α7烟碱型乙酰胆碱受体变构调节剂、它们的衍生物及其用途
【专利摘要】本申请涉及由式I表示的化合物，其为al nAChR的新型正变构调节剂。本申请还公开了通过施用有效量的式I化合物对病症的治疗，所述治疗在哺乳动物中响应于乙酰胆碱对al nAChR的作用增强。
【专利说明】α 7烟碱型乙酰胆碱受体变构调节剂、它们的衍生物及其 用途
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年5月8日提交的美国序列No. 61/644, 318的优先权益；于2012 年5月8日提交的美国序列No. 61/644, 411的优先权益；2012年5月11日提交的美国序 列No. 61/645, 935的优先权益；和2013年3月15日提交的美国序列No. 61/801，544的优 先权益，并通过引用整体并入本文。
[0003] 背景
[0004] 本申请的公开内容在药物化学领域。特别地，本申请公开了一类新型化合物，其变 构调节CI7烟碱型乙酰胆碱受体（ a7nAChR)，并且可以用于治疗适于a7nAChR的调节的病 症。
[0005] a 7nAChR属于Cys-环受体的配体门控离子通道超家族。Cys-环超家族包括肌 肉和神经元nAChR、5-羟色胺3型（5ΗΤ 3)、γ -氨基酪酸a(GABAa)、GABA。和甘氨酸受体。 a 7nAChR是作为内源性正构配体识别乙酰胆碱和胆碱的离子通道，且还在正构位点处结合 烟碱。a 7nAChR含有5个正构受体位点/受体。根据激动剂应用的浓度和动力学，结合到 正构位点的激动剂影响受体功能状态。已经描述了 a7nAChR的四种功能状态：一个开放状 态和三个闭合状态（静止、快速起效脱敏、缓慢起效脱敏）。不同于激动剂，〇7nAChR的变 构调节剂不结合正构位点，并且本身不影响离子通道的功能状态。a 7nAChR的变构调节剂 需要激动剂的存在以激活通道，并进而增强激动剂的作用。在大脑中，神经元的a7nAChR 的激活介导了快速突触传递，并通过主要抑制性和兴奋性神经递质、GABA和谷氨酸控制了 突触传递。
[0006] a 7nAChR介导海马神经元中的主要烟碱电流。
[0007] a7nAChR最初是从鸡脑文库鉴定为α-银环蛇毒素结合蛋白，其展现出与其它 1^〇11?具有约40%的序列同源性。〇71^〇11?与其它神经元和肌肉1^〇11?具有类似功能， 诸如五聚体Cys-环受体结构和通道孔的每个亚基衬M2片段，然而当a 7的nAChR在爪蟾 (Xenopus)卵母细胞中重组时，其展现出同型五聚体结构，这个特征只为a 8和a 9nAChR共 有。在爪蟾卵母细胞中异源表达的同聚a 7nAChR是由具有高亲和力的α-银环蛇毒素失 活的，而其它的nAChR不是。a 7nAChR也已在药理学上被不同类型的由烟碱型激动剂在海 马神经元中引发的全细胞电流所识别。当暴露于各种烟碱型激动剂时，通常培养的海马神 经元的全细胞记录显示，具有非常短暂的开放时间、高电导率、极高Ca++通透性的IA型电流 迅速衰减，并且对甲基牛扁亭碱（MLA)和α-银环蛇毒素阻断敏感。海马神经元中这些烟 碱电流的性质响应于由在卵母细胞中表达的a 7nAChR所介导的电流。 发明概要
[0008] 简而言之，本发明一般涉及α 7nAChR的变构调节剂，以及它们的制备方法和用 途，及含有所述a7nAChR的变构调节剂的药物组合物。更具体地，本发明的变构a7nAChR 调节剂是由以下一般结构表示的化合物：
[0009]
【权利要求】
1. 一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中： R1和R2与它们连接的所述氮原子合起来一起形成双环杂芳基或部分不饱和双环杂芳 基，其中所述双环杂芳基或部分不饱和双环杂芳基选自以下：
X1 是 N 或 CR4 ; X2是N或CR5,但X1和X2不同时为N ; X3、X4、X5、X6、X7、X 8、X9、X1Q、X11 和 X12 中的每一者独立地为 0、C = 0、S( = 0)_"、NR6 或 CR7R8 ； X13 是 N 或 CR9 ; X14 是 N 或 CRici ; X15 是 N 或 CR11 ; X16 是 N 或 CR12 ; X17 是 N 或 CR13 ; X18 是 N 或 CR14 ; X19 是 N 或 CR15 ; X20 是 NR6、S(0)j0; X21 是 N 或 CR16 ; X22 是 N 或 CR17 ; X23 是 N 或 CR18 ; X24 是 N 或 CR19 ; X25 是 NR6、S(0)j0; m是0、1或2 ; R3选自各自被任选取代的C2_8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基和CV8卤代烷基；或 R3选自各自被任选取代的芳基烷基和杂芳基烷基；或 R3选自各自被任选取代的C3_8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯 基；且 R6选自氢、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8卤代烷基、芳基、杂芳基和c3_ 8环烷基；且 R4、R5、R7、R8、R9、R 1(l、R11、R12、R14、R15、R 16、R17、R18 和 R19 各自独立地选自氢、齒素、硝基、 氰基、羟基、氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C2_ 8炔基、Cp8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3_8环烷基、环 稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、芳基氧基、杂 芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Cp8烧氣基、Cp 8齒代烧 氣基、-烧基氣基、稀基氣基、块基氣基、芳基氣基、杂芳基氣基、CV8环烧氣基，环稀基氣基、 杂环烧基氣基，杂环稀基氣基、CV8烧硫基、q_8齒代烧硫基、稀基硫基、块基硫基、芳基硫基、 杂芳基硫基、C3_8环烧硫基、环稀基硫基、杂环烧基硫基、杂环稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任选 取代；且 R13选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、k烧基、C2_8烯基、C 2_8炔基、C1^卤代烷基、芳基、 杂芳基、CV8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp8齒代烧氧基、稀基氧基、块 基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、 (V8齒代烧氣基、稀基氣基、块基氣基、芳基氣基、杂芳基氣基、c3_8环烧氣基、环稀基氣基、杂 环烧基氣基、杂环稀基氣基、CV8烧硫基、Q_8齒代烧硫基、稀基硫基、块基硫基、芳基硫基、杂 芳基硫基、C3_8环烧硫基、环稀基硫基、杂环烧基硫基、杂环稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任选 取代；且 R4 