烯基化合物及其使用方法和用途
【专利摘要】本发明提供一类新的取代烯基化合物，其药学上可接受的盐，其药物制剂，以及它们在调节蛋白激酶的活性和调节细胞间或细胞内的信号响应方面的用途。本发明同时也涉及包含本发明化合物的药物组合物，并使用该药物组合物治疗哺乳动物，特别是人类高增殖性疾病的方法。
【专利说明】烯基化合物及其使用方法和用途 发明领域
[0001] 本发明属于药物领域并且具体涉及用于治疗癌症的化合物、组合物及其用途和使 用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以作为蛋白激酶抑制剂的取代烯基化合物。
[0002] 发明背景
[0003] 蛋白激酶，作为细胞功能的重要调节剂，是基因家族中数量最大、功能最广的成员 之一。它们通过对底物蛋白增加磷酸基团，调节多种蛋白的活性、位置和整体功能，并参与 编排许多细胞进程。激酶在信号传导和复杂功能的协作中，如：细胞周期，占有非常突出的 位置。518种人类蛋白激酶中，有478种由于催化域序列相近，被归入一个超家族，根据增长 序列的相似度和生化活性，它们又可以分成不同的组、家族或亚家族。
[0004] 其中所述激酶部分列表包括 abl、AATK、ALK、Akt、axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk、 Btk、csk、c-kit、c-Met、c-src、c-fins、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、 CDK9、CDK10、cRafl、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EPHA、EPHB、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、 Fak、fes、FER、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSG2、GSK、 Hck、ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak、KSR1、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、 MATK、MERTK、MLTK、MST1R、MUSK、NPR1、NTRK、MEK、PLK4、PTK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、 RET、ROR1、R0R2、RYK、ro s、Ron、SGK49 3、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、 TNNI3K、TXK、TYK2、TYR03、tie、tie2、TRK、Yes 和 Zap70。
[0005] 受体酪氨酸激酶是一种类型丰富的跨膜蛋白，可以作为细胞因子、生长因子、激素 和其他信号分子的受体。受体酪氨酸激酶表达于多种类型的细胞中，在各种细胞进程中扮 演重要角色，包括细胞生长、分化和血管生成。激酶的激活始于胞外区域与配体结合，继而 引起构象变化，导致受体二聚化，二聚的受体之间相互磷酸化，随后自磷酸化催化区域外的 酪氨酸残基。这种自磷酸化既能稳定活化受体的构象，又能在细胞内信号传导的蛋白中建 立磷酸化堆积点。
[0006] 受体酪氨酸激酶（RTKs)在许多人类实体瘤和恶性血液病中是高活性的（通过受 体激活突变，基因放大，生长因子活化等途径）。RTK的加速激活对各种致瘤因素都有促进 作用，如增生、存活、侵入、转移和血管生成，因此，抑制受体酪氨酸激酶的活性被认为是癌 症治疗的有效方案（Sharma PS ;et al. "Receptor tyrosine kinase inhibitors as potent weapons in war against cancers.，' Curr Pharm Des. 2009, 15, 758) 〇
[0007] 受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶（ALK)，属于胰岛素受体超家族，与多种人体肿 瘤的产生有关。事实上，已初步确认ALK以组成性激活和致癌基因融合的形式存在，以存在 于间变性大细胞淋巴瘤（非霍金森淋巴瘤的一种独立类型）中的核磷蛋白（NPM)-ALK-最 为常见(Morris, S. ff. ；et al. "Fusion of a kinase gene, ALK, to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin; s lymphoma.，'Sciencel994, 263, 1281) 〇
[0008] 此外，人们还在炎症性肌纤维母细胞瘤（MTs)中发现了 ALK融合基因，而在食 管鳞状细胞癌的亚种中，也发现了 ALK融合基因--TPM4-ALK。研究显示，家族型和发散 性神经母细胞瘤中，都存在多种ALK基因的突变。这种存在于神经母细胞瘤细胞中的突变 可引起组成型ALK磷酸化和机能衰退。相反的，使用sRNA和小分子ALK抑制剂可以抑制 细胞株的快速增长（Palmer, R.H. ;et al. "Anaplastic lymphoma kinase:signalling in development and disease. ''Biochem. J. 2009, 420, 345)。
