可注射用的替西罗莫司组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种可注射用的替西罗莫司组合物。具体地说，一方面，本发明涉及一种液体药物组合物，其中包含：替西罗莫司、无水乙醇、有机酸、和丙二醇等。另一方面，本发明涉及一种药用稀释液，其中包含聚山梨酯80、无水乙醇、和聚乙二醇400。再一方面，本发明涉及一种药品，其中包括分别分装的本发明液体药物组合物和本发明药用稀释液。本发明液体药物组合物及其药品可用于肿瘤例如晚期肾细胞癌的治疗。
【专利说明】可注射用的替西罗莫司组合物
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及雷帕霉素类似物，特别是涉及替西罗莫司即3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸的雷帕霉素42-酯(该化合物在本发明中可简称为CC1-779)的组合物，尤其是替西罗莫司的可注射用药物组合物。
【背景技术】
[0002]癌症已逐渐成为一个全球性的健康问题,严重威胁人类的生命。2009年,WHO明确指出，癌症正成为人类最致命的“杀手”，90%以上的恶性肿瘤尚无令人满意的治疗药物和措施。目前每年全世界癌症病人约1000万，有760万人死亡；我国癌症发病人数约200万，150万人死亡，已成为我国第二大致死疾病。世界卫生组织预测，到2020年癌症将成为全球最大的公共卫生问题。抗肿瘤用药已成为全球第二大用药领域，2009年抗肿瘤用药市场达523.72亿美元，仅次于心血管疾病的用药。目前临床应用的传统抗癌药物主要有植物碱类、烷化剂类、抗生素类和激素类，绝大部分是细胞毒药物，选择性低、毒副作用很大，且易产生耐药性，疗效受到明显影响。因此开发新的高效低毒的抗癌靶向药物已成为抗肿瘤药物研发的趋势。其中哺乳动物雷帕霉素祀位(mammalian target of rapamycin,mTOR)为最新发现的癌症治疗靶位。
[0003]mTOR是细胞内复杂的信号传导途径的中心，在细胞生长、增殖、细胞代谢、吞噬及血管形成中起关键作用。mTOR抑制剂与FKBP12蛋白结合形成复合物抑制mTOR过度活化，遏制核糖体的生物合成和蛋白质翻译，从而起到治疗肿瘤的作用。mTOR抑制剂已作为重要的高效非细胞毒类靶向癌症治疗药物，目前作为mTOR抑制剂进行抗癌研究的有西罗莫司及其三个衍生物:替西罗莫司(temsirolimus, CC1-779)、依维莫司(everolimus, RAD001)和AP23573(ridaforolimus)。其中替西罗莫司是第一个被美国FDA批准上市的抗肿瘤的mTOR抑制剂，用于晚期肾细胞癌的治疗的孤」L药。
[0004]肾癌全称肾细胞癌(Renal Cell Carcinoma, RCC)是泌尿系统常见的恶性肿瘤，为泌尿系统中第2位的肿瘤，占所有成人恶性肿瘤的2%~3%。发达国家RCC发病率年均增幅超过3%，我国发病人数也呈逐年上升趋势，在过去的20年间，肾癌发病率以年均约6%的速度递增，20年内累计增长111.72%。大部分四期肾癌患者由于肾癌转移而死于与肾癌相关并发症，中位生存期不足30个月，五年存活患者不足10%。肾癌传统治疗以免疫治疗为主，有效率一直徘徊于10-15%。2005年12月美国FDA批准多靶点酪氨酸酶抑制剂索拉非尼用于肾细胞癌的治疗，并已陆续开发出舒尼替尼和伊马替尼等，但它们的作用靶点多、毒性相对较大，且它们均作用于透明细胞肾癌。目前临床上治疗肾细胞癌一线药物有mTOR抑制剂替西罗莫司、贝伐单抗、索拉非尼、干扰素、白细胞介素-2等5个药物。其中替西罗莫司抑制mTOR激酶后导致血管生长因子(如血管内皮生长因子)水平下降，进而阻止肿瘤新生血管的形成。III期临床试验结果显示，与目前治疗晚期肾癌的唯一药物α-干扰素相t匕，替西罗莫司可将中位生存期延长3.6个月(增加50% )，又几乎没有明显的毒副作用，明显改善了转移性肾癌的无进展生存期和/或总生存期。因此mTOR抑制剂替西罗莫司是临床上治疗晚期肾癌最新强效、靶点明确、作用效果好、几乎无细胞毒性的靶向药物。