和 R5、或 R6 和 R16、或 R6 和 R19、或 R9 和 R1(l、或 Rltl 和 R11、或 R11 和 R12、或 R13 和 R14、或R14和R15、或R17和R 18与它们连接的所述原子合起来一起形成任选地被一 个-0-、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中断的未取代或取代的稠合5元或6元不饱和或部分 不饱和环；且 每个R2tl独立选自羟基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8卤代烷基、芳基、杂芳 基、C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp 8齒代烧氧基、稀基氧基、块基 氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Cp 8烷基氨基、(V8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、c3_ 8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且 每个R21独立选自氢、羟基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8卤代烷基、芳基、杂芳基、 C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp 8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、 芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基和杂环稀基氧基，其各自 被任选取代；且 每个R22独立选自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3_ 8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、芳 基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Cp 8烧基氣 基、(V8齒代烧基氣基、_烧基氣基、稀基氣基、块基氣基、芳基氣基，杂芳基氣基、c3_ 8环烧基 氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
2. -种式II化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中： R3选自各自被任选取代的C2_8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基、Cp8卤代烷基；或 R3选自各自被任选取代的芳基烷基和杂芳基烷基；或 R3选自各自被任选取代的C3_8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯 基；且 R6选自氢、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8卤代烷基、芳基、杂芳基和c3_ 8环烷基；且 R9、R10、Rn、R12、R14和R 15各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、CV8烷基、C2_8烯 基、C2_8块基、Cp8齒代烧基、芳基、杂芳基、C3_ 8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧 氧基、CV8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧 基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Q_8烧氣基、Cp8齒代烧氣基、_烧基氣基、稀基氣基、块基 氣基、芳基氣基、杂芳基氣基、Cp8环烧氣基、环稀基氣基、杂环烧基氣基、杂环稀基氣基、c:_ 8烧硫基、CV8齒代烧硫基、稀基硫基、块基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3_ 8环烧硫基、环稀基 硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-c( = o)r2°、-n(r21)c( = o)r22、-oc( = o)r22、-n(r21) S ( = o) 2r22、-s ( = o) 2r2° 和-s ( = o) r2°，其各自被任选取代；且 R13选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、Ci_8烧基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Ci_8卤代烷基、芳基、 杂芳基、C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp 8齒代烧氧基、稀基氧基、块 基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、 (V8齒代烧氣基、稀基氣基、块基氣基、芳基氣基、杂芳基氣基、c3_8环烧氣基、环稀基氣基、杂 环烧基氣基、杂环稀基氣基、CV8烧硫基、Q_8齒代烧硫基、稀基硫基、块基硫基、芳基硫基、杂 芳基硫基、C3_8环烧硫基、环稀基硫基、杂环烧基硫基、杂环稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任选 取代；且 R9和R1'或Rltl和R11、或R11和R 12、或R13和R14、或R14和R15与它们连接的所述原子合 起来一起形成任选地被一个_ 〇_、_NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中断的未取代或取代的稠合 5元或6元不饱和或部分不饱和环；且 每个R2tl独立选自羟基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8卤代烷基、芳基、杂芳 基、C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp 8齒代烧氧基、稀基氧基、块基 氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Cp 6烷基氨基、(V8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、c3_ 8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且 每个R21独立选自氢、羟基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8卤代烷基、芳基、杂芳基、 C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp 8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、 芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧基氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基和杂环稀基氧基，其各 自被任选取代；且 每个R22独立选自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3_ 8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、芳 基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Cp 8烧基氣 基、(V8齒代烧基氣基、_烧基氣基、稀基氣基、块基氣基、芳基氣基、杂芳基氣基、c3_ 8环烧基 氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
