热成形的抗篡改含锌药物剂型的制作方法

热成形的抗篡改含锌药物剂型的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种热成形的抗篡改药物剂型，包含a)药理活性成分；b)具有大于200000g/mol的重均分子量的聚环氧烷；和c)锌组分，其中相对于药物剂型的总重量，所述锌组分的含量为至少1ppm。
【专利说明】热成形的抗篡改含锌药物剂型
[0001] 本发明涉及一种热成形的抗篡改药物剂型，所述剂型包含药理活性成分、具有大 于200000 g/mol的重均分子量的聚环氧烷和锌组分，其中相对于药物剂型的总重量，所述 锌组分的含量为至少I ppm。
[0002] 许多药理活性成分具有被滥用的可能性，因此，有利地以抗篡改药物剂型的形式 提供。这种药理活性成分的突出实例为阿片样物质。
[0003] 众所周知，滥用者压碎含有阿片样物质的普通片剂，击碎定时释放"微囊"，然后经 口、鼻内、直肠或经注射摄取得到的粉末。
[0004] 已经发展了避免药理活性成分滥用的各种概念。一种概念依赖于药物剂型的机械 特性，特别是断裂强度（抗压碎性）增加。这种药物剂型的主要优点是经常规手段比如以 研钵磨碎或借助于锤子破碎来粉碎，特别是粉碎，是不可能的或者至少基本上受阻。
[0005] 这种药物剂型用于避免其中含有的药理活性成分的药理活性成分滥用，因为它 们可能不能经常规手段变成粉末，因此，不能以粉末形式例如经鼻给予。这些药物剂型的 机械特性，特别是高断裂强度，使得它们成为抗篡改的。在这种抗篡改药物剂型的上下文 下，可参照例如 WO 2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/063214、WO 2005/102286、 TO 2006/002883、TO 2006/002884 (对应于US 2006/0002860)、TO 2006/002886、 WO 2006/082097、W0 2006/ 082099、W0 2008/107149、W0 2009/092601和 WO 2011/009 603。
[0006] 用于防止经口给予的药用产品滥用的方法和组合物公开于WO 2006/058249和EP 2402004 中。
[0007] 药理活性成分自这种抗篡改剂型的释放动力学为重要因素。众所周知，根据药用 药理活性成分如何配制成片剂，可改变其释放模式。
[0008] -方面，在经口给予时提供即释的制剂，具有它们在胃肠道导致药理活性成分快 速释放的有利条件。结果，相对高剂量的药理活性成分被快速吸收，导致在短的时间段内出 现高的血浆水平和导致药物作用快速起效，即在给予之后立即开始药物作用。然而，同时观 察到药物作用快速减小，因为药理活性成分的代谢和/或排泄引起血浆水平降低。因为该 原因，提供药理活性成分的即释的制剂一般地需要频繁地给予，例如每天6次。这可能会造 成相对高的峰值血浆药理活性成分浓度和在峰值与低谷血浆药理活性成分浓度之间高的 波动，这又可恶化耐受性。
[0009] 控释（例如延迟释放、延长释放、持续释放等）可基于各种概念，比如用控释膜把 药物剂型包衣；把药理活性成分包埋于基质中；使药理活性成分结合于离子交换树脂，形 成药理活性成分的复合物等。在这种情况下，可参照例如W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf， 2002。
[0010] 与提供即释的制剂相比较，提供延长释放的制剂在经口给予时，具有它们需要较 低频率地给予，一般地每天一次或每天两次的有利条件。这可减小峰值血浆药理活性成分 浓度和在峰值与低谷血浆药理活性成分浓度之间的波动，这又可提高耐受性。
[0011] 设计延长释放系统的理想目标是以根据身体需要的速率，向期望的位点递送药理 活性成分。在缺乏反馈控制时，人们被留下简单的延长效应，此时关键的问题是药理活性成 分应以什么速率递送以保持恒定的血液药理活性成分水平。这种恒定速率应与经连续的静 脉内输注达到的速率相同，此时以恰好等于其消除速率的恒定速率提供给患者药理活性成 分。这意味着递送速率必须不依赖于在药物剂型中剩余的药理活性成分的量并且随着时间 的推移恒定。
[0012] 完全不变的药理活性成分血液或组织水平对时间的曲线为延长释放系统的理想 起始目标。实现这一目标的方法，在最简单的情况下，是使用以零级动力学释放其药理活性 成分的维持剂量。
[0013] US 5082668公开了渗透驱动的剂型，即包含围绕隔室的壁的装置。隔室包含有益 物质组合物和推动组合物。壁中的通道连接隔室与装置外部，用于以结合经壁控制的速率 递送有益物质，有益物质组合物和推动组合物随着时间推移通过装置的通道。
[0014] US 7300668涉及一种剂型，包含：包含第一区域浓度的至少一种活性药用成分的 三维印制的最内层区域；和以嵌套排列存在并包含以下的多个三维印制的非最内层区域： a) -个或多个嵌套的内部区域，其中内部区域完全围绕和与最内层区域接触，并且存在的 任何其它内部区域完全围绕另一个位于其内部的内部区域；和b)最外层区域完全围绕内 部区域，其中内部和最外层区域以嵌套排列存在，其中至少一种活性药用成分以接近零级 释放进行释放。
[0015] WO 2008/086804公开了抗滥用的基于聚乙二醇的药用组合物。组合物含有一种或 多种聚乙二醇和一种或多种活性物质，并且其耐压碎、熔化和/或提取。此外，这种组合物 在乙醇-水介质中具有相同或较低的溶解度，即它们不受乙醇诱导的剂量倾泻效应。
[0016] WO 2008/148798公开了适合于经口给予的分层的药用组合物，用于治疗疾病，其 中在很大一部分胃肠道发生吸收。
[0017] WO 03/024426公开了用于经口使用的控释药用组合物，包含以下物质的固体分 散体：i)至少一种治疗、预防和/或诊断用的活性物质，其至少部分地以无定形形式存在， ii)具有塑化特性的药学上可接受的聚合物，和iii)任选地，稳定剂，所述至少一种活性 物质具有有限的水溶性，并且组合物被设计成以基本上零级释放来释放活性物质。零级释 放通过包衣来提供，这种包衣在释放阶段保持完整并以仅有特定的表面区域受到侵蚀的这 样一种方式覆盖基质组合物。从而由此释放活性物质的表面区域在所述时间段保持基本上 恒定。
[0018] WO 2010/057036公开了一种固体组合物，并且提供了用于制备和使用固体组合物 的方法。所述固体组合物包含：(a)在约37°C的温度下，在具有至多约6. 8的pH的水溶液 中，具有小于约0.3 mg/ml的溶解度的至少一种活性物质；和（b)包含以下的亲水性聚合 物基质组合物：i)选自METH0CEL?、P0LY0X? WSR 1105的亲水性聚合物及其组合；和任选地 ii)选自Ethocel 20 premium的疏水性聚合物；和（c)选自碳酸興、重质氧化镁和碳酸氢 钠的碱化剂；其中组合物在经口给予后的约7-约12小时之间提供至少约70%的活性物质 释放。
[0019] WO 2005/105036公开了控释经口药用粘膜粘附的基质制剂，所述制剂含有分散于 速率控制的聚合物基质中的治疗有效量的托特罗定或其药学上可接受的盐、前药及其代谢 物，所述聚合物基质包含：（1)不依赖于PH的胶凝聚合物，比如聚环氧乙烷，（2)依赖于pH 的胶凝聚合物，比如羧甲基纤维素钠，（3)薄膜包衣聚合物组分，比如Eudragit RS100及其 它常规片剂功能赋形剂。
[0020] V. Pillay 等?，Journal of Controlled Release, 67 (2000) 67-78 公开了一 种方法，用于自通过在环境条件下直接压制制备的简单的整体式系统恒速递送高度可溶的 生物活性物质。
[0021] M. E. McNeill 等，J Biomater Sci Polym 1996，7(11)，953-63 涉及控制水溶 性溶质自聚环氧乙烷水凝胶的扩散和释放的特性。部分4涉及自部分包衣的球的延长的恒 速释放。
[0022] D. Henrist等涉及基于淀粉的热阶段挤出的双基质系统的体外和体内评价。开 发由围绕所挤出的热阶段的热阶段挤出淀粉管和含药淀粉芯组成的双基质系统的目的，是 得到适用于持续药物释放域的整体式基质系统。这种系统的行为通过溶出试验和通过对9 名男性志愿者的随机的交叉生物利用度研究进行评价。所有的双基质系统在最初较慢的4 小时释放阶段后，体外显示几乎恒定的药物释放曲线。这种最初较慢的释放阶段通过用少 量药物加载淀粉管来避免。
[0023] L. Yang等，J. Pharm. Sciences, 85(2)，1996，170-173 涉及从自校正可浮动 的不对称配置药物递送系统的零级释放动力学。
[0024] 本发明的一个目的是提供与现有技术的药物剂型相比较具有有利条件的药物剂 型。
[0025] 该目的已经通过专利权利要求的主题得到实现。
[0026] 已经令人^(讶地发现，由具有大于200000 g/mol的重均分子量的聚环氧烷和锌组 分组成的聚环氧烷组合物在药物剂型的制备中是有用的，并且与现有技术的聚环氧烷组合 物相比较具有有利条件。特别是，已经令人惊讶地发现，由具有大于200000 g/mol的重均 分子量的聚环氧烷和锌组分组成的聚环氧烷组合物的水性分散体，具有比基本上不含锌组 分的聚环氧烷组合物的水性分散体更低的PH值。似乎较低的pH值可增强在药物剂型中含 有的药理活性成分和聚环氧烷聚合物的稳定性。因此，有证据表明，由具有大于200000 g/ mol的重均分子量的聚环氧烷和锌组分组成的聚环氧烷组合物，对药物剂型的保存期限具 有积极的影响。
[0027] 本发明的第一方面涉及一种热成形的抗篡改药物剂型，包含 a) 药理活性成分； b) 具有大于200000 g/mol的重均分子量的聚环氧烷；和 c) 锌组分，其中相对于药物剂型的总重量，所述锌组分的含量为至少I ppm。
