专利名称：：一种化合物及其在制备治疗血管新生的药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物化合物及其合成方法以及在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的应用。
背景技术：
：血管新生包括两个概念胚胎期的血管发生(vasculogenesis，VG)和出生后的血管生成(anglogenesis，AG)。VG指的是在没有血管系统的情况下，由血管内皮祖细胞(endothelialprogenitor，cells,EPCs)或成血管细胞(angloblasts)分化成内皮细胞，并形成血管网。AG指的是在成体血管，由已经存在的成熟内皮细胞冲破管壁基质迁移，增殖和重构，以发芽方式使血管树枝持续延长。本发明中的血管新生是指出生后的血管生成(anglogenesls，AG)。血管新生(anglogenesls)不但是正常生理变化中(如生长、伤口愈合)所必需有的过程，近年来科学家们也发现它和肿瘤、年龄相关性黄斑变性、恶性血液病等许多疾病的发展有密切的关系。抑制病理性的血管新生，可以治疗或减缓肿瘤、年龄相关性黄斑变性、恶性血液病等许多疾病年龄相关性黄斑变性(age—relatedmaculardegeneration,AMD)，是一禾中多发于45岁以上，患病率随年龄增长而增高的疾病，是当前中老年人致盲的重要原因，脉络膜血管侵入视网膜下构成脉络膜新生血管，发生黄斑区视网膜色素上皮下或神经上皮下浆液性或出血性的盘状脱离，导致的黄斑变性被认为是重要的致病原因。CN03818826中介绍了乙酸阿奈可他是一种开发用于抑制眼睛新血管生成的血管抑制剂。该发明涉及用于预防AMD相关性视力丧失、维持AMD患者的视力以及抑制AMD相关性损害发展的制剂和方法。该制剂和方法涉及巩膜旁施用3-30mg的乙酸阿奈可他或其相应的醇以提供经巩膜的药物释放。国际申请W095/26974公开了如下式(a)的化合物，Rl为123个碳原子的烃基，该化合物具有血管新生抑制作用，可以作为恶性肿瘤、糖尿病性视网膜症、风湿病等的治疗剂。CH3OCH3丄',、、i、OCORi
发明内容在对式(a)化合物的研究中，我们发现了式(1)化合物及其生理学上可接受的溶剂合物在抑制血管新生方面具有较式(a)化合物更强的作用，尤其是在通过粘膜吸收上:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(1)将式(1.1)化合物溶解到惰性溶剂中，在o25t:时，加入过量的碱性试剂，然后在025t:时缓慢加入过量的R2C0C1搅拌进行酰化反应，反应结束后中和过量的叔胺，用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(1)其中I^为含1-2个杂原子的十个碳以内的碳氢化合物基团，杂原子为N，0，S中的一种或两种，优选但不仅限于R2为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡喃基、吡啶基、咪啶基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、苯并吡喃基中的一种，更优选12为呋喃基、噻吩基、妣喃基、妣啶基、吡嗪基、喷哚基中的一种，特别优选&为呋喃基、吡咯基、噻吩基、妣啶基中的一种，最优选&为a-呋喃基。本发明还公开了式(1)化合物的一种合成方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>常规的分离方法如用硅胶柱色谱分离的方法得到式(1)化合物。所述的式(1.1)化合物与惰性溶剂的重量体积比为i:5i:20，所述的惰性溶剂包括但不仅限于二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、吡啶、四氢呋喃中的一种或几种，特别优选二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或两种，所述的碱性试剂优选三乙胺，所述的碱性试剂与式(i.i)化合物的摩尔比为36倍，所述的R2C0C1与式(1.1)化合物的摩尔比为2.54倍，在反应时也可以采用大量碱性溶剂如吡啶代替碱性试剂。