[0005] 替西罗莫司(temsirolimus，CC1-779)是雷帕霉素C42丙酸酯衍生物，2007年5月美国FDA批准Wyeth公司的替西罗莫司注射剂(商品名=Torisel)用于治疗晚期肾细胞癌，并指定为孤儿药，是第一个抗肿瘤的mTOR抑制剂。
[0006]雷帕霉素，又称为西罗莫司，是由吸水链霉菌制得的大环三烯抗生素，它被发现在活体内和活体外均具有抗真菌活性，尤其是抗白色念珠菌[C.Vein等人；J.Antibiot.28，721 (1975) ；S.N.Sega 等人；J.Antibiot.28，727 (1975) ；H.A.Baker 等人；J.Antibiot.31，539 (1978);美国专利 3，929，992 ;和美国专利 3，993，749]。另外，雷帕霉素单独(美国专利4，885，171)或与沙培林组合使用(美国专利4，401，653)已表明具有抗肿瘤活性。
[0007]雷帕霉素的免疫抑制作用已被发现，环孢霉素A和FK_506(其他种大环分子)也表现出了作为免疫抑制剂的有效性，因此能用于防止移植排斥[R.Y.Calne等人，Lancetll83(1978);和美国专利 5,100,899]。R.Martel 等人[Can, J.Physiol.Pharmacol.55,48(1977)]发现了雷帕霉素在实验性过敏性脑脊髓炎模型、多发性硬化模型、辅助关节炎模型、类风湿性关节炎模型中都有效；并且有效抑制类IgE抗体的形成。
[0008]雷帕霉素也可以用来预防或治疗全身性红斑狼疮[美国专利5，078，999]、肺炎[美国专利5，080，899]、胰岛素依赖性糖尿病[美国专利5，321，009]、皮肤病比如牛皮癣[美国专利5，286，730]、肠病[美国专利5，286，731]、平滑肌细胞增生和血管损伤后的内膜增厚[美国专利5，288，711和5，516，781]、成人T-细胞性白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525，960A1]、眼炎症[美国专利5，387，589]、恶性癌病[美国专利5，206，018]、心炎症性疾病[美国专利5，496，832]、和贫血[美国专利5，561，138]。
[0009]雷帕霉素42-位羟基与3-羟基-2-(羟基甲基)-2_甲基丙酸形成的酯即替西罗莫司(其英文名temsiiOlimus，通常缩写为CC1-779)，它在活体内和活体外模型中对肿瘤生长均有显著的抑制作用。雷帕霉素羟基酯(包括CC1-779)的制法和用途公开于美国专利 5，362，718 中。
[0010]CC1-779表现出细胞生长繁殖抑制性，而非细胞毒性，它可以延迟肿瘤的发展时间或肿瘤的复发时间。CC1-779的作用机理被认为同雷帕霉素的作用机理类似。CC1-779与胞质蛋白FKBP结合并形成复合体，它抑制酶mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶，也称为FKBP12-雷帕霉素相关蛋白[FRAP])。mTOR激酶活性的抑制使得多个信号传导路径得到抑制，包括细胞因子刺激的细胞增殖、mRNA对多种关键蛋白的翻译、这些蛋白调节细胞周期的Gl相、和11-2-诱导转录，由此抑制细胞周期从Gl到S的进程。导致从Gl到S相阻滞的CC1-779的作用机理对于抗癌药物是一种新的机理。
[0011]在活体外，CC1-779已发现抑制多种组织各异性肿瘤细胞的生长。中枢神经系统(CNS)癌、白血病(T-细胞)、乳腺癌、前列腺癌、黑素瘤系属于对CC1-779最为敏感的，此化合物在细胞周期的Gl相中捕集细胞。
