治疗活性化合物及其使用方法
【专利摘要】本文提供适用于治疗癌症的化合物和治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文所描述的化合物。
【专利说明】治疗活性化合物及其使用方法
[0001] 优先权要求
[0002] 本申请要求2012年1月6日提交的U.S.S.N. 61/584,214的优先权，所述美国专 利以引用的方式整体并入本文。
[0003] 发明背景
[0004] 异柠檬酸脱氢酶（IDH)催化异柠檬酸到2-氧化戊二酸酯（S卩，α -酮戊二酸）的 氧化脱羧。这些酶属于两个不同的亚类，其中的一个亚类利用NAD(+)作为电子受体，并且 另一个亚类利用NADP(+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶：3种NAD(+)_依 赖性异柠檬酸脱氢酶，它们位于线粒体基质；和两种NADP (+)-依赖性异柠檬酸脱氢酶，其 中之一是线粒体的并且另一者主要是胞质的。每种NADP (+)-依赖性同功酶为同源二聚体。
[0005] IDH2 (异柠檬酸脱氢酶2 (NADP+)，线粒体的）也被称为IDH ; IDP ; IDHM ; IDPM ; I⑶-M ;或mNADP-IDH。由这种基因编码的蛋白质为在线粒体中发现的NADP(+)_依赖性异 柠檬酸脱氢酶。它在中间代谢和能量生产中起作用。这种蛋白质可与丙酮酸脱氢酶复合物 紧密相关或相互作用。人IDH2基因编码452个氨基酸的蛋白质IDH2的核苷酸和氨基酸序 列可以分别以基因库条目NM_〇〇2168. 2和NP_002159. 2找到。人IDH2的核苷酸和氨基酸 序列也描述在例如Huh等人，提交（N0V-1992)给EMBL/基因库/DDBJ数据库；和The MGC Project Team, Genome Res. 14 :2121-2127(2004)。
[0006] 非突变（例如野生型）IDH2(例如）在正向反应中催化异柠檬酸氧化脱羧为α -酮 戊二酸（a -KG)，由此将 NAD+(NADP+)还原为 NADH(NADPH):
[0007] 异柠檬酸+NAD+(NADP+) - a-KG+C02+NADH(NADPH)+H+。
[0008] 已经发现存在于某些癌细胞中的IDH2的突变导致所述酶催化α-酮戊二酸 ΝΑΡΗ-依赖性还原为R(-)-2-羟基戊二酸（2HG)的新的能力。2HG不是由野生型IDH2形成。 2HG的产生据信促成癌症的形成和进展（Dang，L等人，Nature 2009,462 :739-44)。
[0009] 突变体IDH2及其新活性（neoactivity)的抑制因此是用于癌症的潜在治疗性治 疗。因此，存在对于具有α羟基新活性的IDH2突变体的抑制剂的持续需求。
[0010] 发明概述
[0011] 本文描述的是结构式I的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
[0012]
【权利要求】
1. 一种具有式I的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
环A为任选取代的5至6元单环芳基或单环杂芳基； 环B为是任选取代的5至6元单环芳基或单环杂芳基； R1和R3各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、-O-Q-C；烷基、以及CN，其中R1 的任何烷基部分任选地被-OH、NH2、MKQ-C；烷基）、或烷基）2取代； R2选自：-(CrC6烷基）、-(C2-C 6烯基或炔基）、-(CrC6亚烷基）-N(R6)-(C rC6亚烷 基）-0- (CrC6 烷基）、-(CrC6 亚烷基）-N(R6) - (CQ-C6 亚烷基）-Q、- (CfQ 亚烷基）-N(R6) (R6)、- (C「C6 亚烷基）-N (R6) -S (0) η- (C「C6 烷基）、-(C「C6 亚烷基）-N (R6) -S (0) η- (C0-C6 烷基）-Q、-(CfQ 亚烷基 PSW^-NO?6) (R6)、-(CfC；亚烷基 亚烷基）-Q、-C (0) N (R6) - (CrC6 亚烷基）-C (0) - (CQ-C6 亚烷基）-0- (CrC6 烷基）、-C (0) N(R6)-(CrC6 亚烷基）-C(0)-(C0-C6 亚烷基）-0-(C0-C6 亚烷基）-Q、-(CrC6 亚烷 基烧基）、- (CfCg 亚烧基）-〇-C(0)-(CQ-C6 烧基）-Q、- (CfCg 亚烧 基）-〇- (CfQ 烧基）、-(CfQ 亚烧基）-〇- (CfQ 亚烧基）-Q、- (CQ_C6 亚烧基）_C (0) - (CQ_C6 亚 烧基）-〇- (CfQ 烧基）、-(CQ_C6 亚烧基）_C (0) - (CQ_C6 亚烧基）-〇- (CfQ 亚烧基）-Q、- (CfQ 亚烧基）_〇_C (0) - (CfCg 烧基）、-(CfCg 亚烧基）-〇_C (0) - (CQ_C6 亚烧基）-Q、- (CQ_C6 亚烧 基）-c (0) N (R6) - (CfQ 烷基）、-(CQ-C6 亚烷基）-c (0) N (R6) - (CQ-C6 亚烷基）-Q、- (CfQ 亚 烷基）-N(R6) C (0) - (C「C6 烷基）、-(C「C6 亚烷基）-N(R6) C (0) - (CQ-C6 亚烷基）-Q、- (C0-C6 亚烧基）_S (0) Q_2- (CfCj；烧基）、-(CQ_C6 亚烧基）_S (0) Q_2- (CQ_C6 亚烧基）-Q、- (CfCj；亚烧 基）-N(R6) -c (0) -N(R6) - (CfQ 烷基）、-(CQ-C6 亚烷基）-Q、_ (CQ-C6 亚烷基）-c (0) - (C「C6 烷 基）、-(CQ-C6亚烷基）-C (0) - (CQ-C6亚烷基）-Q，其中： 存在于R2中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-0(&-(；烷基）或卤 代取代； 存在于R2中的任何末端甲基部分任选地被-CH20H、CF3、-CH 2F、-CH2C1、C(0)CH3、C(0) 〇&、0队或(：02!1置换； 每个R6独立地选自氢和Q-C；烷基；以及 Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中的任一者是任选取代的；或 R1和R2任选地与它们所附接的碳原子一起形成C( = 0)，或 R1和R2任选地一起形成取代的碳环基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，其中： a. 当环A为未取代的苯基并且环B为被甲氧基或乙氧基取代的苯基时；则环B的所述 苯基不被噁唑基进一步取代； b. 当环A为任选取代的苯基或任选取代的吡啶基，并且环B为任选取代的苯基时；则 由-NH-CO?1) (R2) (R2)表示的所述化合物的所述部分不为-NH(CH2)_芳基； C.当环A为任选取代的苯基，并且环B为任选取代的苯基或吡咯基时；则由-NH-COO (R2) (R2)表示的所述化合物的所述部分不为-NH(CH2)C(0)NH2 ; d. 当环A为被2个或更多个羟基或甲氧基取代的苯基，并且环B为任选取代的苯基时； 则由-NH-C?1) (R2) (R2)表示的所述化合物的所述部分不为-NH-环庚基； e. 当环A为任选取代的苯基并且环B为任选取代的苯基时；则R1和R3不会形成2, 2， 6,6，-四甲基哌啶-4-基； f. 当环A和环B为任选取代的苯基时；则由-NH-CO?1) (R2) (R2)表示的所述化合物的所 述部分不为半胱氨酸、任选取代的苯丙氨酸或亮氨酸或其甲酯； g. 