式(1.1)化合物可以按照国际申请W095/26974中公开的方法得到本发明公开了式(1)化合物及其生理学上可接受的溶剂化物在制备治疗人或哺乳动物疾病的药物中的应用，本发明还公开了式(1)化合物及其生理学上可接受的溶剂化物在制备治疗人或哺乳动物血管新生引起的疾病的药物中的应用，所述的血管新生引起的疾病包括但不仅限于肿瘤、恶性血液病、糖尿病性视网膜病变、银屑病、类风湿性关节炎、年龄相关性黄斑变性。所述的肿瘤包括但不仅限于各种实体肿瘤如胃部肿瘤、肺部肿瘤、肝部肿瘤、各种腺体肿瘤、鼻部肿瘤、眼部肿瘤、咽部肿瘤、喉部肿瘤等所述恶性血液病是指血液系统的恶性肿瘤，主要包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤及恶性组织细胞病等。优选本化合物应用于制备治疗眼部血管新生性疾病的药物，特别优选本化合物应用于制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物。眼部新生血管生成造成的疾病涉及角膜、虹膜、脉络膜及视网膜等，其造成的渗出、出血和增生等病理改变对眼部结构和功能的损害，是引起视力障碍的重要原因。大部分眼疾病均存在炎症、缺血、缺氧等病理过程；因此，眼病与眼部新生血管形成有密切的关系。其中眼部新生血管生成造成的疾病包括角膜新生血管性眼病在与角膜新生血管相关的眼部疾病中，最常见的是配戴角膜接触镜所致的角膜新生血管性疾病，其他引起角膜新生血管的眼部疾病有角膜外伤，碱及其他化学物质烧伤，角膜手术，各种感染包括细菌感染、衣原体感染、病毒感染(单疱病毒和带状疱疹病毒等)、原虫感染(利什曼原虫)等。虹膜新生血管性眼病常见有新生血管性青光眼，而视网膜脱离、创伤、糖尿病视网膜病变、肿瘤(视网膜母细胞瘤)、视网膜中央静脉栓塞等是其常见的诱因。视网膜新生血管性眼病糖尿病、肿瘤、视网膜脱离、视网膜中央静脉阻塞、视网膜静脉周围炎、全身性红斑狼疮、Eales病、Coat病、Takavas病等均可引起。脉络膜新生血管性眼病年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration,AMD)、高度近视、中心性渗出性视网膜脉络膜炎、创伤、肿瘤、眼组织胞浆菌病综合征、匍行性脉络膜病变等均可引起该种眼病。特别优选式(1)化合物及其生理学上可接受的溶剂化物在制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物中的应用。本发明所述的"治疗"可以延伸为疾病的预防和诊断。本发明公开的式(I)化合物在治疗人或哺乳动物疾病中的剂量为0.001mg-5mg/kg/天，优选0.005mg-2mg/kg/天。式(I)化合物在治疗人或哺乳类动物血管新生性疾病药物的剂量为0.001mg-5mg/kg/天，优选0.005mg-2mg/kg/天。作为治疗人的疾病时，人的体6重一般按照50kg计算，所以本发明中所述人用剂量可以按照实际体重计算，也可以按照上述剂量X50计算。本发明还公开了一种药物组合物，其特征是含有作为活性成分的式(1)所述的任意一种或几种的化合物和一种或几种可药用的辅料。所述的药物组合物在治疗人或哺乳动物疾病时剂量以式(1)化合物计为0.001mg-5mg/kg/天，优选0.005mg-2mg/kg/天。所述的药物组合物在治疗人或哺乳动物血管新生性疾病时的剂量以式(1)化合物计为0.001mg-5mg/kg/天，优选0.005mg-2mg/kg/天，所述的药物组合物在使用时采用每天1次或更多的给药方式，优选每天13次，也可以采用多天用药一次的给药方式，给药剂量是单天的叠加。所述的可药用的辅料包括但不仅限于pH调节剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节齐U、抗氧化齐U、抑菌防腐齐U、缓冲剂、助悬齐U、局部麻醉齐U、表面活性齐iJ、增溶齐iJ、润湿齐iJ、乳化剂、稳定剂、填充剂、保护剂、溶剂。所述药用组合物可以配制成液体制剂、灭菌制剂与无菌制剂、固体制剂、半固体制剂、气雾剂，上述制剂类型可以按照药剂学(第五版，人民卫生出版社，崔福德主编)中的相关定义理解。具体的，本发明在用于制备治疗眼部新生血管性疾病的药物时，可以制成眼用制剂，该制剂含有式(1)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，以及一种或几种作为载体的药用辅料。该眼用制剂可以制成滴眼剂、注射剂、埋植剂，优选制成眼膏剂、滴眼液、眼球囊注射剂、眼底注射剂等眼用治疗剂的形态。