[0009] 最近几年，人们证实在非小细胞肺癌（NSCLC)细胞中，存在由部分棘皮动 物微管相关蛋白样4(EML4)基因和ALK基因组成的融合基因的多种亚型。大约 有3-7 %的NSCLC患者被检出EML4-ALK融合基因转录物。体内和体外的试验证实， EML4-ALK融合基因蛋白具有致癌转化活性，对人类罹患NSCLC有重要影响（Soda，M. ;et al "Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. "Nature2007, 448, 561)。
[0010] ALK的融合基因显示出明显的致癌性，它异常的酪氨酸激酶活性能加强细胞增殖 和存活，导致细胞骨架重排，使细胞形状发生变化。致癌的ALK信号转导过程中，ALK与下 游分子相互作用，然后激活细胞内信号通路，与大多数正常和致癌的酪氨酸激酶一样，ALK 融合基因可以激活多种不同的通路，这些通路紧密相连，相互重合，最后形成一个复杂的信 号转导网络。据文献报道，最相关，且研究较为清楚的通路有三条：Ras-ERK(细胞外信号调 节激酶）通路，JAK3 (Janus激酶3) -STAT3通路和PI3K (磷脂酰肌醇3-激酶）-Akt通路。 这三条通路中的许多位点可以介导ALK的活化作用。总之，JAK3-STAT3通路和PI3K-Akt 通路对细胞存活和表型改变起着至关重要的作用（Chiarle，R. ;etal. "The anaplastic lymphoma kinase in the pathogenesis of cancer. ^Nat. Rev. Cancer2008, 8, 11 ； Barreca, A. ；et al. "Anaplastic lymphoma kinase (ALK) in human cancer.，'J. Mol. Endocrinol. 2011，47, Rll) 〇
[0011] 完整、正常的ALK受体与其他恶性肿瘤疾病的产生也存在关联，比如，胶质母细胞 瘤、神经母细胞瘤、乳癌，等等。在一项人类癌症细胞株的收集调研中，Dirks等人证实，在神 经系统细胞株和大部分外胚层实体癌症细胞株中存在ALK转录物的表达，这些细胞株包括 视网膜母细胞瘤，黑素瘤和乳癌（Dirks, Ρ· B. "Cancer's source in the peripheral nervous system. ''Nature Medicine2008, 14, 373)。
[0012] c-Met，即肝细胞生长因子受体（HGFR)，其主要的作用点是在内皮细胞，并已证 实其在内皮细胞，肌原细胞，造血细胞和运动神经元内均有表达。c-Met天然的配体为肝 细胞生长因子（HGF)，其为一个多功能生长因子，即分散因子（SF)。在胎儿和成人中，激 活c-Met可促进某些形态的形成，譬如，侵袭性生长将会导致细胞的快速生长，细胞间的 分裂，和细胞向其周围迁移（Peschard P. ;Park M. "From Tpr-Met to Met, tumorigenesis and tubes. "0ncogene2007, 26, 1276 ;Stellrecht CM ;Gandhi V. "Met Receptor Tyrosine Kinase as a Therapeutic Anticancer Target. ''Cancer Letter2009, 280, 1) 〇
[0013] 广泛存在的人类恶性肿瘤存在持久的C-Met刺激、过表达或变异，包括乳腺 癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、甲状腺癌、结肠癌、恶性胶质瘤、前列腺癌等。c-Met同 样牵涉动脉粥样硬化和肺纤维化。通过肿瘤间质的相互作用，包括HGF/c-Met途 径，使这些癌细胞的侵袭性生长速度彻底提高了。因此，大量证据显示c-Me信号响 应与一些癌症疾病的发展速度有关，并提高了其在与以c-Met为主要靶点的癌症药 物开发中的角色地位（Migliore C. ;Giordano S. "Molecular cancer therapy:can our expectation be MET.，'Eur. J. Cancer2008, 44, 641 ;Benedetta Peruzzi ;Donald P. Bottaro. "Targeting the c_Met Signaling Pathway in Cancer.，'Clinical Cancer Research2006, 12, 3657)。当下，针对c-Met信号通路开发的药物正在临床研究中（Joseph Paul Eder ；et al. "Novel Therapeutic Inhibitors of the c_Met Signaling Pathway in Cancer.，'Clinical Cancer Research2009, 15, 2207 ;"Paolo M. ；et al. Drug development of MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience. ''Nature Review Drug Discovery2008, 7, 504)。