3. -种式III化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中： R6选自氢、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8卤代烷基、芳基、杂芳基和c3_ 8环烷基；且 R9、R10、Rn、R12、R14和R 15各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、CV8烷基、C2_8烯 基、C2_8块基、Cp8齒代烧基、芳基、杂芳基、C3_ 8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧 氧基、CV8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧 基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Q_8烧氣基、Cp8齒代烧氣基、_烧基氣基、稀基氣基、块基 氣基、芳基氣基、杂芳基氣基、C3_8环烧氣基、环稀基氣基、杂环烧基氣基、杂环稀基氣基、c :_8烧硫基、CV8齒代烧硫基、稀基硫基、块基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3_ 8环烧硫基、环稀基 硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-c( = o)r2°、-n(r21)c( = o)r22、-oc( = o)r22、-n(r21) S ( = o) 2r22、-s ( = o) 2r2° 和-s ( = o) r2°，其各自被任选取代；且 R13选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、Ci_8烧基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Ci_8卤代烷基、芳基、 杂芳基、C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp 8齒代烧氧基、稀基氧基、块 基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、 (V8齒代烧氣基、稀基氣基、块基氣基、芳基氣基、杂芳基氣基、c3_8环烧氣基、环稀基氣基、杂 环烧基氣基、杂环稀基氣基、CV8烧硫基、Q_8齒代烧硫基、稀基硫基、块基硫基、芳基硫基、杂 芳基硫基、C3_8环烧硫基、环稀基硫基、杂环烧基硫基、杂环稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任选 取代；且 R9和R'或Rltl和R11、或R11和R 12与它们连接的所述原子合起来一起形成任选地被一 个-0-、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中断的未取代或取代的稠合5元或6元不饱和或部分 不饱和环；且 每个R2tl独立选自羟基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8卤代烷基、芳基、杂芳 基、C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp 8齒代烧氧基、稀基氧基、块基 氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Cp 8烷基氨基、(V8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、c3_ 8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且 每个R21独立选自氢、羟基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8卤代烷基、芳基、杂芳基、 C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp 8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、 芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基和杂环稀基氧基，其各自 被任选取代；且 每个R22独立选自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3_ 8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、芳 基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Cp 8烧基氣 基、(V8齒代烧基氣基、_烧基氣基、稀基氣基、块基氣基、芳基氣基、杂芳基氣基、c3_ 8环烧基 氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且 R26是选自以下的芳基或杂芳基：
X17 是 N 或 CR13 ; X18 是 N 或 CR14 ; X19 是 N 或 CR15 ; X26 是 N 或 C-R27 ; X27 是 N 或 C-R28 ; X28 是 N 或 C-R29 ; X29 是 N 或 C-R3ci ; X3° 是 N 或 C-R31 ; X31 是 N 或 C-R32 ; X32 是 NR6、0 或 S(O)m; X33 是 N 或 C-R33 ; X34 是 N 或 C-R34 ; X35 是 NR6 或 O ; X36 是 N 或 C-R35 ; X37 是 N 或 C-R36 ; X38 是 N 或 C-R37 ; R27、R28、R3tl、R31、R32、R 33、R34、R35、R36和R37独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、CV 8烧基、C2_8稀基、C2_8块基、Cp 8齒代烧基、芳基、杂芳基、C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环 稀基、(V8烧氧基、Cp8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、c 3_8环烧氧 基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Cp8烧氣基、Cp8齒代烧氣基、_烧基氣基、稀 基氣基、块基氣基、芳基氣基、杂芳基氣基、C3_8环烧氣基、环稀基氣基、杂环烧基氣基、杂环 稀基氣基、CV8烧硫基、Q_8齒代烧硫基、稀基硫基、块基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C 3_8环 烧硫基、环稀基硫基、杂环烧基硫基、杂环稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21)C( = 0)R22、-〇C(= o)r22、-n(r21)s( = o)2r22、-s( = 0)2R2。