[0012]对裸鼠的活体内试验研究表明，CC1-779具有对抗不同组织类型的人类肿瘤异种移植物的活性。神经胶质瘤对CC1-779尤其敏感，而且此化合物在裸鼠中在同位神经胶质瘤模型中表现活性。活体外人类恶性胶质瘤细胞系的生长因子(血小板衍生)诱导刺激被CC1-779明显地抑制。在裸鼠中几种人类胰腺肿瘤的生长以及活体内研究的两种乳腺癌系之一的生长也被CC1-779抑制。
[0013]将CC1-779调配成胃肠外给药的剂型时，首先遇到的障碍是其水溶性较差，小于lμg/ml。此药是非电解质，不能通过pH值调节和成盐等方法来提高其水溶性。CC1-779在药用植物油中的溶解性很差，但是可溶于某些胃肠外给药可接受的水混溶性有机溶剂中。这些溶剂包括乙醇、丙二醇、聚乙二醇和二甲基乙酰胺。在这些有机溶剂中调配CC1-779时存在两个问题或限制。第一，基本上在所有的溶剂中都观察到化学不稳定性。这种不稳定性据信是由于CC1-779的氧化性降解或内酯键断裂而造成的，其导致开环断-CC1-779的形成。第二，CC1-779在有机溶剂中的制剂在用输注水溶液或血液稀释时会产生沉淀，该输注水溶液比如是0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液。这是使用水混溶性有机溶剂(也称为助溶剂)作为高度水不溶性化合物的载体时的一个主要限制。
[0014]CN100402031C公开了一种胃肠外CC1-779制剂的制备方法，其包括:(a)使CC1-779与胃肠外可接受溶剂和抗氧剂组分混合，以得到一种称为包含助溶剂的浓缩液的液体组合物；(b)使溶剂和表面活性剂混合而制得一种称为稀释液的液体组合物；以及(c)使所述浓缩液和所述稀释液混合，以制得CC1-779胃肠外制剂。
[0015]例如该CN100402031C文献中的实施例2公开了一种“浓缩液”配方，其中包括:25mg 的 CC1-779 (2.5 %, w/v)、0.395g 的无水乙醇(39.5 %, w/v)、0.025mg 的无水梓檬酸(0.0025%, w/v), 0.75mg 的 d，l-α-维生素E(0.075%, w/v)、丙二醇适量加至 1.0ml (约50.3% )。该文献中的实施例8还公开了一种“稀释液”配方，其中包括:40%的聚山梨酯酯80、19.9%的无水乙醇、和适量加至100%的聚乙二醇400。上述浓缩液和稀释液均是通过无菌过滤除菌工艺制备的注射液。上述浓缩液和稀释液的具体使用方法可以是:使浓缩液和稀释液以例如1: 1.5的比例混合，配制成含CC1-779浓度为10mg/ml的溶液；此溶液可进一步用0.9 %氯化钠注射液或5 %葡萄糖注射液进一步稀释，从而得到可直接用于静脉内输注用的溶液，这些混合物在室温下几小时都是物理和化学稳定的。上述混合液可用于通过静脉内输注给药2-500mg的剂量。
[0016]此外，Wyeth公司为临床上提供了一种商品名为TORISEL?的包含替西罗莫司的药盒形式包装注射液，以供静脉输注使用。该药盒形式包装注射液包括2个药瓶:其中一瓶TORISEL(替西罗莫司)注射液(Iml装，富余0.2ml，共1.2ml/瓶)中包含:25mg/mL的替西罗莫司、无水乙醇(39.5%, w/v)、无水梓檬酸(0.0025%, w/v)、d, l_a -维生素E(0.075%, w/v)、丙二醇(50.3%, w/v)，该配方与CN100402031C实施例2配方相同；另一瓶称为TORISEL?专用稀释液(1.5ml装，富余0.3ml，共1.8ml/瓶)，其中包含40%的聚山梨酯酯80、19.9%的无水乙醇、和42.8%聚乙二醇400，该配方与CN100402031C实施例8配方相同。另外，该市售TOWStL#药盒形式包装注射液需要在2~8°C的低温条件下保存。
