含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物及制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及一种含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物及制备方法和用途，本发明以手性9-胺基9-去氧奎尼丁作为催化剂，由环戊烯酮衍生物化合物和糖精衍生物化合物为原料，高效率、高立体选择性的合成一种具有多种潜在活性的螺环磺酰胺及五元并环骨架多环化合物。该所述制备方法催化剂易得，催化活性高，反应条件温和，操作简单，底物适用范围广，产物结构多样，原子经济性好，环境友好性，收率较高。所述含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物经细胞毒性实验验证，具有抑制肿瘤细胞增殖活性，可作为先导化合物用于新型抗肿瘤药物的研发。
【专利说明】含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物及制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种医药化学领域，特别涉及一种含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物及制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]磺酰胺类化合物在临床上作为抗菌药应用已有几十年的历史，其抗菌谱广、性质稳定、使用简便、价格便宜，目前仍是仅次于抗生素的常用抗菌药物。随着对磺酰胺类化合物研究的深入，人们发现其有着更广泛的生物活性，例如利尿、抗甲状腺、抗糖尿病、抗低血糖、治疗白内障等。近年来，大量具有抗肿瘤活性的磺酰胺类化合物被报道，其中一些化合物已进入临床试验阶段。这些化合物作用于不同的分子靶点，显示出显著的生物活性，同时有的化合物还对不同的作用靶点表现出高度选择性和特异性，这类化合物在医药学上的重要作用已经引起越来越多的化学家的关注。对此类化合物的取代基修饰，结构类似物的合成及其生物活性的研究成为了研究热点。[a)Y.Cho, E.Fox, Y_C.Mccul 1，Cancer Chemother Pharmacol, 2007, 60, 563 ; b) J.Chang, H.Hsieh, C.Chang, J.Med.Chem, 2006，49，6656; c) L.Hu, Z.Li, Y.Li, J.Med.Chem, 2006，49，6273; d) L.Hu, Z.Li, Y.Wang, Bioorg.Med.Chem.Lett, 2007, 17, 1193 ; e) A.Kama I, M.Khan, K.Reddy, Bioorg.Med.Chem.2007, 15, 1004; f) D.Talbot, J.Von, E.Cattell.Clin Cancer Res.2007, 13, 1816; g)D.Vullo, E.Gallori, Bioorg.Med.Chem.Lett, 2003, 13, 1005;h) D.Vullo, B.Steffansen, N.Brodi, Bioorg.Med.Chem..2006, 14, 2418 ; i) K.Lobb, P.Hipskind, J.Aikins，J.Med.Chem.2004, 47，5367.]。自从传统的磺酰胺类化合物被发现具有抗肿瘤活性以来，设计和研究磺胺类抗肿瘤药物已经成为研究抗肿瘤药物的一个新领域。随着科学家对手性生理靶点的不断发现，手性药物的开发已经成为了药物研究的一个重要的领域，我们发现磺酰胺类抗肿瘤药物或者是已报道的磺酰胺类潜在药物极少是手性化合物，本专利不仅首次通过不对称催化方法制备得到具有多种抗肿瘤活性的磺酰胺类化合物，而且能够以一种操作简便，环境友好的方法合成·光学纯的磺酰胺螺环化合物，为手性磺酰胺抗肿瘤药物的研究做出开辟性的贡献。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一种含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物(手性螺环磺酰胺及五元并环骨架化合物)，该化合物具有多种潜在生物学活性和优秀的光学纯度，经肿瘤细胞毒性实验发现该类化合物具有抑制肿瘤细胞增殖活性，可能作为先导化合物用于新型抗肿瘤药物的研发。
[0004]本发明所述的含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物，有如下结构通式:
[0005]
【权利要求】
1.一种含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物，其特征在于，该化合的通式结构如下:
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，有以下步骤: 有机溶剂中，在0°C~50°C的条件下，以环戊烯酮衍生物化合物和糖精衍生物化合物为原料，以手性胺作为催化剂，在质子酸、水做添加剂的条件中，一锅法串联Michael加成/Michael加成反应，反应时间60~84小时，得到含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物，其反应通式为:
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于:所述手性胺催化剂的结构通式为:
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于:所述环戊烯酮衍生物化合物的结构式为:
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于:所述糖精衍生物的结构式为:
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于:所述手性胺为9-胺基9-去氧奎尼丁。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于:所述有机溶剂为极性溶剂或非极性溶剂，所述极性溶剂为甲苯、邻二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、石油醚或乙酸乙酯；非极性溶剂为苯或石油醚。
8.权利要求1所述的含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物在用于制备治疗肺癌药物中的用途。
9.权利要求1所述的含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物在用于制备治疗乳腺癌药物中的用途。
10.权利要求1所述的含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物在用于制备治疗前列腺癌药物中的用途。
11.权利要求1所述的含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物在用于制备治疗白血病药物中的用途。
12.权利要求1所述 的含有磺酰胺的手性五元并环骨架化合物在用于制备治疗食道癌药物中的用途。
【文档编号】A61P35/00GK103739566SQ201410036421
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2014年1月24日 优先权日:2014年1月24日
【发明者】陈应春, 高宁, 尹翔, 郑怡, 蒋坤 申请人:中国人民解放军第三军医大学