝勒, M·J·韦提, D·沃特森 申请人:开普敦大学, Mmv疟疾药物投资公司