治疗活性化合物及其使用方法
【专利摘要】本发明提供了治疗特征在于存在IDH1/2的突变等位基因的癌症的方法，包括向有需要的受试者施用本文描述的化合物。
【专利说明】治疗活性化合物及其使用方法
[0001]要求优先权
[0002]本申请要求2012年I月19日提交的国际申请号PCT/CN2012/070601的优先权，其通过引用整体并入本文。
[0003]发明背景
[0004]异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧代戊二酸(即，α -酮戊二酸)ο这些酶属于两种不同亚类,其中一种利用NAD (+)作为电子受体而另一种利用NADP (+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶:三种定位于线粒体基质的NAD(+)_依赖型异柠檬酸脱氢酶，和两种NADP (+)-依赖型异柠檬酸脱氢酶，其中一种为线粒体的而另一种主要为细胞溶质的。每种NADP(+)-依赖型同工酶均为同源二聚体。
[0005]IDHl (异柠檬酸脱氢酶I (NADP+)，细胞溶质)也称为IDH ;IDP ;IDCD ;IDPC或PICD。由这种基因编码的蛋白质是在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)_依赖型异柠檬酸脱氢酶。它含有PTS-1过氧化物酶体靶向信号序列。这种酶在过氧化物酶体中的存在表明了在再生NADPH用于过氧化物酶体内还原中的作用，诸如将2，4-双烯酰基-Cok转化为3-烯酰基-CoA，以及在消耗2-氧代戊二酸的过氧化物酶体反应中的作用，即植烷酸的α -羟基化作用。细胞质酶在细胞质NADPH生成中起重要作用。
[0006] 人IDHl基因编码414个氨基酸的蛋白。可发现人IDHl的核苷酸和氨基酸序列分别为基因库(GenBank)登录号ΝΜ_005896.2和ΝΡ_005887.2。IDHl的核苷酸和氨基酸序列还描述于例如，Nekrutenko 等，Mol.B1l.Evol.15:1674-1684 (1998) ；Geisbrecht等，J.B1l.Chem.274:30527-30533 (1999) ；ffiemann 等，Genome Res.11:422-435 (2001)；MGC 项目团队，Genome Res.14:2121-2127 (2004) ;Lubec 等，(DEC-2008)提交至UniProtKB ； Ku I Imann 等，(JUN-1996)提交至 EMBL/GenBank/DDB J 数据库；和 Sjoeblom 等，Science314:268-274(2006)。
[0007]非突变型(例如，野生型)IDHl催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸，从而使NAD+(NADP+)还原为NADH(NADPH)，例如在正向反应中:
[0008]异柠檬酸+NAD+(NADP+)— a-KG+C02+NADH (NADPH)+H+。
[0009]已经发现，某些癌细胞中存在的IDHl的突变导致酶催化α -酮戊二酸依赖于NAPH地还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)的新能力。据信2HG的生成促进癌症的形成和进展(Dang, L 等，Nature 2009，462:739-44)。
[0010]因此抑制突变型IDHl及其新活性是癌症的潜在治疗性治疗。因此，对具有α羟基新活性的IDHl突变体的抑制剂存在持续需求。
[0011]发明概述
[0012]本文描述了治疗特征在于存在IDHl或IDH2的突变等位基因的癌症的方法。所述方法包括向有此需要的受试者施用式I的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体(isotopologue)或水合物的步骤,其中:
[0013]
【权利要求】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或水合物，其中:
R1是任选取代的C4-C6碳环基； 每个R2和R3独立选自任选取代的芳基或任选取代的杂芳基； R4是烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基; 环A是具有0-1个选自N、O或S的另外的杂原子的4-6元非芳族环，其中环A任选地被一个或两个R5基团取代； 每个R5独立地为卤基；-CF3 ；-CN ；-0R6 ；-N(R6)2 ^C(O)C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被-OR6或-N(R6)2取代的C1-C4烷基；任选被卤基、-OR6或-N(R6)2取代的-O-C1-C4烷基；-S02N(R6)2 ；-S02 (C1-C4烷基)；-NR6S02R6 ;任选被一个或两个R6基团取代的C3-C5碳环基；-0-(任选被一个或两个R6基团取代的C3-C6碳环基)；5-6元杂芳基^C1-C4烷基-C(O)O-C1-C4 烷基；或-C (O) O-C1-C4 烷基；或 每个R6独立地为H或C1-C3烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中: R1是任选被一至三个R7基团取代的C4-C6碳环基； 每个R2和R3独立选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基独立任选被一至三个R7基团取代； R4是烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，其中所述芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基各自独立任选被一至三个R7基团取代； 环A是具有0-1个选自N、O或S的另外的杂原子的4-6元非芳族环，其中环A任选被一个或两个R5基团取代； 每个R5和R7独立地为卤基；-CF3 ；-CN厂OR6 ；-N(R6)2 ^C(O)C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被-OR6或-N(R6)2取代的C1-C4烷基；任选被卤基、-OR6或-N(R6)2取代的-O-C1-C4烷基；-S02N(R6)2 [S(O)-Ch 烷基;-S02(C1-C4 烷基)；-NR6SO2R6 ;任选被一个或两个 R6 基团取代的C3-C5碳环基；-0-(任选被一个或两个R6基团取代的C3-C6碳环基)；5-6元杂芳基；-C1-C4 烷基-C (O) O-C1-C4 烷基；或-C (O) O-C1-C4 烷基；或 每个R6独立地为H或C1-C4烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中每个R2和R3独立地为任选被一至三个R7基团取代的芳基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有式I1-a，
其中 Rici 是 CR11 或 N ;并且 R11 是-F、-SO2NH2, _S02CH3、-S (O) CH3> _CN、甲氧基、-OCH2OH、-CH2OH, -SO2N(CH3)2、-S02NHCH3> -NHS02CH3> -CH2CH2OH, -N(CH3)2、K丁基、环丙基、-C(OH)(CH3) 2> _0CF3、-OCHF2> -O-环丙基、-1-甲基-环丙基或吡唑基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1是任选被一至两个R7基团取代的C4或C6环烷基并且与R1有关的R7是卤基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是
7.根据权利要求5所述的化合物，其中环A是:
表示环A至式酰胺部分的连接并且
表示环A至R4的连接；并且环A的每个成员任选地被一个或两个R5基团取代。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中环A是:
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R4是芳基或杂芳基，每个芳基或杂芳基任选地被一至三个R7基团取代。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R4是:
其中R4的每个成员任选地被一个或两个R7基团取代并且每个R7独立地为
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R4是:
其中 R100 是 H、甲基、Cl、CF3.CN、OCH3 或 N(R6)2 并且Rlt11是H、F或甲基。
12.所述化合物选自表1的任何一种化合物。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1至12中任一项所述的化合物；和药学上可接受的载体。
14.根据权利要求13所述的组合物，其还包含用于治疗癌症的第二治疗剂。
15.一种治疗特征在于存在IDHl突变的癌症的方法，其中所述IDHl突变导致患者中所述酶催化α -酮戊二酸依赖于NAPH地还原为R (-) _2_羟基戊二酸的新能力，所述方法包括给有此需要的所述患者施用权利要求13所述的组合物的步骤。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述IDHl突变是IDHlR132H或R132C突变。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述癌症选自患者中的神经胶质瘤(成胶质细胞瘤)、急性髓细胞白血病、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、胆管癌、软骨肉瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、结肠癌。
18.根据权利要求17所述的方法，其还包括给有此需要的所述患者施用用于治疗癌症的第二治疗剂。
【文档编号】A61P35/00GK104136411SQ201380009364
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2013年1月21日 优先权日:2012年1月19日
【发明者】R·M·勒米厄, J·泊泊威次-马勒, J·特维斯, 蔡振伟, 崔大为, 周鼎 申请人:安吉奥斯医药品有限公司