在制成眼部制剂的情况下，在保证制剂顺应性的情况下，可以加入可药用的其他活性成分，包括但不仅限于e-氨基己酸、甘草酸二钾、双氯芬酸钠、普拉洛芬等抗炎症剂；盐酸四氢萘唑琳、盐酸苯福林、盐酸萘甲唑琳、盐酸四氢萘唑琳等血管收縮剂；色甘酸钠、酮替芬等抗过敏剂；扑尔敏、苯海拉明等抗组胺剂；维生素B6、磷酸核黄素、氰钴胺素、泛酸醇、生育酚醋酸酯、黄素腺嘌呤二核苷酸钠等维生素类；软骨素硫酸钠、L-天冬氨酸钾、氨基乙磺酸等氨基酸类；还可以加入可药用的非活性成分的包括但不仅限于苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯、山梨酸、氯丁醇等抑菌防腐剂；吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇_硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸盐，聚氧乙烯一聚氧丙烯二醇及其类似物等表面活性剂；甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇等渗透压调节剂；羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等粘度调节剂。当所述的药用组合物为眼膏剂时，所述的辅料中的基质可以是但不仅限于羊毛脂、凡士林、液状石蜡中的一种或几种。所述的眼膏剂辅料还可以包括但不仅限于抑菌剂、稳定剂等所有可以用于眼膏剂的辅料。当所述的药用组合物制成注射剂时，所述的溶剂可以包括但不仅限于注射用水，注射用油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺、乙醇、甘油、苯甲醇。具体方法可以按照阿奈可他及其酯的制剂方法制备或按照药剂学(第五版，人民卫生出版社，崔福德主编)中的相关制剂的方法配制。当制成眼用注射剂时注射的位置与7阿奈可他及其酯注射的位置相同。具体实施例方式本发明中的柱色谱分离方法色谱柱的长度最少70cm，内部装填254-硅胶，并将需要分离的有机物全溶于最少量的氯仿甲醇=1:1中，用最少量254-硅胶将该溶液吸收后置于层析柱内硅胶的上部，使用流动相洗脱，层析柱下用若干个10ml试管接经过柱层析得到的溶液，控制流速为10ml/3min，将每个试管的溶液用HPLC进行分析，将保留时间相同的试管溶液合并，取主点的化合物进行重结晶，得到相应的产物。洗脱流动相采用氯仿甲醇=i:i(体积比)的混合溶媒。确定主点的方法将需要分离的有机物用HPLC进行分析，除原料点外峰面积最大的点确定为主点，其保留时间为主点的保留时间。设备HP1084B液相色谱仪，HP79850BLC终端和UV检测器柱禾才茅斗HypersllC18，5um，125X4.6mm检测波长242nm流动相甲醇水=5.5:4.5柱温45。C流速约1.2ml/分实施例1:孕甾-9a-氟-6a甲基-4-烯_3，20-双酮-17-羟基-17-糠酸酯(化合物l_a)的制备酰化取式(1.1)化合物3g溶于30ml二氯甲烷中，将所得的溶液冷却到05°C，并在此温度下加入6ml三乙胺，然后在温度为5-l(TC的条件下，缓慢加入2.5ml糠酰氯，然后在5-10°C的条件下搅拌所得到混合物，反应3h后反应液水洗三次，每次20ml水，水洗时用浓盐酸将水层PH调至1-2，并用10mlX3次的二氯甲烷萃取水相，有机相合并，用200ml水水洗并用8N氢氧化钠溶液将pH调至5-6，将有机相浓縮，浓縮结晶直近干时，冲入10ml甲醇，缓慢冷却至_55°C过滤得到孕甾-9a-氟-6a甲基_4_烯-3，20-双酮-17-羟基-17-糠酸酯粗品2.83g。精制将得到孕甾-9a-氟-6a甲基_4_烯_3，20-双酮-17-羟基-17-糠酸酯粗品溶于甲醇氯仿=1:l(体积比)的混合溶媒，采用前述柱色谱分离的方法得到孕甾-9a-氟-6a甲基_4_烯-3，20-双酮-17-羟基-17-糠酸酯精品2.25g。