和-s( = 0)R2。，其各自被任选取代；且 R29选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、Cp8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基、Cp8卤代烷基、C3_ 8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、芳 基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Cp 8烧氣基、 (V8齒代烧氣基、_烧基氣基、稀基氣基、块基氣基、芳基氣基、杂芳基氣基、c3_8环烧氣基、环 稀基氣基、杂环烧基氣基、杂环稀基氣基、Cp8烧硫基、Q_8齒代烧硫基、稀基硫基、块基硫基、 芳基硫基、杂芳基硫基、C3_8环烧硫基、环稀基硫基、杂环烧基硫基、杂环稀基硫基、-C( = 0) r20、-n(r21)c( = o)r22、-oc( = o)r22、-n(r21)s( = o)2r22、-s( = 0)2R2。和-s( = 0)R2。，其各 自被任选取代；且 R27 和 R28、或 R28 和 R29、或 R29 和 R3ci、或 R3ci 和 R31、或 R32 和 R6、或 R6 和 R33、或 R33 和 R34、 或R6和R35、或R35和R36、或R 36和R37与它们连接的所述原子合起来一起形成任选地被一 个-0-、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中断的未取代的或取代的稠合5元或6元不饱和或部 分不饱和环。
4. 一种式IV化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中： R3选自各自被任选取代的C2_8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基和CV8卤代烷基；或 R3选自各自被任选取代的芳基烷基和杂芳基烷基；或 R3选自各自被任选取代的C3_8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯 基；且 R6选自氢、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8卤代烷基、芳基、杂芳基和c3_ 8环烷基；且 R9、Rltl、R11、R12、R14和R 15各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、CV8烷基、C2_8稀基、C2_8块基、Cp8齒代烧基、芳基、杂芳基、C 3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、c:_8烧氧基、CV8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3_ 8环烧氧基、环稀基 氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Q_8烧氣基、Cp8齒代烧氣基、_烧基氣基、稀基氣基、块 基氣基、芳基氣基、杂芳基氣基、C3_8环烧氣基、环稀基氣基、杂环烧基氣基、杂环稀基氣基、 CV8烧硫基、Cp8齒代烧硫基、稀基、块基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3_ 8环烧硫基、环稀基 硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-c( = o)r2°、-n(r21)c( = o)r22、-oc( = o)r22、-n(r21) S ( = o) 2r22、-s ( = o) 2r2° 和-s ( = o) r2°，其各自被任选取代；或 R9和R'或Rltl和R11、或R11和R 12、或R14和R15与它们连接的所述原子合起来一起形成 任选地被一个-〇_、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中断的未取代或取代的稠合5元或6元不 饱和或部分不饱和环；且 每个R2tl独立选自羟基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8卤代烷基、芳基、杂芳 基、C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp 8齒代烧氧基、稀基氧基、块基 氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Cp 6烷基氨基、(V8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、c3_ 8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且 每个R21独立选自氢、羟基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8卤代烷基、芳基、杂芳基、 C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp 8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、 芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基和杂环稀基氧基，其各自 被任选取代；且 每个R22独立选自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3_ 8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、芳 基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Cp 8烧基氣 基、(V8齒代烧基氣基、_烧基氣基、稀基氣基、块基氣基、芳基氣基，杂芳基氣基、c3_ 8环烧基 氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