[0014] 临床上，已经有许多治疗癌症的ALK和/或c-Met抑制剂，如：克卓替尼 (Crizotinib)，一种小分子ATP竞争性ALK抑制剂，同时，也可作用于c-Met受体酪氨酸 激酶。2008年8月26日，美国FDA批准克卓替尼（商品名Xalkori6,代号PF-02341066) 用于治疗局部晚期或转移性的，存在间变性淋巴瘤激酶（ALK)基因重排的非小细胞肺癌。 ALK(EML4-ALK)基因的重排，导致细胞突变，促进了肺癌细胞的恶性表型。因此，抑制突变的 激酶ALK对于治疗癌症是有效的。
[0015] 克卓替尼需每日服用2次，每次250mg。口服单剂量后，克卓替尼平均在4-6小 时到达吸收的峰值浓度，保持250mg bid.的剂量，15天后到达稳定状态，平均累积率为 4. 8 ( Xalkori'8' FDA-Approved Patient Labeling, Pfizer Inc. February2012) 〇
[0016] 与其他靶点治疗药物一样，ALK阳性非小细胞肺癌患者使用克卓替尼后，仍会复 发。可见，获得性耐药是靶点治疗（如，克卓替尼）中的瓶颈，它直接影响到病人使用药物后 的效果（Alice T. Shaw ;et al· "Crizotinib'^Nature Review Drug Discovery2〇ll, 10, 897)。
[0017] 因此，对增殖性疾病--原发癌，转移癌等，仍需要有效的治疗，尤其是有效的靶 向治疗，例如，有效的酪氨酸激酶抑制剂，包括双靶点抑制剂（ALK和/或c-Met抑制剂），选 择性抑制剂等。这些抑制剂的药效，口服生物利用度都需要进一步提高，进而得到更好的给 药方案，例如每日只需口服一次。
[0018] 本发明提供了一些通过抑制ALK和/或C-Met来治疗癌症，被认为具备临床实用 性的新化合物。相比现有的ALK和/或c-Met抑制剂，本发明的优选化合物具有更好的药 效，药代性质和/或毒理特性。 发明摘要
[0019] 本发明涉及新的取代烯基化合物和治疗细胞增殖性疾病的方法。本发明的化合物 对蛋白酪氨酸激酶活性有抑制作用。更让人满意的是，本发明的化合物可以抑制像ALK (包 括ALK融合基因，如：EML4-ALK，NPM-ALK等），或c-Met受体（肝细胞生长因子受体）信号 响应。相应地，本发明还提供了一些新的蛋白酪氨酸激酶受体信号响应的抑制剂，如ALK受 体信号响应或c-Met受体信号响应。
[0020] 特别地，本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效地作为 酪氨酸激酶受体，如ALK或c-Met的抑制剂。
[0021] 一方面，本发明涉及一种化合物，其为式（I)所示结构的化合物或式（I)所示化合 物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上 可接受的盐或它的前药：
[0022]
【权利要求】
1. 一种化合物，其为式（I)所示结构的化合物或式（I)所示化合物的立体异构体，几何 异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它的前 药： 其中：
各Wi，W2和W3独立地为N或CR。； 各 Ap A2 和 A3 独立地为 H，D，CN，N3, -C( = 0)0Ra，-C( = 0)NRaRb，（^_6 烷基，NC-C^ 亚 烷基，IfO-C^亚烷基，RblfN-C^亚烷基，C3_8环烷基，C3_ 8环烷基-C^亚烷基，C3_8杂环基， C3_8杂环基-(^_4亚烷基，C6_ 1(l芳基，或包含1，2, 3或4个独立选自0, S和N的杂原子的5-10 个原子组成的杂芳基，所述各ApA2和A3独立地未被取代或被1，2, 3或4个取代基所取代， 所述取代基独立地选自 D，F，C1，&，I，CN，N02, N3, -0Ra，-SRa，-NRaRb，-C( = 0)0Ra，-C(= 0) NRaRb，k烷基，Cm齒代烷基，C2_6烯基，C 2_6炔基，任选取代的C6_1(l芳基，或任选取代地包 含1，2, 3或4个独立选自0, S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基； Z为以下子结构式：
其中，各Ζρ &和23独立地为N或CH， 所述子结构式（Ila)或（lib)各自独立地未被取代或被1，2或3个R1基团所取代；当Z为 苯基时，各R1不为0H; 各 R1 独立地为 D，F，Cl，Br，I，CN，N02, N3, -0Ra，-SRa，-NRaRb，-C( = 0)NRaRb，Ch 烷基， (V6卤代烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，NC-(V 4亚烷基，RbRaN-(V4亚烷基，Ifo-C^亚烷基，C 3_1Q环 烷基，C3_1(l环烷基-c^亚烷基，C 3_1(l杂环基，C3_1(l杂环基-c^亚烷基，C 6_1(l芳基，包含1，2， 3或4个独立选自0, S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基，C6_1(l芳基-Ch亚烷基， 或（5-10个原子组成的杂芳基）-CV 4亚烷基，所述各R1可以独立地未被取代或被1，2, 3或 4个R2基团所取代；或者，式（Ila)或（lib)中，相邻原子上的两个R1基团任选地形成(： 6_12 芳基，包含1，2,3或4个独立选自0, S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基，C3_6环 