氟取代的(3r,4r,5s)-5-胍基-4-乙酰氨基-3-(戊烷-3-基氧基)环己烯-1-甲酸、它们的酯 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的神经氨酸苷酶活性抑制剂及其用于预防和治疗流感感染的用途，具体地，本发明涉及下述通式1的氟取代的4-乙酰氨基-5-胍基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯甲酸、它们的酯、及它们的药学可接受的盐和/或水合物，本发明还提供药物组合物、其制备方法、以及用于预防和治疗病毒疾病的方法。在通式1中，R表示氢、任选取代的C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基；Rf表示CH2F或CHF2。
【专利说明】氟取代的（3R, 4R, 5S) -5-胍基-4-乙酰氨基-3-(戊 烷-3-基氧基）环己烯-1-甲酸、它们的酯及它们的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新的化合物--氟取代的（3R，4R，5S)-5-胍基-4-乙酰氨基-3-(戊 烷-3-基氧基）环己烯-1-甲酸和它们的酯--作为神经氨酸苷酶活性的抑制剂。
【背景技术】
[0002] 许多包含神经氨酸苷酶的微生物对人和例如家禽、马、猪和海豹等动物而言是致 病性的。这些致病性微生物包含流感病毒。神经氨酸苷酶与流感病毒的致病性有关。
[0003] 在这种情况下，新的氟取代的（3R, 4R, 5S) _5_狐基_4_乙醜氨基_3_ (戊烧_3_基 氧基）环己烯-1-甲酸和它们的酯作为用于预防和治疗流感的药物的药用物质得到显著关 注。已知的神经氨酸苷酶抑制剂是（3R，4R，5S) -4-乙酰氨基-5-氨基-3-烷基氧基-环己 烯-1-甲酸Al，这其中，活性最好的是（3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基 氧基）环己烯-1-甲酸A2,如通过它与流感病毒的神经氨酸苷酶的复合体的X射线衍射 数据所显示的，其有效地结合于该酶的活性中心（奥塞米韦羧化物）[C.U.Kim，W.Lew，M. A.Williams等人，J.Am.Chem.Soc. 1997, 119, 681-690]。
[0004] 奥塞米韦甲酸的乙基酯A3,又称为磷酸奥塞米韦或达菲（[J.C.Rohloff、 Κ·Μ·Kent、M.J.Postich等人，J.Org.Chem. 1998, 63, 4545]，是奥塞米韦羧化物A2 的药用前 体。
[0005] 还已知的是，（3R, 4R, 5S) _5_狐基_4_二氣乙醜氛基_3_ (戊烧_3_基氧 基）环己烯-1-甲酸A4表现出针对流感病毒H5N1的神经氨酸苷酶的活性[Q.-S.Du、 R. -Β·Huang、Υ· -Τ·Wei、Ζ· -W.Pa、L. -Q.Du、Κ· -C.Chou，Fragment-BasedQuantitative Structure-ActivityRelationship(FB-QSAR)forFragment-BasedDrugDesign. J.Comput.Chem. 2008, 30 (2)，295-304]。
[0006]已知（2R，3R，4S)-3-乙酉先氛基-4-狐基-2-((IR, 2R)-1，2, 3_ 二轻基丙 基）-3, 4-二氢-2H-吡喃-6-甲酸（扎那米韦）对流感病毒A和B的神经氨酸苷酶是有 活性的，并且对流感病毒HlNl的神经氨酸苷酶也是有活性的[J.M.Woods、R.C.Bethell、 J.A.Coates等人，4_Guanidin0-2, 4_dideoxy-2, 3-dehydr0-N_acetylneuraminicacidis ahighlyeffectiveinhibitorbothofthesialidase(neuraminidase)andofgrowth ofawiderangeofinfluenzaAandBvirusesinvitro.AntimicrobAgentsChemot her. 1993, 37(7)，1473-1479]。
[0007]
【权利要求】
1. 通式1的氟取代的（3R, 4R, 5S) -4-醜基醜氨基-5-狐基-3-(戊烧-3-基氧基）环 己烯-1-甲酸和它们的酯、及它们的药学可接受的盐和/或水合物，
其中： R表示氢、任选取代的C1-C5烷基、C2-C5烯基或C 2-C5炔基； Rf 表示 CH2F 或 CHF2。
2. 权利要求1的通式1表不的化合物，其中R表不氢、甲基或乙基。
3. 权利要求1的化合物，为以下化合物： (3R，4R，5S)-5-胍基-4-氟乙酰氨基-3-(戊烷-3-基氧基）环己烯-1-甲酸、 (3R，4R，5S)-5-胍基-4-氟乙酰氨基-3-(戊烷-3-基氧基）环己烯-1-甲酸甲酯、 (3R，4R，5S)-5-胍基-4-氟乙酰氨基-3-(戊烷-3-基氧基）环己烯-1-甲酸乙酯、 (3R，4R，5S)-5-胍基-4-二氟乙酰氨基-3-(戊烷-3-基氧基）环己烯-1-甲酸、 (3R，4R，5S)-5-胍基-4-二氟乙酰氨基-3-(戊烷-3-基氧基）环己烯-1-甲酸甲酯、 (3R, 4R, 5S)-5-胍基-4-二氟乙酰氨基_3_(戊烧-3-基氧基）环己烯-1-甲酸乙酯。
4. 对神经氨酸苷酶显示出活性的活性成分，包含权利要求1-3任一项的化合物。
5. 药物组合物，包含治疗有效量的权利要求4的活性成分，表现出抗病毒活性，用于治 疗流感和由流感病毒引起的伴随疾病。
6. 权利要求5的药物组合物，为置于药学可接受的包装中的片剂、胶囊或注射剂的形 式。
7. 权利要求5或6的药物组合物，用于以有效量治疗由流感病毒引起的肺炎。
8. 抑制神经氨酸苷酶活性的方法，包括使神经氨酸苷酶接触权利要求1-3任一项的化 合物。
9. 权利要求8的方法，包括使用流感病毒的神经氨酸苷酶作为神经氨酸苷酶。
10. 预防和治疗由流感病毒引起的流感和疾病的方法，包括引入治疗有效量的权利要 求4的活性成分或权利要求5-7任一项的药物组合物。
【文档编号】A61K31/155GK104284884SQ201380024800
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年5月7日 优先权日:2012年5月12日
【发明者】亚历山大·瓦西里耶维奇·伊瓦奇特切科 申请人:阿斯阿维有限责任公司, 亚历山大·瓦西里耶维奇·伊瓦奇特切科