5. -种式V化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中： R3选自各自被任选取代的c2_8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基和CV8卤代烷基；或 R3选自各自被任选取代的芳基烷基和杂芳基烷基；或 R3选自各自被任选取代的C3_8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯 基；且 R6选自氢、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8卤代烷基、芳基、杂芳基和C3_ 8环烷基；且 R9、R10、R11、R12和R14各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、CV 8烷基、C2_8烯 基、C2_8块基、Cp8齒代烧基、芳基、杂芳基、C3_ 8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧 氧基、CV8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧 基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Q_8烧氣基、Cp8齒代烧氣基、_烧基氣基、稀基氣基、块基 氣基、芳基氣基、杂芳基氣基、C3_8环烧氣基、环稀基氣基、杂环烧基氣基、杂环稀基氣基、c :_8烧硫基、CV8齒代烧硫基、稀基硫基、块基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3_ 8环烧硫基、环稀基 硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-c( = o)r2°、-n(r21)c( = o)r22、-oc( = o)r22、-n(r21) S ( = o) 2r22、-s ( = o) 2r2° 和-s ( = o) r2°，其各自被任选取代；且 R13选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、Ci_8烧基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Ci_8卤代烷基、芳基、 杂芳基、C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp 8齒代烧氧基、稀基氧基、块 基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、 (V8齒代烧氣基、稀基氣基、块基氣基、芳基氣基、杂芳基氣基、c3_8环烧氣基、环稀基氣基、杂 环烧基氣基、杂环稀基氣基、CV8烧硫基、Q_8齒代烧硫基、稀基硫基、块基硫基、芳基硫基、杂 芳基硫基、C3_8环烧硫基、环稀基硫基、杂环烧基硫基、杂环稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任选 取代；且 R9和R'或Rltl和R11、或R11和R 12、或R13和R14与它们连接的所述原子合起来一起形成 任选地被一个-〇_、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中断的未取代或取代的稠合5元或6元不 饱和或部分不饱和环；且 每个R2tl独立选自羟基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8卤代烷基、芳基、杂芳 基、C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp 8齒代烧氧基、稀基氧基、块基 氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Cp 6烷基氨基、(V8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、c3_ 8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且 每个R21独立选自氢、羟基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8卤代烷基、芳基、杂芳基、 C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp 8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、 芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基和杂环稀基氧基，其各自 被任选取代；且 每个R22独立选自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3_ 8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、芳 基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Cp 8烧基氣 基、(V8齒代烧基氣基、_烧基氣基、稀基氣基、块基氣基、芳基氣基，杂芳基氣基、c3_ 8环烧基 氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
6. -种式VI化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中： R3选自各自被任选取代的c2_8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基和CV8卤代烷基；或 R3选自各自被任选取代的芳基烷基和杂芳基烷基；或 R3选自各自被任选取代的C3_8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯 基；且 R6选自氢、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8卤代烷基、芳基、杂芳基和c3_ 8环烷基；且 R9、R10、R11、R12和R15各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、CV 8烷基、C2_8烯 基、C2_8块基、Cp8齒代烧基、芳基、杂芳基、C3_ 8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧 氧基、CV8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧 基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Q_8烧氣基、Cp8齒代烧氣基、_烧基氣基、稀基氣基、块基 氣基、芳基氣基、杂芳基氣基、C3_8环烧氣基、环稀基氣基、杂环烧基氣基、杂环稀基氣基、c :_8烧硫基、CV8齒代烧硫基、稀基硫基、块基硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、C3_ 8环烧硫基、环稀基 硫基、杂环烷基硫基、杂环烯基硫基、-c( = o)r2°、-n(r21)c( = o)r22、-oc( = o)r22、-n(r21) S ( = o) 