[0017] 显然，上述浓缩液和稀释液均是无水的注射液，以确保药剂的在长期贮藏过程中的稳定性，这对于制剂生产工艺要求是极其苛刻的，因为将注射液生产工艺控制到无水的程度将大大增加生产工艺的难度以及生产成本。另外，对于上述稀释液，其中含有大量的聚山梨酯酯80，一次使用1.5ml的该稀释液中含有大约0.6g的吐温80，尽管其后面会进一步用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释，但是大量的吐温80直接注入血液中具有巨大的安全性风险，例如吐温80的溶血风险。但是矛盾的是，如果将该表面活性剂吐温80的用量降低，则同样存在药物溶解度不足的问题。[0018]因此，本领域技术人员仍然期待有一种安全性良好、生产成本低廉的替西罗莫司注射液以为临床提供一种新的选择。
【发明内容】
[0019]本发明的目的在于为临床提供一种新的替西罗莫司注射液，其具有如下方面的至少一个优点:安全性良好、生产成本低廉、稳定性良好。本发明人出人意料地发现，使用本发明的配方制备的替西罗莫司液体药物组合物，能够容易地获得上述至少一个优点。本发明基于此发现而得以完成。
[0020]为此，本发明第一方面提供了一种液体药物组合物，其中包含:替西罗莫司、无水乙醇、2，3- 二羟基丁二酸、有机酸、和丙二醇。
[0021]根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其中所述的2，3-二羟基丁二酸选自:L-酒石酸、D-酒石酸、或DL-酒石酸。它们是本领域技术人员容易地从市场上购得的。
[0022]上述L-酒石酸亦通常写为L_(+)_酒石酸，或者类似表述，其本质上是(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酸，或者亦可写为[R-(R*，R*)]_2，3-二羟基丁二酸，CAS注册号87-69-4，其化学结构如下:
[0023]
【权利要求】
1.一种液体药物组合物，其中包含:替西罗莫司、无水乙醇、2，3-二羟基丁二酸、有机酸、和丙二醇。
2.根据权利要求1的液体药物组合物，其中所述的有机酸是乳酸；例如其选自:S-乳酸、R-乳酸、RS-乳酸或其组合。
3.根据权利要求1的液体药物组合物，其特征在于: 其每1ml中包含替西罗莫司的量为I~50mg,例如为5~45mg,例如为10~40mg,例如 15 ~35mg,例如 20 ~30mg,例如约 20mg、约 22.5mg、约 25mg、约 27.5mg、约 30mg ； 其每1ml中包含无水乙醇的量为300~500mg,例如350~450mg,例如约350mg、约375mg、约 400mg、约 425mg、或约 450mg ； 其每1ml中包含2，3- 二羟基丁二酸的量为0.5~1.5mg,例如0.75~1.25mg,例如约0.75mg、约 0.9mg、约 1.0mg、约 1.lmg、或约 1.25mg ； 其每1ml中包含有机酸的量为50~150μ g，例如80~120μ g，例如约80 μ g、约90μ g、约 100μ g、约 110 μ g、或约 120 μ g ;和 / 或 其每1ml中包含丙二醇的量为400~600mg,例如450~550mg,例如约450mg、约475mg、约 500mg、约 525mg、或约 550mg。
4.根据权利要求1的液体药物组合物，其特征在于: 其每1ml中包含:
5.根据权利要求1的液体药物组合物，其特征在于:其中还任选地含有水；其中还任选地含有水，其每1ml中包含水的量为O~50mg ；其中还任选地含有水，其每1ml中包含水的量为O~25mg ;和/或其中还任选地含有水，其每1ml中包含水的量为O~20mg。
6.根据权利要求1的液体药物组合物，其特征在于:其每1ml中包含:
7.用于与权利要求1-6任一项的液体药物组合物组合使用的药用稀释液，其中包含聚山梨酯80、无水乙醇、和聚乙二醇400 ;进一步地，其中包含25~50% (w/v)的聚山梨酯80、10~25% (w/v)的无水乙醇、和余量的聚乙二醇400 ;或者，其中包含30~45% (w/v)的聚山梨酯80、15~22.5% (w/v)的无水乙醇、和余量的聚乙二醇400 ;或者，其中包含约40%(w/v)的聚山梨酯80、约20% (w/v)的无水乙醇、和余量(约42.7%)的聚乙二醇400。