[0028] 本发明的药物剂型含有药理活性成分。
[0029] 对于说明书的目的，术语"药理活性成分"可指一种或多种药理活性成分。关于可 掺入到本发明的药物剂型中的药理活性成分（药理活性化合物）一般地没有限制。
[0030] 在一个优选的实施方案中，药物剂型仅含有单一的药理活性成分。在另一个优选 的实施方案中，药物剂型含有两种或多种药理活性成分的组合。
[0031] 优选，药理活性成分具有被滥用的潜力。具有被滥用的潜力的药理活性成分为本 领域技术人员已知的，并且包含例如镇定剂、兴奋剂、巴比妥类、麻醉剂、阿片样物质或阿片 样物质衍生物。
[0032] 优选，药理活性成分呈现精神作用。
[0033] 优选，药理活性成分选自阿片样物质、兴奋剂、镇定剂及其它麻醉剂。
[0034] 特别优选，药理活性成分为阿片样物质。根据ATC索引，阿片样物质分为天然鸦片 生物碱类、苯基哌啶衍生物、二苯基丙胺衍生物、苯并吗吩烷衍生物、东罂粟碱衍生物、吗啡 喃衍生物等。
[0035] 以下阿片样物质、镇定剂或其它麻醉剂为具有精神作用的物质，即具有滥用的 潜力，因此，优选包含在本发明的药物剂型中：阿芬太尼、阿洛巴比妥、烯丙罗定、阿法罗 定、阿普唑仑、安非拉酮、安非他明、安非他尼（amphetaminil)、异戊巴比妥、阿尼利定、 阿朴可特因、阿索马多、巴比妥、羟基哌替啶、苄吗啡、贝齐米特、溴西泮、溴替唑仑、丁丙 诺啡、丁巴比妥、布托啡诺、卡吗西泮、卡芬太尼、阿茶碱/D-去甲伪麻黄碱、氯氮卓、氯 巴占、氯苯达诺、氯硝西泮、氯尼他秦、氯卓酸盐、氯噻西泮、氯噁唑仑、可卡因、可待因、 环己巴比妥、赛克罗酚、环丙诺啡、地洛西泮、二氢脱氧吗啡、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐 辛、地恩丙胺、海洛因（diamorphone)、地西泮、双氢可待因、双氢吗啡、二氢吗啡酮、地 美沙朵、地美庚醇（dim印hetamol)、二甲噻丁、吗福淋二苯丁酸乙酯、地匹哌酮、屈大麻 酚、依他佐辛、艾司唑仑、乙庚嗪、乙甲噻丁、氯氟卓乙酯、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、 faxeladol、芬坎法明、芬乙茶碱、芬哌酰胺、芬普雷司、芬太尼、氟地西泮、氟硝西泮、氟西 泮、哈拉西泮、海洛唑仑、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、羟甲基吗啡喃 (hydroxymethylmorphinan)、凯他唑仑、凯托米酮、左旋乙酰美沙醇（LAAM)、左美沙酮、左 啡诺、左芬啡烧（Ievophenacylmorphane)、levoxemacin、二甲磺酸赖右苯丙胺、洛芬太 尼、氯普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、氯苯咪吲哚、美达西泮、美芬雷司、哌替啶、甲丙氨酯、 metapon、美普他酚、美他佐辛、甲基吗啡、甲基苯丙胺、美沙酮、甲喹酮、3-甲基芬太尼、 4_甲基芬太尼、哌甲酯、甲苯巴比妥、甲乙哌酮、甲基二氢吗啡酮、咪达唑仑、莫达非尼、吗 啡、麦罗啡、大麻隆、纳布啡、纳洛芬、罂粟碱、尼可吗啡、硝甲西泮、硝西泮、去甲西泮、去甲 左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、奥沙西泮、恶唑仑、氧可酮、羟吗啡酮、罂 粟、阿片全碱、2-亚氨基-5-苯基-4-卩惡唑啉酮（pernoline)、喷他佐辛、戊巴比妥、哌替陡、 苯吗庚酮（Phenadoxone)、非诺啡烧（phenomorphane)、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、福 尔可定、芬美曲秦、苯巴比妥、芬特明、匹那西泮、哌苯甲醇、哌腈米特、普拉西泮、普罗法多、 普罗庚嗪、二甲哌替陡、丙哌利定（properidine)、丙氧芬、雷米芬太尼、仲丁巴比妥、司可巴 比妥、舒芬太尼、他喷他多、替马西泮、四氢西泮、替利定（顺式和反式）、曲马多、三唑仑、乙 烯比妥、N-(1-甲基-2-哌陡子基乙基）-N-(2-批陡基）丙醜胺、（IR, 2R)_3_(3-二甲基 氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）苯酚、（IR, 2R, 4S)_2_(二甲基氨基）-甲基_4_(对-氟 苄氧基）-1-(间-甲氧基苯基）环己醇、（IR, 2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-环己基）苯 酌?、（IS, 2S) _3_ (3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基）苯酌?、（2R, 3R) -1-二甲基氨 基-3 (3-甲氧基苯基）-2-甲基-戊-3-醇、（1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲 氧基苯基）-环己烷-1，3-二醇（优选作为外消旋体）、3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环 己基）苯基2-(4-异丁基-苯基）丙酸酯、3-(2-二甲基氨基甲基-1-羟基-环己基） 苯基2-(6-甲氧基-萘-2-基）丙酸酯、3-(2-二甲基氨基甲基-环己-1-烯基）-苯基 2_ (4-异丁基-苯基）丙酸酯、3- (2-二甲基氨基甲基-环己-1-烯基）-苯基2- (6-甲氧 基-萘-2-基）丙酸酯、（RR-SS) -2-乙酰氧基-4-三氟甲基-苯甲酸3- (2-二甲基氨基甲 基-1-羟基-环己基）-苯基酯、（RR-SS) -2-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸3- (2-二甲基氨基 甲基-1-羟基-环己基）-苯基酯、（RR-SS) -4-氯-2-羟基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲 基-1-羟基-环己基）-苯基酯、（RR-SS) -2-羟基-4-甲基-苯甲酸3- (2-二甲基氨基甲 基-1-羟基-环己基）-苯基酯、（RR-SS) -2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸3- (2-二甲基氨基甲 基-1-羟基-环己基）-苯基酯、（RR-SS) -2-羟基-5-硝基-苯甲酸3- (2-二甲基氨基甲 基-1-羟基-环己基）-苯基酯、（RR-SS) -2'，4' -二氟-3-羟基-联苯-4-羧酸3- (2-二 甲基氨基甲基-1-羟基-环己基）_苯基酯和相应的立体异构体化合物，在每一种情况下， 其相应的衍生物、生理学上可接受的对映体、立体异构体、非对映体和外消旋体及其生理学 上可接受的衍生物，例如醚、酯或酰胺，并且在每一种情况下其生理学上可接受的化合物， 特别是其酸或碱加成盐和溶剂合物，例如盐酸盐。
[0036] 在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型含有选自DPI-125、M6G (CE-04-410)、ADL-5859、CR-665、NRP290 和癸二酰基二环丁 甲羟氢吗啡酯（sebacoyl dinalbuphine ester)的阿片样物质。
[0037] 在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型含有选自羟吗啡酮、氢吗啡酮、吗啡 及其生理学上可接受的盐的一种药理活性成分或多种药理活性成分。
[0038] 在另一个优选的实施方案中，药理活性成分选自他喷他多、faxeladol、阿索马多 及其生理学上可接受的盐。
[0039] 在还另一个优选的实施方案中，药理活性成分选自1，1-(3-二甲基氨基-3-苯 基-1，5-亚戊基）-6-氟-1，3, 4, 9-四氢吡喃并[3, 4-b]吲哚，特别是其半枸橼酸盐； 1，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基）-1，5-亚戊基]-1，3, 4, 9-四氢吡喃并[3, 4-b]吲哚， 特别是其枸橼酸盐；和1，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基）-1，5-亚戊基]-1，3, 4, 9-四氢 吡喃并[3,4-b]-6-氟吲哚，特别是其半枸橼酸盐。这些化合物由例如WO 2004/043967、W0 2005/066183 已知。
[0040] 药理活性成分可以生理学上可接受的盐例如生理学上可接受的酸加成盐的形式 存在。
[0041] 生理学上可接受的酸加成盐包含其可通过用合适的有机和无机酸处理药理活性 成分的碱形式便利地得到的任何酸加成盐。含有酸性质子的药理活性成分可通过用合适的 有机和无机碱处理，转化为其非毒性的金属或胺加成盐形式。术语加成盐也包含药理活性 成分能够形成的水合物和溶剂加成形式。这种形式的实例为例如水合物、醇化物等。
[0042] 除非另外明确指明，否则以下详述的药理活性成分的所有量根据游离化合物的相 应量给出。
[0043] 药理活性成分以治疗有效量存在于药物剂型中。构成治疗有效量的量根据所使用 的药理活性成分、所治疗的病症、所述病症的严重性、所治疗的患者以及药物剂型被设计成 即释还是延迟释放而变化。本发明使用的药理活性成分的量基于药物剂型的总重量，优选 在约0. 01%重量-约95%重量，更优选在约0. 1%重量-约80%重量，甚至更优选在约1. 0% 重量-约50%重量，仍然更优选在约1. 5%重量-约30%重量，和最优选在约2. 0%重量- 20%重量的范围内。