元素分析计算值C27H33F05C71.03%H7.29%F4.16%017.52%元素分析实测值C71.08%H7.31%F4.12%017.49%13C_NMR(CDC13):c的位置1234567813C_NMR26.134.3199.2123.4170.023.628.942.7C的位置91011121314151613C_NMR104.647.825.023.943.845.524.322.4C的位置171819202122232413C_NMR104.813.421.5210.031.8158.8144.9118.0C的位置252627282930313213C_NMR112.2145.920.0实施例2:孕甾-9a-氟-6a甲基_4_烯_3，20_双酮-17-羟基-17-(2_噻吩甲酸)-酉i(化合物1-b)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>酰化取式(1.1)化合物3g溶于30ml二氯甲烷中，将所得悬浮液冷却到05t:，并在此温度下加入6ml三乙胺，然后在温度为5-l(TC的条件下，缓慢加入2.5ml2-噻吩甲酰氯，然后在5-l(TC的条件下搅拌所得到混合物，反应3h后反应液水洗三次，每次20ml水，水洗时用浓盐酸将水层pH调至l-2，并用10mlX3次的二氯甲烷萃取水相，有机相合并，用200ml水水洗并用8N氢氧化钠溶液将pH调至5-6，将有机相浓縮，浓縮结晶直近干时，冲入10ml甲醇，缓慢冷却至_55t:过滤得到孕甾-9a-氣-6a甲基-4-烯_3，20-双酮-17-羟基-17-(2-噻吩甲酸)_酯粗品2.76g。精制将得到孕甾-9a-氣-6a甲基_4_烯_3，20_双酮_17_羟基-17_(2_噻吩甲酸)-酯粗品溶于甲醇氯仿=1:l(体积比)的混合溶媒，采用前述柱色谱分离的方法得到孕甾-9a-氟-6a甲基_4_烯_3，20_双酮_17_羟基-17_(2_噻吩甲酸)_酯精品2.12g。元素分析计算值C27H33FS04C68.62%H7.04%F4.02%013.5%S6.78%元素分析实测值C68.67%H7.01%F3.99%013.48%S6.85%13C_NMR(CDC13):实施例3胶囊剂的制备以制备1000粒胶囊计化合物1-a0.lg淀粉20g将孕甾-9a-氟-6a甲基_4_烯-3，20-双酮-17-羟基-17-糠酸酯与淀粉混匀灌入4号空心胶囊，得到胶囊剂。每粒胶囊含有化合物l-a0.lmg、淀粉20mg实施例4滴眼液的制备化合物1-a0.05g(粒径520iim)氯化钠0.08g磷酸二氢钠0.65g磷酸氢二钠0.5g苯扎氯铵0.Olg羟丙基甲基纤维素O.2g吐温-800.08g注射用水至100ml取苯扎氯铵溶于处方量50%注射用水中，加热至40-50°C，加入磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、吐温-80使溶解，4号垂熔漏斗过滤作为〈1>液待用，另将羟丙基甲基纤维素溶于处方量30的蒸馏水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至60-7(TC，加入化合物1-a搅匀，保温30min，冷却至40_50°C，再与〈1>液合并，加注射用水至足量，200目尼龙筛过滤两次，分装、灭菌、封口。实施例5眼用注射剂的制备吐温-800.4g丙三醇2.6g注射用水至100ml化合物l-a2g(粒径《5ii)将吐温_80、丙三醇、注射用水作为基质混和后用4号垂熔漏斗过滤作为〈1>液待用，将化合物l-a微粉分散于〈1>液中用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，过滤灭菌分药理实施例1体外实验采用生长因子诱导的鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)血管增生模型观察式(I)化合物对血管增生的影响，了解式(I)化合物对血管生成的作用。实验材料受精3日龄鸡胚玻璃纤维滤纸血管内皮细胞生长因子(VEGF)Chemlcon公司产品将和实施例1-2所制成的化合物1-a和化合物l-b以及国际申请W095/26974实施例中公开的孕甾-9a-氟-6a甲基_4_烯-3，20-双酮_17_羟基_17_醋酸酯(作为化合物1-c)分别先用匿S0溶解，再用PBS(磷酸盐缓冲溶液，pH=7.4)稀释至所需要的浓度(DMS0浓度〈0.1%)实验方法l.CAM模型的建立75%乙醇清洗鸡胚卵壳于超净台中吹干，水平放置5min后，在100mm培养皿边缘小心将卵壳敲碎，卵内容物置于培养皿中(培养皿中预先加有10mlDMEM培养基)。将此培养皿放入150mm大培养皿中(大培养皿中加少许水)，盖上皿盖，置于371:、5%C02的细胞培养箱中培养。2.