2r22、-s ( = o) 2r2° 和-s ( = o) r2°，其各自被任选取代；且 R13选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、Ci_8烧基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Ci_8卤代烷基、芳基、 杂芳基、C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp 8齒代烧氧基、稀基氧基、块 基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、 (V8齒代烧氣基、稀基氣基、块基氣基、芳基氣基、杂芳基氣基、c3_8环烧氣基、环稀基氣基、杂 环烧基氣基、杂环稀基氣基、CV8烧硫基、Q_8齒代烧硫基、稀基硫基、块基硫基、芳基硫基、杂 芳基硫基、C3_8环烧硫基、环稀基硫基、杂环烧基硫基、杂环稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任选 取代；且 R9和R'或Rltl和R11、或R11和R 12与它们连接的所述原子合起来一起形成任选地被一 个-0-、-NR6-、-S-、-SO-或-SO2-中断的未取代或取代的稠合5元或6元不饱和或部分 不饱和环；且 每个R2tl独立选自羟基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8卤代烷基、芳基、杂芳 基、C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp 8齒代烧氧基、稀基氧基、块基 氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Cp 6烷基氨基、(V8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、c3_ 8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且 每个R21独立选自氢、羟基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8卤代烷基、芳基、杂芳基、 C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp 8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、 芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基和杂环稀基氧基，其各自 被任选取代；且 每个R22独立选自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3_ 8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、芳 基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Cp 8烧基氣 基、(V8齒代烧基氣基、_烧基氣基、稀基氣基、块基氣基、芳基氣基，杂芳基氣基、c3_ 8环烧基 氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
7. 根据权利要求3所述的化合物，其中 R9、Rltl、R11和R12各自独立选自氢、卤素、CV 8烷基、CV8卤代烷基、C3_8环烷基、Cp8烷氧 基、Cp8齒代烧氧基和C3_8环烧氧基，其各自被任选取代；且 R13、R14和R15各自独立选自氢、卤素、Cp8烷基、CV 8卤代烷基、C3_8环烷基和Cp8卤代烷 氧基，其各自被任选取代；且 R26是选自以下的芳基：
X17 是 N 或 CR13 ; X18 是 N 或 CR14 ; X19 是 N 或 CR15 ; R27、R28、R29、R3tl和R31独立选自氢、卤素、硝基、氰基、CV 8烷基、CV8卤代烷基、C3_8环烷 基、CV8烧氧基、Cp8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基和C3_ 8环烧氧基，及其药学上可接受:的 盐和前药。
8. 根据权利要求7所述的化合物，其中： R9和R12是氢；及其药学上可接受的盐和前药。
9. 根据权利要求8所述的化合物，其中： X17 是 CR13 ; X18 是 CR14 ; X19 是 CR15 ; 及其药学上可接受的盐和前药。
10. 根据权利要求8所述的化合物，其中： X17 是 CR13 ; X18 是 CR14 ; X19 是 N ; 及其药学上可接受的盐和前药。
11. 根据权利要求8所述的化合物，其中： X17 是 N ; X18 是 CR14 ; X19 是 CR15 ; 及其药学上可接受的盐和前药。
12. 根据权利要求8所述的化合物，其中： X17 是 CR13 ; X18 是 N ; X19 是 CR15 ; 及其药学上可接受的盐和前药。
13. -种化合物，其选自： [2-(苄氨基）吡啶-3-基](5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）甲酮； (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-(苯基氨基）吡啶-3-基]甲酮； (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-[(吡啶-2-基甲基）氨基]吡啶-3-基]甲 酮； (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-[ (2-苯基乙基）氨基]吡啶-3-基]甲酮； (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-[(吡啶-3-基甲基）氨基]吡啶-3-基]甲 酮； (5-氯-2, 3-二氢-IH-卩引哚-1-基）[2- [ [2-(批陡-2-基）乙基]氨基]-批陡-3-基] 甲酮； (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-[ (4-氟苄基）氨基]吡啶-3-基]甲酮； (5_氯_2, 3-二氢-IH-卩引哚-1-基）[2- [ (1- (4-氟苯基）乙基）氨基]-批陡-3-基] 甲酮； [2-(苄氨基）吡啶-3-基](2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）甲酮； [3-(苄氨基）哒嗪-4-基](5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）甲酮； (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-[ (4-氟苄基）氨基]吡嗪-3-基]甲酮； (5_氯_2, 3-二氢-IH- H引哚-1-基）[2-(2, 5-二氟节氨基）批陡-3-基-]甲酮； (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-(3, 4-二氟苄氨基）吡啶-3-基]-甲酮； (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-(2, 4-二氟苄氨基）吡啶-3-基]-甲酮； (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-(环丙基甲基氨基）吡啶-3-基]-甲酮； (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-(2-丙炔-1-基氨基）吡啶-3-基]-甲酮； (5-氟-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-(4-氟苄氨基）吡啶-3-基]-甲酮； (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-[(吡啶-4-基氨基）吡啶-3-基]-甲酮，及 其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。
14. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可 接受的盐或前药，与药学上可接受的载体或稀释剂。
15. -种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和选自以下的化合物： [2-(苄氨基）吡啶-3-基](5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）甲酮（化合物1); (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-(苯基氨基）吡啶-3-基]甲酮（化合物2); (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-[(吡啶-2-基甲基）氨基]吡啶-3-基]-甲 酮（化合物3); (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-[ (2-苯基乙基）氨基]吡啶-3-基]甲酮（化 合物4); (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-[(吡啶-3-基甲基）氨基]吡啶-3-基]-甲 酮（化合物5); (5-氯-2, 3-二氢-IH-卩引哚-1-基）[2-[[2_(批陡-2-基）乙基]氨基]-批 啶-3-基]-甲酮（化合物6); (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-[ (4-氟苄基）氨基]吡啶-3-基]甲酮（化 合物7); (5_氯_2, 3-二氢-IH-卩引哚-1-基）[2-[ (1-(4-氟苯基）乙基）-氨基]批 啶-3-基]-甲酮（化合物8); [2-(苄氨基）吡啶-3-基](2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）甲酮（化合物9); [3-(苄氨基）哒嗪-4-基](5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）甲酮（化合物10); (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-[ (4-氟苄基）氨基]吡嗪-3-基]甲酮（化 合物11); N-(4-乙氧基苯基）-2-[(2-苯基乙基）氨基]吡啶-3-甲酰胺（化合物12); N-苯基-2-[ (2-苯基乙基）氨基]吡啶-3-甲酰胺（化合物13); N-(4-氯苯基）-2-[(2-苯基乙基）氨基]吡啶-3-甲酰胺（化合物14); 2_ (苄氨基）-N-(4-乙氧基苯基）吡啶-3-甲酰胺（化合物15); N-(4-乙氧基苯基）-2-(丙基氨基）吡啶-3-甲酰胺（化合物16); N-(4-羟基苯基）-2-[(2-苯基乙基）氨基]吡啶-3-甲酰胺（化合物17); N-(4-乙氧基苯基）-2-(苯基氨基）吡啶-3-甲酰胺（化合物18); 2_[(环己基甲基）氨基]-N-(4-乙氧基苯基）吡啶-3-甲酰胺（化合物19); 3_ (苄氨基）-N-(4-乙氧基苯基）吡啶-4-甲酰胺（化合物20); 4_ (苄氨基）-N-(4-乙氧基苯基）吡啶-3-甲酰胺（化合物21); 3_ (苄氨基）-6-氯-N- (4-乙氧基苯基）哒嗪-4-甲酰胺（化合物22); 2_ (苄氨基）-N- (4-氯苯基）吡啶-3-甲酰胺（化合物23); 2_ (苄氨基）-N-[4-(三氟甲基）苯基]吡啶-3-甲酰胺（化合物24); 2_ (苄氨基）-N- (4-氟苯基）吡啶-3-甲酰胺（化合物25); N-(4-氯苯基）-5-[2-[(4-氯苯基）乙基]氨基]-3-甲基-4-异惡唑甲-酰胺（化合 物 26); (5_氯_2, 3-二氢-IH- H引哚-1-基）[2-(2, 5-二氟节氨基）批陡-3-基]-甲酮（化 合物27); (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-(3, 4-二氟苄氨基）吡啶-3-基]-甲酮（化 合物28); (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-(2, 4-二氟苄氨基）吡啶-3-基]-甲酮（化 合物29); (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-(环丙基甲基氨基）吡啶-3-基]-甲酮（化 合物30); (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-(2-丙炔-1-基氨基）吡啶-3-基]甲酮（化 合物31); (5-氟-2, 3-二氢-IH- H引哚-1-基）[2-(4-氟节氨基）批陡-3-基]甲酮（化合物 32);和 (5-氯-2, 3-二氢-IH-吲哚-1-基）[2-[(吡啶-4-基氨基）吡啶-3-基]甲酮（化 合物33)，及其药学上可接受的盐和前药。
16. -种药物组合物，其包含药学上可接受的稀释剂或载体与式VII化合物：
X17 是 N 或 CR13 ; X18 是 N 或 CR14 ; X19 是 N 或 CR15 ; X20 是 NR6、S(0)j0; X21 是 N 或 CR16 ; X22 是 N 或 CR17 ; X23 是 N 或 CR18 ; X24 是 N 或 CR19 ; X25 是 NR6、S(0)j0;m是0、1或2 ; R3选自各自被任选取代的C2_8烷基、C2_ 8烯基、C2_8炔基和CV8卤代烷基；或 R3选自各自被任选取代的芳基烷基和杂芳基烷基；或 R3选自各自被任选取代的C3_8环烷基、环烯基、碳连接的杂环烷基和碳连接的杂环烯 基；且 R6选自氢、CV8烷基、C3_8烯基、C 3_8炔基、Cp8卤代烷基、芳基、杂芳基和c3_ 8环烷基；且 R9、R10、R11、R12、R14、R 15、R16、R17、R18和R19各自独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨 基、Cp8烧基、C2_8稀基、C2_8块基、Cp 8齒代烧基、芳基、杂芳基、C3_8环烧基、环稀基、杂环烧 基、杂环稀基、CV8烧氧基、Q_8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C 