[0044] 药物剂型中的药理活性成分的含量不受限制。适合于给予的药理活性成分的剂 量，优选在〇? I mg-2000 mg或0? I mg-1000 mg或0? I mg-500 mg的范围内，更优选在L 0 mg-400 mg的范围内，甚至更优选在5. 0 mg-300 mg的范围内，和最优选在10 mg-250 mg的 范围内。在一个优选的实施方案中，在药物剂型中含有的药理活性成分的总量在0. 01-200 mg，更优选在0. 1-190 mg，仍然更优选在I. 0-180 mg，仍然更优选在I. 5-160 mg，最优选在 2.0-100 mg，并且特别是在2. 5-80 mg的范围内。在另一个优选的实施方案中，在药物剂型 中含有的药理活性成分的总量，在10-500 mg，更优选在12-450 mg，仍然更优选在14-400 mg，仍然更优选在16-350 mg，最优选在18-325 mg，并且特别是在20-300 mg的范围内。
[0045] 优选,药理活性成分的含量基于药物剂型的总重量,在0. 01-80%重量,更优选在 0. 1-50%重量，仍然更优选在1-25%重量的范围内。在一个优选的实施方案中，药理活性成 分的含量基于药物剂型的总重量，在7±6%重量，更优选在7±5%重量，仍然更优选在5± 4% 重量、7 ± 4%重量或9 ± 4%重量，最优选在5 ± 3%重量、7 ± 3%重量或9 ± 3%重量，并且特别是 在5 ± 2%重量、7 ± 2%重量或9 ± 2%重量的范围内。在另一个优选的实施方案中，药理活性 成分的含量基于药物剂型的总重量，在11 ± 10%重量，更优选在11 ±9%重量，仍然更优选在 9±6%重量、11 ±6%重量、13±6%重量或15±6%重量，最优选在11 ±4%重量、13±4%重量 或15±4%重量,并且特别是在11±2%重量、13±2%重量或15±2%重量的范围内。在还一 个优选的实施方案中，药理活性成分的含量基于药物剂型的总重量，在20±6%重量，更优 选在20 ± 5%重量，仍然更优选在20 ± 4%重量，最优选在20 ± 3%重量，并且特别是在20 ± 2% 重量的范围内。
[0046] 在一个优选的实施方案中，药理活性成分以7. 5±5 mg、10±5 mg、20±5 mg、30±5 mg、40±5 mg、50±5 mg、60±5 mg、70±5 mg、80±5 mg、90±5 mg、100±5 mg、110±5 mg、 120±5 mg、130±5、140±5 mg、150±5 mg、160±5 mg、170±5 mg、180±5 mg、190±5 mg、 200±5 mg、210±5 mg、220±5 mg、230±5 mg、240±5 mg 或 250±5 mg 的量包含在药物剂 型中。在另一个优选的实施方案中，药理活性成分以5±2. 5 mg、7. 5±2. 5 mg、10±2. 5 mg、 15±2. 5 mg、20±2. 5 mg、25±2. 5 mg、30±2. 5 mg、35±2. 5 mg、40±2. 5 mg、45±2. 5 mg、 50±2. 5 mg、55±2. 5 mg、60±2. 5 mg、65±2. 5 mg、70±2. 5 mg、75±2. 5 mg、80±2. 5 mg、 85±2.5 mg、90±2.5 mg、95±2.5 mg、100±2.5 mg、105±2.5 mg、110±2.5 mg、115±2.5 mg、120±2.5 mg、125±2.5 mg、130±2.5 mg、135±2.5 mg、140±2.5 mg、145±2.5 mg、 150±2.5 mg、155±2.5 mg、160±2.5 mg、165±2.5 mg、170±2.5 mg、175±2.5 mg、 180±2.5 mg、185±2.5 mg、190±2.5 mg、195±2.5 mg、200±2.5 mg、205±2.5 mg、 210±2.5 mg、215±2.5 mg、220±2.5 mg、225±2.5 mg、230±2.5 mg、235±2.5 mg、 240±2. 5 mg、245±2. 5 mg或250±2. 5 mg的量包含在药物剂型中。在还另一个优选的实 施方案中，药理活性成分以 250±10 mg、275±10 mg、300±10 mg、325±10 mg、350±10 mg、 375±10 mg、400±10 mg、425±10 mg、450±10 mg、475±10 mg、500±10 mg、525±10 mg、 550±10 mg、575±10 mg或600±10 mg的量包含在药物剂型中。
[0047] 优选，药物剂型在1小时后提供优选至多60%，更优选至多40%，仍然更优选至多 30%，仍然更优选至多20%和最优选至多17% ;在2小时后提供优选至多80%，更优选至多 60%，仍然更优选至多50%，仍然更优选至多40%和最优选至多32% ;在3小时后提供优选至 多85%，更优选至多65%，仍然更优选至多55%，仍然更优选至多48%和最优选至多42% ;在4 小时后提供优选至多90%，更优选至多75%，仍然更优选至多65%，仍然更优选至多55%和最 优选至多49% ;在7小时后提供优选至多95%，更优选至多85%，仍然更优选至多80%，仍然更 优选至多70%和最优选至多68% ;在10小时后提供优选至多99%，更优选至多90%，仍然更 优选至多88%，仍然更优选至多83%和最优选至多80% ;和在13小时后提供优选至多99%， 更优选至多95%，仍然更优选至多93%，仍然更优选至多91%最优选至多89%的药理活性成 分的释放。
[0048] 在一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为他喷他多，优选为其HCl盐，并且 药物剂型适合于每天一次或每天两次给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以25-250 mg的量包含在药物剂型中。
[0049] 在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为羟吗啡酮，优选为其HCl盐，并 且药物剂型适合于每天两次给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以5-40 mg的量包含 在药物剂型中。在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为羟吗啡酮，优选为其HCl 盐，并且药物剂型适合于每天一次给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以10-80 mg 的量包含在药物剂型中。
[0050] 在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为氧可酮，优选为其HCl盐，并且 药物剂型适合于每天两次给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以5-80 mg的量包含在 药物剂型中。在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为氧可酮，优选为其HCl盐， 并且药物剂型适合于每天一次给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以10-320 mg的 量包含在药物剂型中。
[0051] 在还另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为二氢吗啡酮，优选为其HCl 盐，并且药物剂型适合于每天两次给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以2-52 mg的 量包含在药物剂型中。在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为二氢吗啡酮，优选 为其HCl盐，并且药物剂型适合于每天一次给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以 4-104 mg的量包含在药物剂型中。
[0052] 在还另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为曲马多，优选为其HCl盐，并 且药物剂型适合于每天两次给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以5-300 mg的量包 含在药物剂型中。在另一个特别优选的实施方案中，药理活性成分为曲马多，优选为其HCl 盐，并且药物剂型适合于每天一次给予。在该实施方案中，药理活性成分优选以10-500 mg 的量包含在药物剂型中。
[0053] 本发明的药物剂型特征在于药理活性成分的优良耐久性。优选，在于40°C和75% 相对湿度下储存4周，更优选为6个月后，药理活性成分的含量共计为其储存前初始含量的 至少98. 0%，更优选至少98. 5%，仍然更优选至少99. 0%，仍然更优选至少99. 2%，最优选至少 99. 4%，并且特别是至少99. 6%。
[0054] 此外，本发明的药物剂型特征在于聚环氧烷的优良耐久性。优选，在于40°C和75% 相对湿度下储存6个月后，聚环氧烷的含量共计为其储存前初始含量的至少98. 0%，更优选 至少98. 5%，仍然更优选至少99. 0%，仍然更优选至少99. 2%，最优选至少99. 4%，并且特别是 至少99. 6%。