当环A为任选地被一个或多个选自卤代、甲基或CF3的取代基取代的苯基或吡 啶-3-基，并且环B为任选地被一个或多个选自卤代、甲基、CF 3、甲氧基、或CH = C(苯 基）CN的取代基取代的苯基时；则由-NHCO?1) (R2) (R2)表示的所述化合物的所述部分不同 于-MKCi-Q亚烷基）-N(Ra) (Ra)、-NH-1-(氨基甲基）环戊基甲基、-NH-4-(氨基甲基）环己 基甲基，其中每个R a为氢、Ci-C；烷基或两个Ra与它们所共同结合的氮一起形成吗啉-4-基 或哌啶-1-基； h. 当环A为苯基、4-氯苯基或4-甲基苯基并且环B为4-氯苯基或3,4-二氯苯基时； 则由-NHCO?1) (R2) (R2)表示的所述化合物的所述部分不为-NH-异丙基； i. 当环A为未取代的苯基并且由-NHCOOOaaa表示的所述化合物的所述部分 为-NH-CH2CH 2N(CH3)2、-NH-CH2CH2-吗啉-4-基或-NH-CH 2CH20H 时；则环 B 不同于各自 被-C(0)NHRb取代的噁二唑、咪唑、噻唑或噁唑，其中Rb为异丙基、环丙基或2-氯代-6-甲 基苯基； j. 当环A为被S020H或S02Na取代的苯基并且环B为苯基时，或当环B为被S020H取代 的苯基并且环B为取代的苯基时；则由-NHC? 1) (R2) (R2)表示的所述化合物的所述部分不 为-NH (CH2) 20H 或-NH (CH2) CH (OH) CH3 ;以及 k. 所述化合物不同于： (E)-3-(4-((4-((3_(二乙基氨基）丙基）氨基）_6_苯基_1，3,5_二嗪-2-基）氨 基）-2-甲氧基苯基）_2_苯基丙烯臆， 4-((4-((呋喃-2-基甲基）氨基）-6-(批啶-4-基）-1，3, 5-三嗪-2-基）氨基）苯 酚， 3-(4-((5-氨基戊基）氨基）-6-((3-氟苯基）氨基）_1，3,5_二嗪-2-基）苯酚， N2,6-双（3-氟苯基）-N4-(哌啶-3-基）-1，3, 5-三嗪-2,4-二胺， N2- 丁基-6-苯基-N4-(对-甲苯基）-1，3, 5-三嗪-2,4-二胺，N2-环己基-N4,6-二 苯基-1，3, 5-三嗪-2,4-二胺， (R) -3- ((4- (3-氯苯基）-6-(批咯烷-3-基氨基）-1，3, 5-三嗪-2-基）氨基）-4-甲 基苯甲酰胺， 2_氯代-4-(甲基磺酰基）-N- [4-(苯基氨基）-6- (2-吡啶基）-1，3，5-三嗪-2-基]-苯 甲酰胺， N2- (2-甲氧基乙基）-N4-苯基[5-[6 - (2, 2, 2-二氣乙氧基）批陡基]-1，2,4- II惡 二唑-3-基]-1，3, 5-三嗪-2,4-二胺， N2- (2-呋喃基甲基）-6-苯基-N4- [3-(三氟甲基）苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺， 6-(3-甲氧基苯基）-#-甲基-#-(3-硝基苯基）-1，3,5-三嗪-2,4-二胺，#-丁 基-N4-(4-甲基苯基）-6-苯基-1，3, 5-三嗪-2,4-二胺，以及 4-[[4-(5_氯代-2-甲基苯基）-6-(甲基氨基）]-1，3,5_三嗪-2-基]氨基-苯甲醇。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中R1独立地选自氢、_CH3、-CH2CH 3、-CH2OH、CN，或R1 和R3 -起形成=0。
3. 如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2 -起形成碳环基或杂环基，其中的任一 者任选地被独立地选自卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、-CN、= 0、-0H、以 及-C(0) 烷基的多达3个取代基取代。