烷基，或C3_ 6杂环基基团，所述C6_12芳基，5-10个原子组成的杂芳基，C3_ 6环烷基和C3_6杂环 基基团可以独立地未被取代或被1，2, 3或4个R2基团所取代； 各 R2 独立地为 D，F，Cl，Br，I，CN，N02, N3, -0Ra，-SRa，-NRaRb，（V 6 烷基，Ch 卤代烷基， C2_6烯基，C2_6炔基，NC-(V 4亚烷基，RblfN-C^亚烷基，Ifo-C^亚烷基，C3_8环烷基，C 3_8环烷 基_Ci_4亚烷基，C3_ 8杂环基，或C3_8杂环基-(^_4亚烷基； 各Ra和Rb独立地为H，（V6脂肪族，C3_ 6环烷基，C3_6环烷基-CV4亚烷基，C3_ 6杂环基， C3_6杂环基-CV4亚烷基，或Ra，R b和与它们连接的氮原子一起，任选地形成取代的或非取代 的5-8个原子组成的杂环，上述取代基各自独立地未被取代或被1，2,3或4个取代基所取 代，所述取代基独立地选自D，F，Cl，CN，N 3, 0H，順2, (^_6烷氧基，或(^_6烷基氨基； 各 Rc 独立地为 H，D，F，Cl，Br，I，N3, CN，NH2, -NHS( = 0)2(^_6 烷基，-N(Ra)C( = 0)(V6 烷基，-NHC( = 0)NRaRb，-N((V6 烷基）C( = 0)NRaRb，（V6 烷基，烷氧基，（V6 烷基氨基， C3_6环烷基，C3_6杂环基，C6_ 1(l芳基或包含1，2, 3或4个独立选自0, S和N的杂原子的5-10 个原子组成的杂芳基，所述各f独立地未被取代或被1，2, 3或4个取代基所取代，所述取 代基独立地选自D，F，Cl，CN，N3，0H，NH2，（^_ 6烧基，C3_6环烧基，（^_6齒代烧基，（^_ 6烧氧基， 或(^6烷基氨基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中，各A和W2独立地为CR% W3为N或CRe。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中，各Αρ A2和A3独立地为H，D，CN，N3, -C( = 0) OR% -C( = 0)NRaRb，Ci_3烷基，C3_6环烷基，C 3_6杂环基，C6_1(l芳基，或包含1，2, 3或4个独立 选自0, S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基，所述各Αρ A2和A3独立地未被取代或 被1，2,3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D，F，Cl，CN，-OR% -NRaRb，-C( = 0) OR% -C( = 0)NRaRb，烷基，(V3卤代烷基，C2_ 4烯基，或C2_4炔基。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中，Z为以下子结构式：
其中，各Zi和Z2独立地为N或CH，所述 子结构式（Ilia)或（Illb)各自独立地未被取代或被1，2或3个R1基团所取代；当Z为苯 基时，各R1不为0H。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中，各R1独立地为D，F，Cl，-〇Ra，-NRaR b，-C( = 0) NRaRb，(V4烷基，(V4卤代烷基，C 2_4烯基，RbRaN-(V2亚烷基，IfO-C^亚烷基，C 3_6环烷基，C3_6 环烷基_(V2亚烷基，C3_6杂环基，或C3_ 6杂环基-Ci_2亚烷基，所述各R1可以独立地未被取代 或被1，2,3或4个R 2基团所取代；或者，式（Ila)或（lib)中，相邻原子上的两个R1基团任 选地形成C 6_12芳基，C3_6环烧基，或C3_ 6杂环基基团，所述C6_12芳基，C3_6环烧基和C 3_6杂环 基基团可以独立地未被取代或被1，2, 3或4个R2基团所取代。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其中，各R2独立地为D，F，Cl，-OR%-NRaRb，Ch烷基， (V4齒代烧基，c3_6环烧基，或c3_ 6杂环基。
7. 根据权利要求1所述的化合物，其中，各Ra和Rb独立地为H，（V3烷基，C 3_6环烷基， C3_6杂环基，或Ra，Rb和与它们连接的氮原子一起，任选地形成取代的或非取代的5-6个原 子组成的杂环，上述取代基各自独立地未被取代或被1，2, 3或4个取代基所取代，所述取代 基独立地选自D，F，N3，0H，NH2, (^_3烧氧基，或(^_3烧基氣基。
8. 根据权利要求1所述的化合物，其中，各Re独立地为H，D，F，Cl，CN，NH2, -NHS(= 0)20^3 -N(Ra)C( = 0)〇!_3 -NHC( = 0)NRaRb, -N^ )C( = 0)NRaRb, ^ 基，(V3烧氧基，Ci_3烧基氣基，C3_6环烧基，或C 3_6杂环基，所述各IT独立地未被取代或被1， 2, 3或4个取代基所取代，所述取代基独立地选自D，F，Cl，CN，N3, 0H，順2, (^_3烷基，C3_6环 烷基，卤代烷基，(V3烷氧基，或Ch烷基氨基。
9. 根据权利要求1所述的化合物，其中，Z为以下子结构式：
其中，z所代表的子结构式各自独立地未被取代或被1，2或3个R1基团所取代；当Z为 苯基时，各R1不为0H。