8.—种药品，其中包括两个独立地容器，所述第一容器中以无菌方式密封包装一种液体药物组合物，第二容器中以无菌方式密封包装一种药用稀释液；其中: 所述第一容器中的所述液体药物组合物中包含:替西罗莫司、无水乙醇、2，3-二羟基丁二酸、有机酸、和丙二醇；所述第二容器中的所述药用稀释液中包含聚山梨酯80、无水乙醇、和聚乙二醇400。
9.根据权利要求8的药品，其特征在于: 所述第一容器中的所述液体药物组合物中所述的有机酸是乳酸，例如选自:s-乳酸、R-乳酸、RS-乳酸或其组合；所述第一容器中的所述液体药物组合物每1ml中包含替西罗莫司的量为I~50mg,例如5~45mg,例如10~40mg,例如15~35mg,例如20~30mg,例如约 20mg、约 22.5mg、约 25mg、约 27.5mg、约 30mg ； 所述第一容器中的所述液体药物组合物每1ml中包含无水乙醇的量为300~500mg，例如 350 ~450mg,例如约 350mg、约 375mg、约 400mg、约 425mg、或约 450mg ；所述第一容器中的所述液体药物组合物每1ml中包含2，3- 二羟基丁二酸的量为0.5 ~1.5mg,例如 0.75 ~1.25mg,例如约 0.75mg、约 0.9mg、约 1.0mg> 约 1.lmg、或约.1.25mg ； 所述第一容器中的所述液体药物组合物每1ml中包含有机酸的量为50~150 μ g，例如.80 ~120 μ g,例如约 80 μ g、约 90 μ g、约 100 μ g、约 110 μ g、或约 120 μ g ； 所述第一容器中的所述液体药物组合物每1ml中包含丙二醇的量为400~600mg，例如.450 ~550mg,例如约 450mg、约 475mg、约 500mg、约 525mg、或约 550mg ； 所述第一容器中的所述液体药物组合物具有权利要求1-6任一项所述特征； 所述第二容器中的所述药用稀释液中包含25~50% (w/v)的聚山梨酯80、10~25%(w/v)的无水乙醇、和余量的聚乙二醇400 ； 所述第二容器中的所述药用稀释液中包含30~45 % (w/v)的聚山梨酯80、15~.22.5% (w/v)的无水乙醇、和余量的聚乙二醇400 ; 所述第二容器中的所述药用稀释液中包含约40% (w/v)的聚山梨酯80、约20% (w/v)的无水乙醇、和余量(约42.7% )的聚乙二醇400 ； 所述第二容器中的所述药用稀释液与所述第一容器中的所述液体药物组合物二者的体积比为I~2:1，优选地二者的体积比为1.25~1.75:1，优选地二者的体积比为1.4~.1.6:1，优选地二者的体积比为1.5:1 ;和/或 所述第一容器中的所述液体药物组合物的量为I~3ml，例如I~2.5ml。
10.权利要求1-6任一项所述液体药物组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途；进一步地，所述的肿瘤选自:肾细胞癌、卵巢癌、胃癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食管癌、宫颈癌、腹腔恶性淋巴瘤、结肠直肠癌、皮肤癌、黑色素癌或其它表皮癌及癌性溃疡等；特别地，所述的肿瘤是晚期肾细胞癌。
【文档编号】A61K31/436GK103989676SQ201410254830
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2014年6月10日 优先权日:2014年6月10日
【发明者】黄捷, 陈有钟, 郑从燊, 余辉, 程元荣, 陈夏琴, 杨国新 申请人:福建省微生物研究所