4. 如权利要求1所述的化合物，其中R2选自：任选地被氟代或-0H取代的-(Q-C；烷 基）；_ (CQ-C4 亚烷基）-0-(Q-C；烷基）、-(CQ-C2 亚烷基）-N(R6) - (Q-C；烷基）、-(CQ-C2 亚烷 基）-Q、以及-〇- (〇τ(：2亚烷基）-Q，其中Q为任选地被独立地选自烷基、卤代烷 基、烷氧基、=0、-C (0)-Q-C；烷基、-CN、以及卤代的多达3个取代基取代。
5. 如权利要求4所述的化合物，其中Q选自吡啶基、四氢呋喃基、环丁基、环丙基、苯基、 吡唑基、吗啉基以及环氧丙烷基，其中Q任选地被独立的选自烷基、卤代烷基、= 〇、氟代、氯代以及溴代的多达2个取代基取代。
6. 如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2 -起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 四氢!咲喃基、四氧批喃基、环氧丙烧基、双环[2. 2. 1]庚烧基、氣杂环丁烧基、苯基以及批陡 基，其中的任一者任选地被独立地选自（；-(；烷基、烷氧基、（：3-(： 6环烷基、-OH、-C(0) CH3、氟代以及氯代的多达2个取代基取代。
7. 如权利要求1所述的化合物，其中环A选自苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、以及噻唑基，其中环A任选地被独立地选自卤代、-Q-C；烷基、-Q-C；卤代 烧基、-CfQ 轻烧基、烧基）烧基）、_CN、-3(0)2-((^-(^ 烧 基）、CrC4烷氧基、-NH(CrC4烷基）、-OH、-CN、以及-NH 2的多达两个取代基取代。
8. 如权利要求1所述的化合物，其中环B选自苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、 吡啶基、嘧啶基、哒嗪基以及吡嗪基，其中环B任选地被独立地选自齒代、-Q-C；烷基、-C 2-C4 块基、C41?代烧基、-CfC4轻烧基、03 -〇3环烧基、-(CQ-C2亚烧基）《厂C 4烧基、(CfC4 亚烧基）_C3_C6 环烧基、-NH-S (0) 2_ (CfG 烧基）、_S (0) 2NH (CfG 烧基）、_S (0) 2_NH_ (C3_C6 环烷基）、-s (0) 2-(饱和的杂环基）、-CN、-s (0) 2- (CrC4 烷基）、-NH (CrC4 烷基）、-N (CrC4 烷基）2、-OH、(：(0)-0-(&-(；烷基）、饱和的杂环基、以及-NH2的多达两个取代基取代。
9. 一种具有结构式II的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中： 环A'选自苯基和吡啶-2-基，其中环A'任选地被独立地选自氯代、氟代、-CF3、-CHF2、 -ch3、-ch2ch3、-cf2ch 3、-oh、-och3、-och2ch3、-nh 2、-nh(ch3)、以及-n(ch3)2 的一个或两个取代 基取代； 环B'选自吡啶-3-基、吡啶-4-基、异噁唑基-4-基、异噁唑-3-基、噻唑-5-基、 嘧啶-5-基以及吡唑-4-基，其中环B'任选地被独立地选自卤代；-CN ;-0H ;任选地被卤 代、CN 或-0H 取代的 CfC4 烧基；-S (0)烧基；-S (0) -CfQ 烧基；-S (0)fNH-CfQ 烧基；-S(0)2-Ν((^-(]4 烧基）2 ;_S(0)2_ 氮杂环丁烧-1-基；-O-CfQ 烧基；-CH2-〇_CH3、吗 啉-4-基、环丙基、-S(0)2-NH-环丙基；-C(0)-0-CH 3的一个或两个取代基取代；以及 -C(Rla) (R2a) (R3a)选自任选地被卤代或-0H取代的Q-C；烷基；-(QrQ亚烷基）-环烷 基，其中所述亚烷基任选地被甲基取代，并且所述环烷基任选地被齒代、_〇〇13或甲基；任选 地被齒代或甲基取代的饱和的杂环基； -烧基；-0(0)-(03-(^亚烧基）-环丙 基；以及c(0)-苄基取代。