对CAM血管增生的影响用打孔机将玻璃纤维滤纸制成直径3mm的小圆片，湿热灭菌，将试剂各10滴于玻璃纤维滤纸上，制成药膜，吹干备用。鸡胚培养3d后，随机分成5组，每组10个，将化合物l-a、化合物l-b、化合物l-c(国际申请W095/26974实施例中公开)设为3个给药组(lg/L)，同时给予生长因子(2g/L)，以及生长因子(VEGF)单独剌激组(阳性对照组)和PBS(磷酸盐缓冲液，PH7.4)剌激组(阴性对照组)。将药膜贴于CAM和卵黄囊膜(yolksacmembrane，YSM)外2/3处血管较少的部位。加药48h后，显微镜下观察，计数药膜周围5mm内中、小血管数。WOO]表1对CAM血管增生的影响表(i土S，n=10)组名剂量yg/egg中血管小血管P(小血管中各组对VEGF组)PBS2.50±0.678.20±0.35<0.01VEGF2.50±0.3317.60±0.87化合物1-a0.52.50±0.346.80±1.08<0.01化合物l-b0.52.50±1.057.70±0.93<0.01化合物1-c12.50±0.787.90±0.96<0.01注统计学方法数据以i±S表示.组间比较应用t检验3.结果1式(I)化合物对VEGF诱导的CAM血管增生的影响结果表1，PBS组血管生长良好.VEGF组小血管增生明显，各实验组血管增生明显受到抑制.小血管显著减少，与VEGF组相比，小血管数存在明显差异(P12<0.01)。CAM是经典的血管生成评价模型，具有方法简便、易观察、价廉等优点.是目前最常用的在体模型。VEGF是重要的促血管生成因子，能剌激内皮细胞的增生和迁移，促进血管生成，且在多种肿瘤组织中发现过度表达。本研究表明式(I)化合物抑制VEGF诱导的CAM血管增生，表明式(I)化合物具有抑制VEGF的促血管生成作用。并且在对小血管抑制效果相当的情况下，本发明实施例中制得的化合物l-a和化合物l-b所需的剂量仅为参考文献国际申请W095/26974实施例中公开的化合物l_c的50%。药理实施例2动物实验将式(1)化合物再用激光诱发大鼠脉络膜血管新生(ChorodaialNeovascularization,CNV)模型中进行结膜下注射，测得本发明所得式(1)化合物的血管新生抑制作用。(1)大鼠CNV模型的制作取BN(BrownNorway)大鼠70只，雌雄不限，体重180_210g，随机分为3组每组10只，每只大鼠双眼按照蔡春梅(BN大鼠脉络膜新生血管动物模型的制作，牡丹江医学院学报2005年第26巻第三期，1-3)公开的方法用氩激光(波长520年纳米，光斑直径100微米，能量150毫瓦，曝光时间0.1秒)光凝法进行造模，每只大鼠双眼都进行造模，每眼围绕视盘在血管之间光凝8点，以光凝后14日后进行眼底荧光造影检查(FFA)出现圆盘状荧光素渗漏为发生CNV。(2)给药造模后，用带有30号针头的微型注射器向眼球的上部结膜以50iU/眼的剂量注射按照实施例5方法制备的眼用注射剂，按照给药种类与剂量的不同分为基质组(对照组1)，化合物l-c1000iig/眼给药组(对照组2)，阿奈可他1000iig/眼给药组(对照组3)，化合物l-a1000iig/眼给药组(试验组1)，化合物l-a3000yg/眼给药组(试验组2)，化合物l-b1000iig/眼给药组(试验组3)，化合物l-b3000iig/眼给药组(试验组4)试验结果进行t检验。各组CNV发生率的情况见下表(^士s)n=10<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*P表示与对照组1相比的P值，，表示与对照组1相比的P值，*，表示与对照组l相比的P值。从上表的实验结果可以看出，与使用基质的对照组1相比试验组1-4的CNV发生率均具有显著性(P<0.01)。而与使用现有药物的对照组2和对照组3相比试验组1-4的CNV发生率也均具有显著性，其中，试验组1、3与对照组2、3的给药剂量均为1000g/眼，说明在相同剂量下，采用本发明所得化合物的试验组1、3与对照组2、3的CNV发生率相比产生了显著的降低，产生了更好的治疗效果。而采用3000g/眼给药剂量的试验组2、4与采用相应化合物1000g/眼给药剂量的试验组1、3相比疗效更好，说明本发明所得的式化合物在治疗CNV时除了比现有的药物具有更好的效果外，也具有剂量相关性，特别的使用化合物1-a的试验组1、2，与试验组3、4相比表现出对CNV更好的抑制效果。