3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Cp8烧氣基、Cp8齒代烧氣基、_烧基 氣基、稀基氣基、块基氣基、芳基氣基、杂芳基氣基、C3_8环烧氣基、环稀基氣基、杂环烧基氣 基、杂环稀基氣基、CV8烧硫基、Cp8齒代烧硫基、稀基硫基、块基硫基、芳基硫基、杂芳基硫 基、C3_8环烧硫基、环稀基硫基、杂环烧基硫基、杂环稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21)C( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任选取代；且 R13选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1^烧基、C2_8烯基、C 2_8炔基、C1^卤代烷基、芳基、 杂芳基、C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp 8齒代烧氧基、稀基氧基、块 基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、 (V8齒代烧氣基、稀基氣基、块基氣基、芳基氣基、杂芳基氣基、c3_8环烧氣基、环稀基氣基、杂 环烧基氣基、杂环稀基氣基、CV8烧硫基、Q_8齒代烧硫基、稀基硫基、块基硫基、芳基硫基、杂 芳基硫基、C3_8环烧硫基、环稀基硫基、杂环烧基硫基、杂环稀基硫基、-C( = 0)R2CI、-N(R21) C ( = 0) R22、-OC ( = 0) R22、-N (R21) S ( = 0) 2R22、-S ( = 0) 2R2。和-S ( = 0) R2。，其各自被任选 取代；且 R6 和 R16、或 R6 和 R19、或 R9 和 R1(l、或 Rltl 和 R11、或 R11 和 R12 或 R13 和 R14、或 R14 和 R15、或 R17和R18与它们连接的所述原子合起来一起形成任选地被一个-0-、-NR6-、-S-、-S0-或- S02-中断的未取代或取代的稠合5元或6元不饱和或部分不饱和环；且 每个R2tl独立选自羟基、氨基、Q_8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Q_8卤代烷基、芳基、杂芳 基、C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp 8齒代烧氧基、稀基氧基、块基 氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基、Cp 8烷基氨基、(V8卤代烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、c3_ 8环烷基氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代；且 每个R21独立选自氢、羟基、CV8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、CV8卤代烷基、芳基、杂芳基、 C3_8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp 8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、 芳基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基和杂环稀基氧基，其各自 被任选取代；且 每个R22独立选自氨基、Cp8烷基、C2_8烯基、C 2_8炔基、Cp8卤代烷基、芳基、杂芳基、C3_ 8环烧基、环稀基、杂环烧基、杂环稀基、Cp8烧氧基、Cp8齒代烧氧基、稀基氧基、块基氧基、芳 基氧基、杂芳基氧基、C3_8环烧氧基、环稀基氧基、杂环烧基氧基、杂环稀基氧基，Cp 8烧基氣 基、(V8齒代烧基氣基、_烧基氣基、稀基氣基、块基氣基、芳基氣基，杂芳基氣基、c3_ 8环烧基 氨基、环烯基氨基、杂环烷基氨基和杂环烯基氨基，其各自被任选取代。
17. -种用于治疗适于a 7nAChR的病症的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用 根据权利要求1-13中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或前药或根据权利要求 14-16中任一项所述的药物组合物。
18. -种治疗病症的方法，所述病症选自神经退行性疾病，老年痴呆症，精神分裂症，阿 尔茨海默病，学习、认知和注意力缺陷，记忆丧失，路易体痴呆，注意力缺陷障碍，注意力缺 陷多动症，焦虑，躁狂，躁狂抑郁症，帕金森氏病，亨廷顿氏病，抑郁症，肌萎缩性侧索硬化， 脑炎，由于创伤性脑损伤导致的认知缺陷，图雷特综合征和自闭症谱系障碍，所述方法包括 向需要其的患者施用根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和 前药，或者根据权利要求14-16中任一项所述的药物组合物。
19. 一种治疗与学习或记忆相关的认知障碍的方法，其包括向需要此类治疗的患者施 用根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和前药，或者根据权 利要求14-17中任一项所述的药物组合物，
20. -种用于所述病症治疗的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用根据权利要求 1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或前药，或者根据权利要求14-16中 任一项所述的药物组合物，对a 7nAChR受体处的电流具有正变构调节活性，其中在缺乏所 述化合物或其药学上可接受的盐或前药的情况下观察到调节的电流保持所述快速天然动 力学和对所述受体天然脱敏。
21. 根据权利要求18所述的方法，其中所述病症是神经退行性病症。
22. 根据权利要求18所述的方法，其中所述病症是老年痴呆症。
23. 根据权利要求18所述的方法，其中所述病症是阿尔茨海默病。
24. 根据权利要求18所述的方法，其中所述病症是精神分裂症。
25. 根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病是轻度认知障碍。
26. 根据权利要求18所述的方法，其中所述病症是帕金森氏病。
27. 根据权利要求17所述的方法，其中所述病症是炎症。
28. 根据权利要求17所述的方法，其中所述病症是免疫系统病症。
29. 根据权利要求17所述的方法，其中施用所述组合物以治疗疼痛、炎症、感染性休 克、溃疡性结肠炎、克罗恩病或肠易激综合症。
30. 根据权利要求18所述的方法，其中所述治疗的疾患是自闭症谱系障碍。
【文档编号】A61K31/505GK104334175SQ201380029104
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2013年5月8日 优先权日:2012年5月8日
【发明者】D·帕特曼, O·达斯 申请人:艾维澳公司