[0055] 用于观察聚环氧烷在储存时的降解的合适参数包括药物剂型的含水凝胶的粘度 或药物剂型中的抗氧化剂的含量，如果适用的话。当聚环氧烷的聚合物链质量下降，药物剂 型的含水凝胶的粘度减小。药物剂型的含水凝胶优选如在试验部分中描述的那样制备。因 为聚环氧烷的降解为氧化过程，其也可接着是抗氧化剂含量的减小，如果适用的话。
[0056] 在一个优选的实施方案中，在于40°C和75%相对湿度下储存6个月后，本发明的药 物剂型的含水凝胶的粘度，相对于储存前药物剂型的含水凝胶的粘度，减小至多15%，更优 选至多12%，仍然更优选至多10%，甚至更优选至多8%，仍然更优选至多7或6%，最优选至多 4%，并且特别是至多2或1%。
[0057] 在一个优选的实施方案中，当本发明的药物剂型含有抗氧化剂，优选含有a-生 育酚时，在于40°C和75%相对湿度下储存6个月后，药物剂型中的抗氧化剂的相对重量含 量，相对于储存前药物剂型中的抗氧化剂的相对重量含量，减小至多19%重量，更优选至 多18%重量，仍然更优选至多17%重量，甚至更优选至多16%重量，仍然更优选至多15%重 量，最优选至多10%重量，并且特别是至多5%重量。
[0058] 用于测量药物剂型中的药理活性成分、聚环氧烷和抗氧化剂的含量的合适方法为 技术人员已知的。在这方面，参照欧洲药典（Eur. Ph.)或美国药典（USP)，尤其是反相HPLC 分析。优选，药物剂型优选如在试验部分中描述的那样储存于密闭的，优选密封的容器中， 最优选配备除氧剂，特别是配备甚至在低相对湿度下有效的除氧剂。
[0059] 在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型，特别是在40°C和75%相对湿度下， 于加速储存条件下，呈现药理活性成分和/或聚环氧烷的改善的耐久性，尽管药理活性成 分和/或聚环氧烷的改善的耐久性优选在较温和的储存条件，比如在25°C /60%相对湿度或 在30°C /65%相对湿度下不太明显。
[0060] 本发明的药物剂型含有聚环氧烷和锌组分。
[0061] 优选，聚环氧烧选自聚氧化甲烯（polymethylene oxide)、聚环氧乙烧和聚环氧丙 烷或其共聚物或混合物。
[0062] 聚环氧烷具有大于200000 g/mol或至少500000 g/mol，优选至少1000000 g/mol 或至少2500000 g/mol，更优选在约1000000 g/mol-约15000000 g/mol范围内，和最优选 在约5000000 g/mol-约10000000 g/mol范围内的重均分子量（Mw)，优选也为粘均分子量 (Mq)。测定^和^的合适方法为本领域技术人员已知的。Mq优选通过流变测量进行测 定，而Mw可通过凝胶渗透色谱法（GPC)进行测定。
[0063] 优选，聚环氧烧的分子量分散度Mw/Mq在2. 5±2. 0,更优选在2. 5±1. 5,仍然更优 选在2. 5±1. 0,仍然更优选在2. 5±0. 8,最优选在2. 5±0. 6,并且特别是在2. 5±0. 4的范 围内。
[0064] 聚环氧烷在25°C下优选具有以1%重量水溶液测量的30-17600 mPa*s，更优 选 55-17600 mPa*s，仍然更优选 600-17600 mPa*s，仍然更优选 4500-17600 mPa*s，甚至 更优选 4500-12000 mPa*s，最优选 5000-10500 mPa*s，并且特别是 5500-7500 mPa*s 或 7500-10000 mPa*s 的粘度。
[0065] 聚环氧烷可包含具有特定平均分子量的单一聚环氧烷或者不同聚合物，比如2、3、 4或5种聚合物，例如相同化学性质但是不同平均分子量的聚合物、不同化学性质但是相同 平均分子量的聚合物或不同化学性质以及不同分子量的聚合物的混合物（掺混物）。
[0066] 对于说明书的目的，聚烷二醇具有最多20000 g/mol的分子量，而聚环氧烷具有大 于20000 g/mol的分子量。在药物剂型中包含的所有聚环氧烷的重均分子量大于200000 g/mol。因此，聚烷二醇，如果存在的话，在测定聚环氧烷的重均分子量时优选不加考虑。 [0067] 对于说明书的目的，术语"锌组分"意指包括元素锌以及任何种类的含锌组分，例 如无机或有机盐、复合物、合金、氧化物、螯合物和有机锌化合物。此外，术语"锌组分"包含 含有锌（即共价键合的）、以离子形式存在的或以其它含锌组分的形式添加的聚合物。
[0068] 在一个优选的实施方案中，锌组分为或包含通式R2Zn的有机锌化合物，其中优选 R分别独立地代表-CV8-脂族基团、-C3_12_脂环族基团、-芳基、-杂芳基、-Cp 8-脂族基 团-c3_12-脂环族基团、-CV8-脂族基团-芳基、-CV 8-脂族基团-杂芳基、_C3_8-脂环族基 团-CV8-脂族基团、-c3_8-脂环族基团-芳基或-C3_ 8-脂环族基团-杂芳基；其中"脂族 基团"分别为支化或未支化的、饱和的或单_或多不饱和的、未取代的或单-或多取代的脂 族烃残基；"脂环族基团"分别为饱和的或单-或多不饱和的、未取代的或单-或多取代的 脂环族、单-或多环烃残基；其中关于"单_或多取代的" "脂族基团"和"脂环族基团"意 指用相互独立地选自以下的取代基单-或多取代一个或多个氢原子：_F、-Cl、-Br、-I、-CN、 -N02、-CH0、-0、-R、-C (=0) R、-C (=0) H、-C (=0) OH、-C (=0) OR、-C (=0) NH2、-C (=0) NHR、-C (=0) N(R)2、-OH, -OR、-0C(=0)H、-0C(=0)R、-0C(=0)0R、-0C(=0)NHR、-0C(=0)NR2、-SH、-SR、 _S03H、-S (=0)"-!?、-S (=0)^0?' -NH2、-NHR、-NR2、-N+R3、-N+(R) 2O' -NHC (=0)R、-NHC (=0) 0尺、-順<：(=0)順2、-順(：(=0)-順1?、-順-(：(=0)顺2、-511? 3和-?0((?)2，每一个"1?"如以上定 义；"芳基"分别独立地代表具有至少一个芳环，但是在该环中没有杂原子的碳环系统，其 中任选地，芳基残基可与其它饱和的、（部分）不饱和的或芳环系统缩合（condensed),并 且每一个芳基残基可以未取代的或单-或多取代的形式存在，其中芳基取代基可为相同或 不同的，并且在芳基的任何期望和可能的位置；"杂芳基"代表5-、6_或7-元环状芳族残 基，其含有1、2、3、4或5个杂原子，其中相同或不同的杂原子为氮、氧或硫，并且杂环可为 未取代的或单-或多取代的；其中在杂环上有取代的情况下，取代基可为相同或不同的， 并且可在杂芳基的任何期望和可能的位置；并且其中杂环也可为双-或多环系统的部分； 其中关于"单_或多取代的" "芳基"和"杂芳基"意指用选自以下的取代基单-或多取代 环系统的一个或多个氢原子：_F、-Cl、-Br、-1、-CN、-N02、-CH0、-0、-R、-C(=0)R、-C(=0) H、-C (=0) OH、-C (=0) OR、-C (=0) NH2、-C (=0) NHR、-C (=0) -NR2、-OH、-0 (CH2) ^0-、-OR、-OC (= 0) H、-OC (=0) R、-OC (=0) OR、-OC (=0) NHR、-OC (=0) NR2、-SH、-SR、-S03H、-S (=0) h-R、-S (=0 ^2NH2, -NH2、-NHR、-NR2、-N+R3、-N +R2O' -NHC (=0)R、-NHC (=0) OR、-NH-C (=0)NH2、-NHC (=0) 順尺、-順(：(=0)殿2、-511?3或-?0((?)2，每一个"1?"如以上定义 ；其中存在的任何^环原子可 分别被氧化。
[0069] 更优选，R分别独立地代表（i)含有I-约8个碳原子，优选1-6个碳原子，和最优 选2或3个碳原子的烷基，或（ii)苯基或萘基，或烷基-取代的苯基或萘基，其中烷基含有 1-约3个碳原子，或（iii)含有4-6个环碳原子的环烷基，或（iv)双环戊二烯基，或（V) 含有1-约8个碳原子的醇化物基团。实例包括但不限于锌羧酸盐（例如戊二酸锌、己二 酸锌、间苯二甲酸锌、丙酸锌）、烷基锌、一元和/或多元醇的醇锌盐、环烷基锌、芳基锌或双 环戊二烯基化合物（例如二甲基锌、二乙基锌、二丙基锌、二异丙基锌、二丁基锌、二异丁基 锌、二叔丁基锌、二戊基锌盐、二己基-和二庚基-和二辛基锌盐、二-2-乙基己基锌、二苯 基锌、二甲苯基锌、二环丁基锌、二环戊基锌、二-甲基环戊基锌、二环己基锌、甲基苯基锌、 甲基甲苯基锌、甲基萘基锌、乙基苯基锌）、强酸的锌盐（例如硝酸锌）或有机酸的锌盐（例 如乙酰丙酮酸锌、乙酸锌、脂肪酸的锌盐）、酞菁锌、卤化锌、有机卤化锌（例如烷基或芳基 卤化锌）、萘菁锌、锌卟啉、（甲基）丙烯酸锌（例如丙烯酸锌、二丙烯酸锌、甲基丙烯酸锌、 二甲基丙烯酸锌）、卤代苯硫酚锌盐（例如五氯苯硫酚的锌盐）、及其混合物。
[0070] 在一个优选的实施方案中，聚环氧烷可通过在通式R2Zn的锌组分存在下聚合环氧 烷得到。特别优选，聚环氧烷可通过在锌组分存在下聚合环氧烷得到，其中锌组分为一元和 /或多元醇的醇锌盐。
[0071] 在另一个优选的实施方案中，聚环氧烷可通过在锌组分存在下聚合环氧烷得到， 其中基于每摩尔环氧烷单体的锌原子含量计，锌组分的量在0. 01-1%摩尔的范围内。
[0072] 如果聚环氧烷通过在锌组分存在下聚合环氧烷得到，锌组分优选在聚合反应后以 减活的形式，最优选以水解的形式，并且甚至更优选作为Zn(0H)2、Zn(OH)42' ZnO或其混合 物的形式存在。
[0073] 在一个优选的实施方案中，锌组分基本上不含硬脂酸锌和/或硫酸锌。在一个特 别优选的实施方案中，本发明的药物剂型基本上不含硬脂酸锌和/或硫酸锌。