药理实施例3视网膜功能影响试验药理实施例1的测定结束后，用视网膜电流图(ERG)测定各组所用药物对视网膜功能的影响。测定方法将结束了药理实施例2的测定的大鼠在暗室中饲养1小时以上，实施暗适应。以下的操作在暗室中于红色光下进行。将大鼠全身麻醉，与药理实施例2相同的方法进行散瞳操作。向麻醉下的大鼠滴入1滴O.4%盐酸奥布卡因滴眼液(商品名倍诺喜，日本参天制药株式会社制，进口药品注册证号H20020245)后，固定在测定台上，在大鼠的尾和鼻分别安装接地电极(针电极)和无关电极(针电极)。在大鼠的眼上安装LED电极后，熄灭红光。在示波器上确认记录状态后，记录ERG(光剌激时间15毫秒，发光亮度3000cd/m2(500iiw))。从得到的波形用ERG测定装置(NECSYNAxER1100，NEC制)测定a波和b波的振幅，算出ERG的b波振幅相对于a波振幅的比例(b/a比)并进行t检验。试验结果见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>组别ERGb/a比试验组32.08±0.29试验组42.06±0.25从上表可以得出，应用本发明所得式(1)化合物的各试验组，与采用基质的对照组1相比，b/a值不具有显著性，(PX).05)，说明本发明所得的式(1)化合物对实验动物的视网膜功能没有影响。权利要求一种如下式(1)的化合物R2为含1-2个杂原子的十个碳以内的碳氢化合物基团。F2008101528724C0000011.tif2.如权利要求1所述的化合物的合成方法反应过程如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>将式(1.1)化合物溶解到惰性溶剂中，在025t:时，加入过量的碱性物质，然后在025t:时缓慢加入过量的R2C0C1搅拌进行酰化反应，反应结束后中和过量的碱性物质，用常规的分离方法如用硅胶柱色谱分离的方法得到式(1)化合物。3.如权利要求l所述的式(1)化合物及其生理学上可接受的溶剂化物在制备治疗人或哺乳动物疾病的药物中的应用。4.如权利要求l所述的式(1)化合物及其生理学上可接受的溶剂化物在制备治疗人类年龄相关性黄斑变性中的应用。5.如权利要求3至4任一所述的式(1)化合物的应用，其特征是所述的式(1)化合物在治疗人或哺乳动物时使用的剂量为0.001mg-5mg/kg/天。6.—种药物组合物，其特征是含有作为活性成分的式(1)所述的任意一种或几种的化合物和一种或几种可药用的辅料。7.如权利要求6所述的药物组合物，在治疗人或哺乳动物疾病时的剂量以式(1)化合物计为0.001mg-5mg/kg/天。8.如权利要求6至7中任一所述的药物组合物，所述的可药用的辅料包括pH调节剂、助溶齐U、渗透压调节齐U、粘度调节齐U、抗氧化齐U、抑菌防腐齐U、缓冲齐IJ、助悬齐IJ、局部麻醉齐IJ、表面活性剂、增溶剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、填充剂、保护剂、溶剂中的一种或几种。9.如权利要求6至8中任一所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物用于制备治疗治疗眼部新生血管性疾病的药物时，可以制成滴眼剂、注射剂、埋植剂、眼膏剂、滴眼液、眼球囊注射剂、眼底注射剂中的一种或几种。10.如权利要求9所述的治疗治疗眼部新生血管性疾病的药物组合物，其特征是所述的药物组合物还可以包括加入e_氨基己酸、甘草酸二钾、双氯芬酸钠、普拉洛芬等抗炎症剂；盐酸四氢萘唑琳、盐酸苯福林、盐酸萘甲唑琳、盐酸四氢萘唑琳等血管收縮剂；色甘酸钠、酮替芬等抗过敏剂；扑尔敏、苯海拉明等抗组胺剂；维生素B6、磷酸核黄素、氰钴胺素、泛酸醇、生育酚醋酸酯、黄素腺嘌呤二核苷酸钠等维生素类；软骨素硫酸钠、L-天冬氨酸钾、氨基乙磺酸等氨基酸类中的一种或几种。全文摘要一种化合物及其在制备治疗血管新生的药物中的应用，如式(1)的化合物，其中R2为含1-2个杂原子的十个碳以内的碳氢化合物基团。该化合物可以由式(1.1)化合物经21为酰化反应制得，式(I)化合物及其生理学可接受的溶剂化物还可以用于制备治疗年龄相关性黄斑变性的药物和治疗人或动物血管新生引起疾病的药物。文档编号A61P27/00GK101759741SQ20081015287公开日2010年6月30日申请日期2008年11月6日优先权日2008年11月6日发明者孙亮,赵琳,陈松申请人:天津金耀集团有限公司