10.根据权利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的结构：
11. 一种药物组合物包含权利要求1-10任意一项所述的化合物，和药学上可接受的载 体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其中更进一步地包含附加治疗剂，所述附加 治疗剂选自化学治疗药物，抗增殖剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物，用于治疗肺纤维化的 药物，或它们的组合。
13. 根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是阿霉 素（adriamycin)，雷帕霉素（rapamycin)，西罗莫司（temsirolimus)，依维莫 司（everolimus)，伊沙匹隆（ixabepilone)，吉西他滨（gemcitabin)，环磷酰胺 (cyclophosphamide)，地塞米松（dexamethasone)，依托泊苷（etoposide)，氟尿啼陡 (fluorouracil)，阿法替尼（afatinib)，alisertib，amuvatinib，阿西替尼（axitinib)， 波舒替尼（bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布（cediranib)，crenolanib， 克卓替尼（crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，达沙替尼（dasatinib)，danusertib， dovitinib,厄洛替尼（erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼（gefitinib)， ibrutinib，伊马替尼（imatinib)，iniparib，拉巾白替尼（lapatinib)，lenvatinib， linifanib，linsitinib，马赛替尼（masitinib)，momelotinib，莫替沙尼（motesanib)， 来那替尼（neratinib)，niraparib，尼洛替尼（nilotinib)，oprozomib，olaparib，巾白 P坐 中白 尼(pazopanib)， pictilisib， ponatinib， quizartinib， regorafenib， rigosertib， rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼（saracatinib)，saridegib，索拉非尼（sorafenib)， 舒尼替尼（sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib， trametinib，凡德他尼（vandetanib)，veliparib，vemurafenib，vismodegib，volasertib， 干扰素 （an interferon)，卡钼（carboplatin)，托泊替康（topotecan)，紫杉醇（taxol)， 长春碱（vinblastine)，长春新碱（vincristine)，替莫唑胺（temozolomide)，托西莫单 抗（tositumomab)， trabedectin，belimumab，贝伐单抗(bevacizumab), brentuximab, cetuximab，gemtuzumab，ipilimumab，ofatumumab，panitumumab，ranibizumab，rituximab， tositumomab，曲妥珠单抗（trastuzumab)，或它们的组合。
14. 一种使用权利要求1-10任意一项所述化合物或权利要求11-13任意一项所述的药 物组合物来制备用于防护、处理、治疗或减轻患者增殖性疾病的药品的用途。
15. 根据权利要求14所述化合物或药物组合物的用途，其中所述的增殖性疾病是转 移癌，结肠癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，肾癌，肝癌，肺癌，皮肤癌，甲状腺癌，头颈癌，前列腺 癌，胰腺癌，CNS(中枢神经系统）的癌症，恶性胶质瘤，骨髓增生病，动脉粥样硬化或肺纤维 化。
16. -种使用权利要求1-10任意一项所述的化合物或权利要求11-13任意一项所述的 药物组合物来制备用于在生物标本内抑制或调节蛋白激酶活性的方法，所述方法包含使用 权利要求1-10任意一项所述化合物或使用权利要求11-13任意一项所述的药物组合物与 所述的生物标本接触。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述蛋白激酶为酪氨酸激酶受体。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中酪氨酸激酶受体为ALK，c-Met或它们的组合。
【文档编号】A61K31/4375GK104119331SQ201410169119
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2014年4月24日 优先权日:2013年4月26日
【发明者】习宁, 李晓波 申请人:广东东阳光药业有限公司, 加拓科学公司