[0074] 对于说明书的目的，除非另外明确指明，"基本上不"优选视为相对于剂型的总重 量低于I ppm，更优选相对于剂型的总重量低于0.1 ppm，仍然更优选"检测不到"，即低于检 测限。
[0075] 在一个优选的实施方案中，锌组分为或包含二烃基锌化合物与线性链烷二醇比如 1，4- 丁二醇的反应产物。这种反应产物在环状氧化物比如环氧乙烷的聚合中用作催化剂， 并且例如由US 4667013已知，其通过引用结合到本文中。
[0076] 在另一个优选的实施方案中，锌组分为或包含二烃基锌化合物与多元醇-表面活 性剂-分散助剂的乳液的反应产物。这种反应产物在环氧烷的聚合中用作催化剂，并且例 如由EP 0239973已知，其通过引用结合到本文中。
[0077] 在还另一个优选的实施方案中，锌组分可通过 -二烷基锌（例如二甲基锌、二乙基锌、二丙基锌或二丁基锌）、二苯基锌或二环丁基 锌 与 -脂族多元醇（例如乙二醇、丙二醇、1，2_ 丁二醇、1，3_ 丁二醇、1，4_ 丁二醇、2, 3-丁 二醇、1，5-戊二醇、2, 3, 4-戊三醇、甘油或季戊四醇），和 -一元醇（例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇） 反应得到。
[0078] 根据该实施方案，锌组分优选可如在US 5326852和US 6979722中描述的那样得 至IJ，两者通过引用结合到本文中。
[0079] 在还一个优选的实施方案中，锌组分为制备聚环氧烷时聚合聚环氧烷过程中使用 的聚合催化剂的剩余部分，其中优选锌组分的量基于聚环氧烷中含有的每摩尔环氧烷单元 的锌原子含量计在〇. 01-1%摩尔的范围内。根据该实施方案，在聚合反应后，剩余部分的催 化剂优选以减活的形式，优选以水解的形式，更优选作为Zn(0H)2、Zn(OH)42' ZnO或其混合 物的形式存在。
[0080] 在一个优选的实施方案中，在本发明的药物剂型中含有的聚环氧烷可通过在锌组 分存在下，优选在如以上描述的US 4667013或US 5326852或US 6979722或EP 0239973的 锌组分存在下聚合环氧烷得到。在一个特别优选的实施方案中，在本发明的药物剂型中含 有的聚环氧烷可通过在锌组分存在下聚合环氧烷得到，所述锌组分优选可如在US 5326852 或US 6979722中公开的那样，通过二烷基锌与脂族多元醇和一元醇反应得到，其中优选锌 组分的量基于每摩尔环氧烷单体的锌原子含量计在0. 01-1%摩尔的范围内。
[0081] 在一个优选的实施方案中，锌组分为还包含聚环氧烷的聚环氧烷组合物的组分， 其中纯聚环氧烷组合物的水性分散体具有比不含锌组分，一般地基本上不含锌的另外的类 似聚环氧烷的分散体更低的PH值。
[0082] 优选，pH值在把纯的聚环氧烷组合物分散于水中几天后，优选4天后，进行测量。
[0083] 在一个优选的实施方案中，纯的聚环氧烷组合物在纯水中的水性分散体，在25°C 下和在1%重量的浓度下，具有至多7. 7的pH值。
[0084] 优选，纯的聚环氧烷组合物在纯水中的水性分散体，在25 °C下和在1%重量的浓度 下，在几天后，优选在4天后，具有至多7. 7的pH值。优选，纯的聚环氧烷组合物在纯水中 的水性分散体，在25°C下和在1%重量的浓度下，在几天后，优选在4天后，具有至多7. 6,更 优选至多7. 5,仍然更优选至多7. 4,仍然更优选至多7. 3,甚至更优选至多7. 2,最优选至多 7. 1，并且特别是至多7. 0的pH值。在还另一个优选的实施方案中，纯的聚环氧烷组合物在 纯水中的水性分散体，在25°C下和在1%重量的浓度下，在几天后，优选在4天后，具有至多 6. 9,更优选至多6. 8,和最优选至多6. 7的pH值。
[0085] 在一个优选的实施方案中，本发明药物剂型中锌组分的含量，相对于药物剂型的 总重量为至少I ppm,更优选至少2 ppm,仍然更优选至少5 ppm,仍然更优选至少7 ppm,甚 至更优选至少10 ppm,最优选至少15 ppm,并且特别是至少至少20 ppm。
[0086] 优选，本发明药物剂型中锌组分的含量为低于0.01 g，更优选低于8 mg，和最优选 低于5 mg。
[0087] 优选，本发明药物剂型中锌组分的含量，相对于药物剂型的总重量为至多10000 ppm,更优选至多8000 ppm,仍然更优选至多6000 ppm,仍然更优选至多5000 ppm,甚至更优 选至多4000 ppm,最优选至多3000 ppm,并且特别是至多2000 ppm。
[0088] 优选，本发明药物剂型中锌组分的含量，为相对于药物剂型的总重量至多1000 ppm,更优选至多950 ppm,仍然更优选至多900 ppm,仍然更优选至多850 ppm,甚至更优选 至多800 ppm,最优选至多750 ppm,并且特别是至多700 ppm。
[0089] 在另一个优选的实施方案中，本发明药物剂型中锌组分的含量，为相对于药物剂 型的总重量优选至多600 ppm,更优选至多400 ppm,仍然更优选至多200 ppm,最优选至多 100 ppm,并且特别是至多80 ppm。
[0090] 优选，本发明药物剂型中锌组分的含量低于200 ppm,更优选低于200 ppm。
[0091] 对于说明书的目的，除非另外明确指明，"ppm"视为ppmw，即按重量计的百万分数， 以致I ppm相当于0.0001%重量。
[0092] 在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型含有包含聚环氧烷和锌组分的聚环 氧烷组合物。根据该实施方案，优选相对于聚环氧烷组合物的总重量，所述锌组分的含量为 至少I ppm,更优选至少2 ppm,仍然更优选至少5 ppm,仍然更优选至少7 ppm,甚至更优选 至少10 ppm,最优选至少15 ppm,并且特别是至少20 ppm。进一步根据该实施方案，优选 相对于聚环氧烧组合物的总重量，所述锌组分的含量为至少50 ppm,更优选至少100 ppm, 仍然更优选至少200 ppm,仍然更优选至少400 ppm,甚至更优选至少600 ppm,最优选至少 700 ppm,并且特别是至少800 ppm。
[0093] 在一个优选的实施方案中，本发明药物剂型中锌组分的含量，基于聚环氧烷中含 有的每摩尔环氧烷单元的锌原子含量计在0. 01-1%摩尔，更优选0. 015-0. 5%摩尔，最优选 0. 015-0. 1%摩尔，并且特别是0. 018-0. 05%摩尔的范围内。
[0094] 在另一个优选的实施方案中，本发明药物剂型中锌组分的含量，相对于聚环氧烷 组合物的总重量，共计860±700 ppm，更优选860±600 ppm，仍然更优选860±500 ppm， 仍然更优选860 ±400 ppm，甚至更优选860 ±300 ppm，最优选860 ±200 ppm，并且特别是 860 ±100 ppm。
[0095] 优选，本发明药物剂型中锌组分的含量，为相对于聚环氧烷组合物的总重量至多 20000 ppm,更优选至多18000 ppm,最优选至多15000 ppm,并且特别是至多12000 ppm。优 选，本发明药物剂型中锌组分的含量，为相对于聚环氧烷组合物的总重量至多1000 ppm，更 优选至多950 ppm,仍然更优选至多900 ppm,仍然更优选至多850 ppm,甚至更优选至多800 ppm,最优选至多750 ppm,并且特别是至多700 ppm。优选，本发明药物剂型中锌组分的含 量，为相对于聚环氧烧组合物的总重量至多600 ppm,更优选至多500 ppm,仍然更优选至多 400 ppm,仍然更优选至多300 ppm,最优选至多250 ppm,并且特别是至多200 ppm。
[0096] 优选，锌组分以没有任何生理效应，特别是副作用比如引起呕吐的量包含在本发 明的药物剂型中。根据该实施方案，锌组分，优选为硫酸锌，优选以少于0.01 g，更优选少 于I mg，仍然更优选少于0.1 mg，甚至更优选少于0.01 mg，仍然更优选少于1呢，最优选 少于0.1呢，并且特别是少于〇.〇1呢的量包含在本发明的药物剂型中。
[0097] 优选，锌组分以没有任何生理效应，特别是副作用比如引起呕吐的量包含在本发 明的药物剂型中。根据该实施方案，锌组分，优选为硫酸锌，优选以少于10000 ppm，更优选 少于1000 ppm,最优选少于500 ppm,并且特别是少于100 ppm的量包含在本发明的药物剂 型中。
[0098] 在一个优选的实施方案中，锌组分均匀地分布于本发明的药物剂型中。优选，聚环 氧烷或聚环氧烷组合物和锌组分紧密的均匀分布于药物剂型中，以致药物剂型不含任何片 段（segment)，其中分别不存在聚环氧烷和聚环氧烷组合物下存在锌组分，或者其中不存在 锌组分下分别存在聚环氧烷和聚环氧烷组合物。
[0099] 当药物剂型被薄膜包衣时，锌组分优选均匀分布于药物剂型的芯中，即薄膜包衣 优选不含锌组分。
[0100] 在一个优选的实施方案中，本发明的聚环氧烷组合物提供给本发明的药物剂型延 长的保存期限。
