一种抗血管新生化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种抗血管新生的新化合物及其制备方法和用途。本发明化合物具有良好的抗血管新生作用，初步认为该类化合物是通过抑制VEGFR2（即KDR）产生活性的。该类化合物可用于对新生血管、VEGFR2、PDGFR-β、KIT等蛋白激酶异常所致疾病的治疗，如湿性黄斑变性、恶性肿瘤等。
【专利说明】一种抗血管新生化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种新化合物和用途。
【背景技术】
[0002]血管新生(ang1genesis)，是从已有血管发芽生成新血管的过程。这一过程与血管内皮细胞迁移和增殖相关。血管新生与多种人类重大疾病有关，如恶性肿瘤。目前发现，眼部血管新生性疾病，包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼等，这类疾病的共同特点都在于眼部新生血管的异常增生(金晓，等，抗VEGF药物在眼科疾病中的应用及机制研究进展，中外医疗，2012年)。
[0003]其中，黄斑变性主要有干性和湿性两种，湿性黄斑变性(AMD)的特点是，脉络膜的新生血管进入视网膜下以及继而发生的出血、渗出及水肿等病理变化。湿性迅速丧失视力，较干性更为严重。目前，在湿性黄斑变性的治疗方面已有较好的进展。早期的激光烧烁止血被血管内皮因子拮抗剂所代替，但因后者效果不佳，很快被光动力疗法所取代。光动力疗法虽然提高了疗效，但仍不理想。近年又出现了新的血管内皮因子拮抗剂Lucentis (雷珠单抗)，是一种人源性VEGF亚型单克隆抗体片段的重组体，可减少新生血管生成。2006年，该药物被美国FDA批准用于治疗湿性黄斑变性，疗效良好；同时，目前也发现该类抗VEGF药物对糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼有治疗作用。但由于Lucentis为抗体药，价格极高，它还不能在全世界普及。因此，研究疗效良好、价格低廉的小分子新生血管抑制剂药物是当今国际制药界激烈竞争的焦点。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供了一种新化合物，及其制备方法和用途。
[0005]本发明提供了如式A所示的化合物及其药学上可接受的盐或前体药物:
[0006]
【权利要求】
1.如式A所示的化合物及其药学上可接受的盐或前体药物:17
其中，Ztl为O或S ;X为C，Y为N ; ;Z1、Z2分别独立选自N或-CR8 ；r7选自氢或C1-C6烷基；r8选自氢或C1-C6烷基；r1(l选自H、氨基、羟基、巯基X1-C6烷基或-(CH2) η1ΝΗR1，其中，ni=l-5，F1 为 H 或 C1-3 的烷基；
r9 选自 H、氨基、羟基、巯基、(C-rnr12) nNr13r14> (C-rnr12) nOr15> (C-rnr12)nC (O) Er13>(C-rnr12)nS(0)mr17 ;或r8和r9与它们所连接的原子一起形成饱和的4_7元杂环或取代杂环，其中，杂环或取代杂环含有I或2个选自N，O或S的杂原子，其取代基为0，1，或2个，分别独立地选自氧代基团，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷酰基、C1-C6烷胺基、C3-C7环烷基、卤素，羟基，氨基，羰基，氨基羰基，C1-C6氨烷基羰基，C1-C4酰基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6磺酰基，氨基磺酰基； Ar2选自苯基，萘基，单环或二环杂芳基，二环或三环杂环基，其中每个杂芳基或杂环基有1，2，3或4个选自N，O或S的杂原子；所述的苯基，萘基，杂芳基或杂环基团是未取代或取代的苯基，萘基，杂芳基或杂环基团，其取代基为1，2，或3个，分别独立地选自C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，羟基C1-C6烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8卤代烷氧基，卤素，羟基，氨基，氨基C-C6烷基，C1-C6烷基氨基，苯基，C3-C7环烷基，螺环的C3-C7环烷基，氨基磺酰基，C1-C6烷基氨基磺酰基； m为0，I,或2 ;n为0，1，2，或3 ;E为空、氧或-Nr18 ； rn, r12和r18是相同或不同的,分别独立选自氢或C1-C4烷基；r13, r14, r15, r16和r17独立选自氢，C1-C6烷基，C1-C6酰基，苯基和杂环，或取代的C1-C6烷基，C1-C6酰基，苯基和杂环，其取代基为为O、I或2个，分别独立选自C1-C4烷氧基，C1-C4烷基、卤素、羟基、氨基、C1-C6氛烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或前体药物，其特征在于:所述化合物结构式如下:
其中，X为C，Y为N; R1选自H、氨基、羟基或巯基；R2选自H、氨基、羟基、巯基或-(CH2)nNHR8，其中，n=l-5，R8为H或C1-3的烷基；R3选自H或C1-6烷基；R4、R5, R6分别独立选自H、卤素、C1-6的烷基或卤素取代烷基；R7选自H、Cl-6的烷基或卤素； 或者，R2、R3与其相连的碳原子共同构成取代或非取代的含1-2个杂原子的五元或六元环，所述杂原子为N、O或S，其取代基为C1-6的烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐或前体药物，其特征在于:X、Y不相同况选自H或氨基；R2选自H、氨基或-(CH2)nNHR8，其中，n=l-3，R8SH或C1-2的烷基；R3选自H或C1-2烷基；R4、R5、R6分别独立选自卤素、C1-2的烷基或卤素取代烷基；R7选自H或卤素； 或者，R2> R3与其相连的碳原子共同构成取代或非取代的含I个N的五元或六元环，取代基为C1-3的烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物及其药学上可接受的盐或前体药物，其特征在于=R2选自氨基或-(CH2)nNHR8 ;或者，R2, R3与其相连的碳原子共同构成取代或非取代的含I个N的五元或六元环，取代基为C1-3的烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或前体药物，其特征在于:所述化合物结构式如下:
化合物为式II时，W1、W2分别独立选自C或杂原子，n=l或2 ;R9为H、C1-C4烷基或卤素；R10为卤素；其中，n=l时，WU W2不同时为C ;优选地，n=l时，WU W2同时为杂原子，杂原子优选为N;n=2时，W1、W2同时为C ; 化合物为式III时，W3选自C或杂原子，杂原子优选为N ；R10为卤素。
6.根据权利要求1~5任意一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或前体药物，其特征在于:所述卤素为F或Cl。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或前体药物，其特征在于:所述化合物为:
8.权利要求1-7任意一项所述化合物及其药学上可接受的盐或前体药物在制备血管新生抑制剂类药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于:所述血管新生抑制剂为血管内皮生长因子受体2抑制剂。
10.根据权利要求8或9所述的用途，其特征在于:所述抑制剂是抗眼部血管新生的药物。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于:所述药物是脉络膜新生血管抑制剂。
12.根据权利要求10或11所述的用途，其特征在于:所述药物是治疗或预防湿性黄斑变性、糖尿病视网膜病变或新生血管性青光眼的药物。
13.权利要求1-7任意一项所述化合物及其药学上可接受的盐或前体药物在制备VEGFR2、PDGFR-β或/和KIT抑制剂类药物中的用途。
14.一种药物组合物，其特征在于:它是含有权利要求1-7任意一项所述化合物及其药学上可接受的盐或前体药物的眼用制剂。
【文档编号】A61P9/10GK104072481SQ201410125752
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2014年3月28日 优先权日:2013年3月28日
【发明者】侯睿, 罗红蓉 申请人:广州康睿生物医药科技有限公司