10. 如权利要求9所述的化合物，其中环A'选自2-氯苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、 3-轻苯基、6_氛基批陡_2_基、6_氣批陡_2_基、6_二氣甲基批陡_2_基、以及苯基。
11. 如权利要求9所述的化合物，其中环B'选自2-(吗啉-4-基）吡啶-4-基、2-二甲 基氛基批陡_4_基、3_ (2_甲氧基乙基）苯基、3, 5_二氣苯基、3_氣苯基、3_氛基甲基苯基、 3-氰基苯基、3-环丙基氨基磺酰基苯基、3-二甲基氨基磺酰基苯基、3-乙基磺酰基苯基、 3_氣苯基、3_甲基横醜基苯基、4_氣苯基、5_氣批陡_3_基、5_氛基批陡_3_基、5_氛基批 陡 _3_基、5_氛基批陡_4_基、5_氣批陡_3_基、5_二氣甲基批陡_3_基、6_氣批陡_4_基、 6-氛基批陡_4_基、6_环丙基批陡_4_基、6_乙氧基批陡_4_基、6_氣批陡_3_基、6_氣批 啶-4-基、6-甲基吡啶-4-基、6-三氟甲基吡啶-4-基、异噁唑-4-基、苯基、吡啶-4-基、 以及噻唑-5-基。
12. 如权利要求9所述的化合物，其中所述由C(Rla) (R2a) (R3a)表示的部分选自2-羟基 环戊基、2-甲基环丙基、3, 3-二氟环丁基、-(CH2) 3CH3、-CH (CH3) -C (CH3) 3、-CH (CH3) -CH20CH3、 -C (0) -C (CH3) 3、-C (0) -CH (CH3) 2、-C (0)-环丙基、-C (0) -0C (CH3) 3、-C (0) -〇CH2CH (CH3) 2、-C (0)- och2ch3,-ch (ch3) -ch (ch3) 2,-ch (ch3) -ch2ch3,-ch2c (ch3) 2-ch2oh,ch2c (ch3) 3,-ch2cf3,-ch2ch (CH3) 2, -CH2CH (CH3) -CH2CH3, -CH2CH2CH (CH3) 2, 异丙基、环氧丙烷-3-基、双环[2. 2. 1]庚基、四氢吡喃-4-基、以及四氢吡喃-3-基。
13. -种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
14. 如权利要求13所述的组合物，其进一步包含适用于治疗癌症的第二治疗剂。
15. -种治疗癌症的方法，所述癌症以IDH2突变的存在为特征，其中所述IDH2突变导 致所述酶在患者中催化α -酮戊二酸NAPH-依赖性还原为R(_)-2-羟基戊二酸的新的能 力，所述方法包括向所述有需要的患者施用如权利要求10所述的组合物的步骤。
16. 如权利要求15所述的方法，其中所述IDH2突变为IDH2R140Q或R172K突变。
17. 如权利要求16所述的方法，其中所述IDH2突变为IDH2R140Q突变。
18. 如权利要求15所述的方法，其中所述癌症选自成胶质细胞瘤（或神经胶质瘤）、骨 髓增生异常综合征（MDS)、骨髓组织增殖性赘生物（MPN)、急性骨髓性白血病（AML)、肉瘤、 黑色素瘤、非小细胞肺癌、软骨肉瘤、胆管癌或血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤（NHL)。
19. 如权利要求15所述的方法，其进一步包括向所述有需要的患者施用适用于治疗癌 症的第二治疗剂。
【文档编号】C07D251/18GK104114543SQ201380009314
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2013年1月5日 优先权日:2012年1月6日
【发明者】G·柴彻塔, B·德拉巴雷, J·泊泊威次-马勒, F·G·萨利图如, J·O·撒德斯, J·特维斯, 颜顺启, 郭涛, 张丽 申请人:安吉奥斯医药品有限公司