[0101] 在一个优选的实施方案中，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形式存在的 元素锌的含量，为相对于药物剂型的总重量至少I pprn，更优选至少2 ppm，仍然更优选至少 5 ppm,仍然更优选至少7 ppm,甚至更优选至少10 ppm,最优选至少15 ppm,并且特别是至 少20 ppm。在另一个优选的实施方案中，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形式存在 的元素锌的含量，为相对于药物剂型的总重量至少25 ppm,更优选至少35 ppm,仍然更优选 至少45 ppm,仍然更优选至少55 ppm,甚至更优选至少65 ppm,最优选至少75 ppm,并且特 别是至少85 ppm。在还一个优选的实施方案中，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形 式存在的元素锌的含量，为相对于药物剂型的总重量至少100 ppm，更优选至少300 ppm，仍 然更优选至少500 ppm,仍然更优选至少800 ppm,甚至更优选至少1000 ppm,最优选至少 3000 ppm，并且特别是至少5000或8000 ppm。
[0102] 特别优选，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形式存在的元素锌的含量， 在200 ppm-800 ppm的范围内。在一个优选的实施方案中，在本发明的药物剂型中，以阳 离子或中性形式存在的元素锌的含量，为相对于药物剂型的总重量250±200 ppm，更优选 250 ±150 ppm，仍然更优选250 ±130 ppm，甚至更优选250 ±110 ppm，仍然更优选250 ±90 ppm，最优选250±70 ppm，并且特别是250±50 ppm。在另一个优选的实施方案中，在本 发明的药物剂型中，以阳离子或中性形式存在的元素锌的含量，为相对于药物剂型的总重 量300 ±200 ppm，更优选300 ±150 ppm，仍然更优选300 ±130 ppm，甚至更优选300 ±110 ppm,仍然更优选300±90 ppm,最优选300±70 ppm,并且特别是300±50 ppm。在还另一个 优选的实施方案中，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形式存在的元素锌的含量，为 相对于药物剂型的总重量500±400 ppm，更优选500±300 ppm，仍然更优选500±250 ppm， 甚至更优选500 ±200 ppm，仍然更优选500 ±150 ppm，最优选500 ±100 ppm，并且特别是 500±50 ppm。在还另一个优选的实施方案中，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形 式存在的元素锌的含量，为相对于药物剂型的总重量700±600 ppm，更优选700±500 ppm， 仍然更优选700 ±400 ppm,甚至更优选700 ±300 ppm,仍然更优选700 ±200 ppm,最优选 700 ±100 ppm，并且特别是 700 ±50 ppm。
[0103] 优选，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形式存在的元素锌的含量，为相对 于药物剂型的总重量至多2%重量，更优选至多1. 8%重量，仍然更优选至多1. 5%重量，仍然 更优选至多1.3%重量，甚至更优选至多1.0%重量（10000 ppm)，最优选至多0.8%重量。优 选，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形式存在的元素锌的含量，为相对于药物剂型 的总重量至多1000 ppm,更优选至多950 ppm,仍然更优选至多900 ppm,仍然更优选至多 850 ppm,甚至更优选至多800 ppm,最优选至多750 ppm,并且特别是至多700 ppm。
[0104] 优选，在本发明的药物剂型中，以阳离子或中性形式存在的元素锌，优选为锌（II) 的含量，基于聚环氧烷中含有的每摩尔环氧烷单元的锌原子含量计在0. 01-1%摩尔的范围 内。
[0105] 在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型中的锌（II)的含量，为相对于药理 活性成分物质的量至少0. 01%摩尔，更优选至少0. 03%摩尔，仍然更优选至少0. 06%摩尔， 仍然更优选至少〇. 10%摩尔，甚至更优选至少〇. 15%摩尔，最优选至少0. 20%摩尔，并且特 别是至少0.5%摩尔。在另一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型中的锌（II)的含量， 为相对于药理活性成分物质的量至少1%摩尔，更优选至少4%摩尔，仍然更优选至少8%摩 尔，仍然更优选至少12%摩尔，甚至更优选至少15%摩尔，最优选至少18%摩尔，并且特别是 至少20%摩尔。
[0106] 优选，本发明的药物剂型中的锌（II)的含量，为相对于药理活性成分物质的量至 多50%摩尔，更优选至多45%摩尔，仍然更优选至多40%摩尔，仍然更优选至多35%摩尔，甚 至更优选至多30%摩尔，最优选至多25%摩尔，并且特别是至多20%摩尔。
[0107] 在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型中的锌（II)的含量为至少1*1(T7mol,更优选至少2*KT7 mol,仍然更优选至少3*KT7 mol,仍然更优选至少4*KT7 mol,甚至 更优选至少5*KT7 mol,最优选至少7*KT7 mol,并且特别是至少I^KT6 mol。在另一个优选 的实施方案中，本发明的药物剂型中的锌（II)的含量为至少1*1(T5 mol，更优选至少1*1(T4mol,仍然更优选至少1*10_3 mol,仍然更优选至少5* 10_3 mol,甚至更优选至少8* 10_3 mol, 最优选至少9* 10_3 mol,并且特别是至少I* 10_2 mol。
[0108] 优选，本发明的药物剂型中的锌（II)的含量为至多100*1(T3 mol，更优选至多 80*1(T3 mol,仍然更优选至多70*1(T3 mol,仍然更优选至多60*1(T3 mol,甚至更优选至多 50*10_3 mol，最优选至多40*10_3 mol，并且特别是至多35*10_3 mol。优选，本发明的药物 剂型中的锌（II)的含量为至多1*10_3 mol，更优选至多7*10_4 mol，仍然更优选至多5*10_4mol,仍然更优选至多4* 10_4 mol,甚至更优选至多3* 10_4 mol,最优选至多2* 10_4 mol,并且 特别是至多I*KT4 mol。
[0109] 优选，聚环氧烷的或聚环氧烷组合物的含量为基于药物剂型的总重量至少10%重 量，更优选至少15%重量，仍然更优选至少20%重量，甚至更优选至少25%重量，最优选至少 30%重量，并且特别是至少35%重量，其中锌组分的含量基于聚环氧烷中含有的每摩尔环氧 烧单元的锌原子含量计在0. 01-1%摩尔的范围内。
[0110] 优选，聚环氧烷的或聚环氧烷组合物的含量，在基于药物剂型的总重量20-99%重 量，更优选25-95%重量，仍然更优选30-90%重量，仍然更优选30-85%重量，最优选30-80% 重量，并且特别是30-75%重量或45-70%重量的范围内。聚环氧烧的或聚环氧烧组合物的 含量，为基于药物剂型的总重量至少20%重量,优选至少25%重量,更优选至少30%重量,仍 然更优选至少35%重量，并且特别是至少40%重量。
[0111] 在一个优选的实施方案中，聚环氧烷的或聚环氧烷组合物的总含量在25±5% 重量的范围内。在另一个优选的实施方案中，聚环氧烷的或聚环氧烷组合物的总含量在 35± 15%重量，更优选35 ± 10%重量，并且特别是35±5%重量的范围内。在还另一个优选 的实施方案中，聚环氧烷的或聚环氧烷组合物的总含量在45 ± 20%重量，更优选45 ± 15%重 量，最优选45± 10%重量,并且特别是45±5%重量的范围内。在还另一个优选的实施方案 中，聚环氧烧的或聚环氧烧组合物的总含量在55 ±20%重量，更优选55 ± 15%重量，最优选 55± 10%重量，并且特别是55±5%重量的范围内。在还一个优选的实施方案中，聚环氧烧的 或聚环氧烧组合物的总含量在65±20%重量，更优选65± 15%重量，最优选65± 10%重量， 并且特别是65±5%重量的范围内。在还另一个优选的实施方案中，聚环氧烷的或聚环氧烷 组合物的总含量在75±20%重量，更优选75± 15%重量，最优选75± 10%重量，并且特别是 75±5%重量的范围内。在还另一个优选的实施方案中，聚环氧烷的或聚环氧烷组合物的总 含量在80 ± 15%重量，更优选80 ± 10%重量，和最优选80 ± 5%重量的范围内。
[0112] 在一个优选的实施方案中，聚环氧烷或聚环氧烷组合物均匀地分布于本发明的药 物剂型中。优选，药理活性成分和聚环氧烷或聚环氧烷组合物紧密地均匀分布于药物剂型 中，以致药物剂型不含任何片段，其中分别不存在聚环氧烷和聚环氧烷组合物下存在药理 活性成分，或者其中不存在药理活性成分下分别存在聚环氧烷和聚环氧烷组合物。
[0113] 当药物剂型被薄膜包衣时，聚环氧烷或聚环氧烷组合物优选均匀分布于药物剂型 的芯中，即薄膜包衣优选不含聚环氧烷或聚环氧烷组合物。然而，薄膜包衣本身当然可含 有一种或多种聚合物，然而这种聚合物优选不同于在芯中含有的聚环氧烷或聚环氧烷组合 物。
[0114] 聚环氧烷可与一种或多种不同的聚合物组合，或聚环氧烷组合物可另外包含一种 或多种不同的聚合物，所述聚合物选自聚环氧烷，优选聚氧化甲烯、聚环氧乙烷、聚环氧丙 烷；聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚（烷基）丙烯酸酯； 聚羟基脂肪酸，比如3-羟基丁酸酯-3-羟基戊酸酯共聚物（BiopoO、聚羟基戊酸；聚己内 酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚琥珀酸乙二醇酯、聚内酯、聚乙交酯、聚氨酯、聚酰胺、聚丙交酯、 聚缩醒（例如任选地具有改性侧链的多糖）、轻丙基甲基纤维素（Hypromellose)、聚丙交酯 /乙交酯、聚内酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酐、聚乙二醇与聚对苯二甲酸丁二酯的嵌段聚合 物（Polyactive?)、聚酐（Polifeprosan)、其共聚物、其嵌段共聚物及至少两种所述聚合物 的混合物、或具有以上特性的其它聚合物。
[0115] 优选，聚环氧烷或聚环氧烷组合物与药理活性成分的相对重量比为至少0. 5:1，更 优选至少1: 1、至少2:1、至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少6:1、至少7:1、至少8:1或至少 9:1，仍然更优选至少10:1或至少15:1，仍然更优选至少20:1，最优选至少30:1，并且特别 是至少40:1。在一个优选的实施方案中，聚环氧烷或聚环氧烷组合物与药理活性成分的相 对重量比在3:1-50:1，更优选3:1-40:1，并且特别是3:1-30:1的范围内。
[0116] 在一个优选的实施方案中，本发明的聚环氧烷组合物提供给药理活性成分提高的 稳定性。
[0117] 除了药理活性成分和聚环氧烷或聚环氧烷组合物外，本发明的药物剂型可含有其 它成分，例如一种或多种常规药用赋形剂，例如无机盐、填充剂、助流剂、粘合剂、制粒剂、防 粘结剂、润滑剂、矫味剂、染料和/或防腐剂。
[0118] 优选，本发明的药物剂型不含锌组分作为润滑剂或助流剂。更优选，本发明的药物 剂型基本上不含硬脂酸锌作为润滑剂或助流剂，助流剂特别用于在压制操作期间得到期望 的流动和更小的摩擦。
[0119] 在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型含有至多1000 ppm，更优选至多500 ppm,仍然更优选至多100 ppm,甚至更优选至多10 ppm,仍然更优选至多I ppm,最优选至多 0.1 ppm,并且特别是至多0.01 ppm的I丐组分。在一个特别优选的实施方案中，本发明的药 物剂型基本上不含钙组分。
[0120] 优选，药物剂型包含增塑剂。增塑剂改善聚环氧烷或聚环氧烷组合物的加工特性。 优选的增塑剂为聚烷二醇，像聚乙二醇、三醋精、脂肪酸、脂肪酸酯、蜡和/或微晶蜡。特别 优选的增塑剂为聚乙二醇，比如PEG 6000。
[0121] 优选，增塑剂的含量在基于药物剂型的总重量的0. 1-25%重量，更优选0. 5-22. 5% 重量，仍然更优选1. 0-20%重量，仍然更优选2. 5-17. 5%重量，最优选5. 0-15%重量，并且特 别是7. 5-12. 5%重量的范围内。
[0122] 在一个优选的实施方案中，增塑剂为具有一定含量的聚烷二醇，所述含量基于药 物剂型的总重量在10 ±8%重量，更优选10 ±6%重量，仍然更优选10 ±5%重量，仍然更优选 10±4%重量，最优选10±3%重量，并且特别是10±2%重量的范围内。
[0123] 在另一个优选的实施方案中，增塑剂为具有一定含量的聚烷二醇，所述含量基于 药物剂型的总重量在15 ±8%重量，更优选15 ±6%重量，仍然更优选15 ±5%重量，仍然更优 选15±4%重量，最优选15±3%重量，并且特别是15±2%重量的范围内。
[0124] 在一个优选的实施方案中，聚环氧烷或聚环氧烷组合物与任选地含有的聚烷 二醇的相对重量比在4. 2±2:1，更优选4. 2± 1. 5:1，仍然更优选4. 2± 1:1，仍然更优选 4. 2±0. 5:1，最优选4. 2±0. 2:1，并且特别是4. 2±0. 1:1的范围内。该比例满足相对高的 聚环氧烷含量和良好可挤出性的要求。
[0125] 当自通过切割挤出束（strand)得到的切片制备药物剂型时，切片的重量确定所 生成的剂型重量。这些切片重量的明显变化导致剂型与目标重量一致的重量偏差。切片的 重量变化强烈地依赖于挤出束的表面性质。具有完全光滑表面的束使得能够产生呈现低重 量变化的切片。相比之下，波状或鲨鱼皮状的束导致呈现较高重量变化的切片，从而增加废 品数目。
[0126] 在一个优选的实施方案中，挤出束的表面性质可通过聚环氧烷：聚烷二醇重量比 触发。
[0127] 优选，药物剂型进一步包含抗氧化剂。合适的抗氧化剂包括抗坏血酸、丁基化羟基 茴香醚（BHA)、丁基化羟基甲苯（BHT)、抗坏血酸的盐、单硫代甘油、亚磷酸、维生素 C、维生 素 E及其衍生物、松柏醇苯甲酸酯、nordihydroguajaretic acid、gallus酸酯、亚硫酸氢 钠，特别优选是丁羟甲苯或丁羟茴香醚和a-生育酚。抗氧化剂优选以相对于药物剂型的 总重量0. 01-10%重量，优选0. 03-5%重量的量使用。
[0128] 在一个优选的实施方案中，药物剂型进一步包含酸，优选为枸橼酸。酸的量，相对 于药物剂型的总重量，优选在0. 01-约20%重量的范围内，更优选在0. 02-约10%重量的范 围内，和最优选在〇. 05-约5%重量的范围内。
[0129] 在一个优选的实施方案中，药物剂型含有天然、半合成或合成的蜡。具有至少 50°C，更优选60°C的软化点的蜡为优选的。巴西棕榈蜡和蜂蜡为特别优选的，尤其是巴西棕 榈蜡。
[0130] 在一个优选的实施方案中，药物剂型进一步包含另一种优选选自以下的聚合物： 纤维素酯和纤维素醚，特别是羟丙基甲基纤维素（HPMC)。其它聚合物，优选为羟丙基甲基 纤维素的量，相对于药物剂型的总重量，优选在〇. 1%重量-约30%重量的范围内，更优选在 1. 0%重量-约20%重量的范围内，和最优选在2. 0%重量-约15%重量的范围内。
[0131] 在另一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型不含除了聚环氧烷或聚环氧烷组 合物和任选的聚乙二醇外的任何其它聚合物。
[0132] 本发明的药物剂型优选为口服剂型，特别是片剂。然而，也可经不同途径给予药物 剂型，因此，药物剂型或者可适合于颊、舌、直肠或阴道给予。植入剂也是可能的。
[0133] 在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型为整体式剂型或多颗粒。
[0134] 在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型为整体式的。
[0135] 优选，药物剂型既不是薄膜形式，也不是多颗粒。
[0136] 在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型为圆形片剂。该实施方案的片剂优 选具有在约I mm-约30 mm的范围内，特别是在约2 mm-约25 mm的范围内，更特别是在约 5 mm-约23 mm,甚至更特别是在约7 mm-约13 mm的直径；和在约I. 0 mm-约12 mm的范 围内，特别是在约2. 0 mm-约10 mm的范围内，甚至更特别是在3. 0 mm-约9. 0 mm,甚至进 一步特别是在约4. 0 mm-约8. 0 mm的厚度。
[0137] 在另一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型为椭圆形片剂。该实施方案的片 剂优选具有约I mm-约30 mm，特别是在约2 mm-约25 mm的范围内，更特别是约5 mm-约 23 mm,甚至更特别是约7 mm-约20 mm的纵长延伸（纵向延伸）；和在约1.0 mm-约12 mm 的范围内，特别是在约2. 0 mm-约10 mm的范围内，甚至更特别是在3. 0 mm-约9. 0 mm,甚 至进一步特别是在约4. 0 mm-约8. 0 mm的厚度。
[0138] 本发明的药物剂型优选具有在0.01-1. 5 g的范围内，更优选在0.05-1. 2 g的范 围内，仍然更优选在o.l g-l.o g的范围内，仍然更优选在0.2 g-o. 9 g的范围内，和最优 选在0.25 g-0. 8 g的范围内的重量。
[0139] 本发明的药物剂型通过热成形来制备。
[0140] 优选，本发明的药物剂型通过热熔体挤出来制备，尽管还可使用其它热成形的方 法以制备本发明的药物剂型，比如在升高的温度下模压成型，或者在第一步骤加热通过常 规压制制备的片剂，然后在第二步骤高于片剂中的聚合物的软化温度进行加热，以形成硬 的片剂。在这方面，热成形意指在施加热以后物质的形成或成型。在一个优选的实施方案 中，药物剂型通过热熔体挤出来热成形。
[0141] 在一个优选的实施方案中，药物剂型通过热熔体挤出，优选通过双螺杆挤出机来 制备。熔体挤出优选提供熔体挤出的束，后者优选切割成单块，然后将其压制和形成片剂。 在这方面，术语"片剂"优选不应理解为通过压制粉末或颗粒（压紧），而是作为成形的挤出 物制备的剂型。优选，压制通过冲模和冲头，优选自通过熔体挤出得到的整体式物质获得。 如果经熔体挤出得到，压制步骤优选用呈现环境温度，即在20-25°C范围内的温度的整体式 物质实施。通过挤出得到的束可本身经历压制步骤，或者可在压制步骤之前进行切割。这种 切割可经通常的技术实施，例如使用旋转刀或压缩空气。或者，可如在EP-A 240906中描述 的那样，经使挤出物通过两个反向旋转的压辊之间，并直接成形为片剂来发生成形。当然也 可使挤出束在仍然温热时，即在挤出步骤后或多或少立即，经受压制步骤或经受切割步骤。 挤出优选通过双螺杆挤出机来进行。
[0142] 本发明的药物剂型可任选地部分或全部提供有常规包衣。本发明的药物剂型优选 用常规的薄膜包衣组合物进行薄膜包衣。特别优选，本发明的药物剂型根本不包衣或完全 包衣，但是优选不是部分包衣。
[0143] 合适的包衣材料为例如以商标Opadry?和Eudragit?可市售得到的。
[0144] 合适材料的实例包括纤维素酯和纤维素醚，比如甲基纤维素（MC)、羟丙基甲基纤 维素（HPMC)、羟丙基纤维素（HPC)、羟乙基纤维素（HEC)、羧甲基纤维素钠（Na-CMC)、乙基 纤维素（EC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP);聚 (甲基）丙烯酸酯，比如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚 物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯基聚合 物，比如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯；及天然成 月旲剂，比如虫月父。
[0145] 在一个特别优选的实施方案中，包衣为水溶性的。在一个优选的实施方案中，包 衣为基于聚乙烯醇，比如聚乙烯醇-部分水解的，并可另外含有聚乙二醇，比如聚乙二醇 (macrogol) 3350,和/或颜料。在另一个优选的实施方案中，包衣为基于羟丙基甲基纤维 素，优选为具有3-15 mPa*s粘度的轻丙甲纤维素（hypromellose)型2910。
[0146] 包衣可耐胃液，并作为释放环境的pH值的函数溶解。通过这种包衣，可确保本发 明的药物剂型通过胃不溶解，并且药理活性成分仅在肠释放。耐胃液的包衣优选在5-7. 5 之间的PH值下溶解。用于药理活性成分延迟释放和用于涂布耐胃液的包衣的相应材料和 方法，对于本领域技术人员例如自"包衣的药物剂型-原理、制备技术、生物制药方面、测试 方法和原材料（Coated Pharmaceutical dosage forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials)，'，Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart,第 I 版，1998, Medpharm Scientific 出版社已知。
[0147] 也可涂布包衣，例如以改善药物剂型的美学印象和/或味道，并且它们可方便 吞咽。将本发明的药物剂型包衣也可用于其它目的，例如改善稳定性和保存期限。合 适的包衣制剂包含成膜聚合物，比如聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素，例如羟丙甲纤维素 (hypromellose);增塑剂比如二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；遮光剂比如二氧化钛；薄膜增 滑剂比如滑石粉。合适的包衣溶剂为水及有机溶剂。有机溶剂的实例为醇类例如乙醇或异 丙醇、酮类例如丙酮、或卤代烃类例如二氯甲烷。任选地，包衣可含有治疗有效量的一种或 多种药理活性成分，以提供所述药理活性成分的即释，因此提供由所述药理活性成分治疗 的症状的立即缓解。本发明的包衣剂型优选通过首先制备芯，随后使用常规技术将所述芯 包衣进行制备，比如在包衣锅中包衣。
[0148] 在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型提供其中含有的药理活性成分的即 释。
[0149] 在另一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型含有在控释基质中的药理活性成 分，这种控释基质提供其中含有的药理活性成分的控释。
[0150] 本发明药物剂型的控释优选不依赖于包衣，这种包衣在释放阶段保持完整并以仅 有特定的表面区域受到侵蚀的这样一种方式覆盖基质组合物。因此，本发明的药物剂型的 由此释放活性物质的表面区域优选不通过这种包衣基本上保持恒定。相反，本发明药物剂 型的控释优选基于其中包埋药理活性成分的基质的特性，使得惰性包衣可完全省略。因此， 尽管本发明的药物剂型可用常规包衣材料比如聚乙烯醇包衣，优选不用惰性包衣材料包 衣，这种惰性包衣材料用于持久覆盖药物剂型的外表面的相当大部分，以允许药物仅通过 预定的未包衣部分释放的目的。因此，在一个优选的实施方案中，本发明的药物剂型为未包 衣，或者其用基本上覆盖药物剂型的完整外表面，但是不留下某些未包衣部分的包衣材料 包衣。
[0151] 在一个优选的实施方案中，药理活性成分包埋于控释基质中，该控释基质包含聚 环氧烷和锌组分，优选为由聚环氧烷和锌组分组成的聚环氧烷组合物。
[0152] 药理活性成分自口服剂型的控释为本领域技术人员已知的。对于说明书的目的， 控释包括延迟释放、延缓释放、持续释放、缓释、延长释放等。
[0153] 控制或延长释放应根据本发明理解为优选意指其中药理活性成分经相对长的时 间释放的释放曲线，摄入频率减少，意在治疗作用延长。优选，关于药物剂型释放曲线的命 名法，术语"延长释放"的含义应依照欧洲指南（CHMP)。这特别是通过经口给予得以实现。 表达"至少部分延迟或延长释放"根据本发明包括确保其中含有的药理活性成分的调节释 放的任何药物剂型。药物剂型优选包含包衣或未包衣的药物剂型，它们通过特定方法或通 过两种可能选项的结合，用特定的辅助物质产生，以有目的地改变释放速率或释放位置。
[0154] 在本发明药物剂型的情况下，控释形式的释放时间曲线可例如如下调节：缓释、反 复作用释放、延长释放和持续释放。
[0155] 对于说明书的目的，"控释"优选意指其中药理活性成分随着时间推移的释放受制 剂的类型和组成控制的产品。对于说明书的目的，"缓释"优选意指其中药理活性成分的释 放延迟有限的滞后时间，之后释放不受阻碍的产品。对于说明书的目的，"反复作用释放" 优选意指其中药理活性成分最初释放第一部分，随后药理活性成分接着释放至少另外一个 部分的产品。对于说明书的目的，"延长释放"优选意指其中药理活性成分在给予后自制剂 释放的速率随着时间推移减小，以保持治疗活性、减小毒性作用或用于一些其它治疗目的 的产品。对于说明书的目的，"持续释放"优选意指一种配制药物的方法，以致其经长的时 间段稳定地释放至体内，因此减少给药频率。对于进一步的细节，可参照例如K.H. Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie,第6版，WVG Stuttgart, 1999;和欧洲 药典。
[0156] 优选，在生理条件下，本发明的药物剂型在30分钟后已经释放0. 1-75%，在240 分钟后已经释放0. 5-95%，在480分钟后已经释放1. 0-100%和在720分钟后已经释放 2. 5-100%的药理活性成分。进一步优选的释放曲线R1-RjK述于下面表中[所有数据以所 释放的药理活性成分的wt. _%表示]:
【权利要求】
1. 一种热成形的抗篡改药物剂型，所述药物剂型包含 a) 药理活性成分； b) 具有大于200000 g/mol的重均分子量的聚环氧烷；和 c) 锌组分，其中相对于药物剂型的总重量，所述锌组分的含量为至少1 ppm。
2. 权利要求1的药物剂型，所述药物剂型含有包括聚环氧烷和锌组分的聚环氧烷组 合物，和/或其中基于聚环氧烷中含有的每摩尔环氧烷单元的锌原子含量，所述锌组分的 含量在0. 01-1%摩尔的范围内。
3. 权利要求2的药物剂型，其中聚环氧烷可通过在锌组分存在下聚合环氧烷得到。
4. 权利要求2或3的药物剂型，其中纯的聚环氧烷组合物在纯水中的水性分散体在 25°C下和在1%重量的浓度下，具有至多7. 7的pH值。
5. 权利要求2-4中任一项的药物剂型，其中相对于聚环氧烷组合物的总重量，所述锌 组分的含量为至少10 ppm。
6. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其具有至少300 N的断裂强度。
7. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其中相对于药物剂型的总重量，所述锌组分的 含量为至多10000 ppm。
8. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其中所述药理活性成分为阿片样物质。
9. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其中所述药理活性成分包埋于包含聚环氧烷 和锌组分的控释基质中。
10. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其为整体式剂型或多颗粒。
11. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其被熔体挤出。
12. 前述权利要求中任一项的药物剂型，其适合于每天一次、每天两次或每天三次给 予。
13. -种制备前述权利要求中任一项的药物剂型的方法，所述方法包括以下步骤： (a) 混合药理活性成分、权利要求2-5中任一项定义的聚环氧烷组合物和任选存在的 赋形剂；和 (b) 在暴露于热之前、同时或之后，把在步骤（a)中得到的混合物压制成形。
14. 权利要求13的方法，其中步骤（b)通过挤出机进行。
15. -种可通过权利要求13或14的方法得到的药物剂型。
【文档编号】A61K47/34GK104428002SQ201380024652
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年5月10日 优先权日:2012年5月11日
【发明者】L.巴恩沙伊德, E.加利亚, A.盖斯勒, J.珀茨, S.施维尔, J.巴龙斯基-普罗布斯特 申请人:格吕伦塔尔有限公司