盐酸美金刚缓释药丸及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸美金刚缓释药丸及其制备方法。该胶囊内填充物为盐酸美金刚缓释小丸，所述盐酸美金刚缓释小丸从里至外依次包括空白丸芯、含盐酸美金刚的主药层、隔离包衣层和缓释包衣层。本发明稳定性好、无突释现象，确保药物持续、均匀缓慢地释放药物，提高了产口的疗效。
【专利说明】盐酸美金刚缓释药丸及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种盐酸美金刚缓释药丸及其制备方法，属于制药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]随着世界人口老龄化的不断增长和人民生活水平的日益提高，人均寿命也随着延长，2002年，全世界60岁以上的老年人占世界人口总数的20%，到2050年，老年人数量预计将达到世界总人口的21%。随着世界人口老龄化，老年痴呆已成为人类健康的首要问题，发病率随着人口老龄化的进展呈逐年上升的趋势。目前全世界患病人数已超过1800万，我国患病人数约有600万,是世界上患病人数最多的国家。盐酸美金刚(Memantine HCl)用于中度至重度的阿尔茨海默型痴呆的治疗。阿尔茨海默症(AD)是一种脑细胞(神经元)恶化的不可逆进行性紊乱，其导致认知功能、主要记忆、判断和推理，运动协调性和图形识别的丧失。在该疾病的晚期，所有的记忆和智力功能都可能丧失。患有阿尔茨海默症的人在记忆、判断和思考方面存在问题，从而使其难以工作或参与日常生活。它和老年性痴呆，即与老龄有关的智力退化(智能丧失)有关联。老年性痴呆被定义为两种主要类型:由广义的萎缩症引起的阿尔茨海默型和由血管问题引起的，主要是中风等。在80岁以上的人中，20%患有阿尔茨海默症。尽管有能改善症状的药物，但阿尔茨海默症目前不能被治愈。美金刚目前在欧洲被批准用于中重度到重度AD的治疗，并且在美国被用于中度到重度AD的治疗。另外，与接受安慰剂的AD患者相比，当对接受药物多奈哌齐的治疗中到重度AD患者给予美金刚时，产生了对AD症状意想不到的更大的缓解。该结果在轻微到中度AD患者中没有显示，其中包括给予美金刚和其它被批准用于AD治疗的药用化合物的联合治疗与使用的对照化合物相比没 有产生任何优势。W02005/06790B描述了一种治疗轻微到重度阿尔茨海默症(AD)的方法，包括对需要的受试者给予有效量的美金刚或者其药学上可接受的盐。该方法针对由未接受过治疗的受试者(naive subject),和先前曾经接受过其它被批准用于AD治疗的药用化合物的治疗、但在开始美金刚给药之前中止AChEI (乙酰胆碱酯酶抑制药)治疗不迟于一天的受试者组成的组。W02006/009769描述了一种剂型在给药后约4小时到约24小时内能维持美金刚释放速率的可药用的聚合物基质载体。然而，依赖于众多工艺变量的聚合物基质形成机理会直接影响药物释放特性是本领域众所周知的。这在美金刚组合物中尤为困难，因为美金刚药物溶于水且具有高渗透性，所以基质形成中的任何变化都很有可能导致药物释放和吸收上的变化。
[0003]CN101677960描述了一种美金刚的延长释放的药物组合物，采用脂质物质或和非脂质物质一起作为控制药物释放的物质。脂质物质作为基质控制药物释放，非脂质物质作为包衣控制药物释放。然而，脂质物质可以起到延长，阻止水溶性药物盐酸美金刚的释放，但对药物释放速度的控制上易受较多因素的影响，如易受药物组合物体积大小，表面积以及食物的影响。如用脂质物质加上包衣双重因素来调节释放，两个可变因素在某种程度上更难控制药物释放达到理想的释放曲线。众所周知，脂质物质可压性较差，如果在配方中用量较大，对最终组合物的压制成形来说也是个问题。如果采用即刻释放片，使用每日两次的美金刚给药方案，这可能是不受患者欢迎的，因为患者的顺应性随着服药的频率增加而降低。而且，因为更快的吸收速率，给予即刻释放片可能导致更大频率的不良事件。因此，对于含美金刚或美金刚的药学上可接受的盐的每日一次的缓释制剂是关注的问题。专利CN1968684保护了一种包含美金刚的调释制剂，主要保护一种采用HPMC为骨架缓释材料的美金刚的口服缓释片剂。缓释片虽然能够达到平稳血药浓度的作用，但是缓释片也存在突释风险，有一定的安全隐患。
[0004]CN103181914保护了一种盐酸美金刚缓释胶囊，主要保护了胶囊内填充物为盐酸美金刚缓释微丸，缓释微丸由含盐酸美金刚的含药小丸与一层缓释包衣组成。此专利虽然解决了缓释片突释的风险，但是该胶囊在长期储藏的过程中，易受到潮湿环境的影响，由于盐酸美金刚是极易溶于水的物质，存在含药层往缓释层迁移的风险，从而同样有突释的风险。
[0005]专利CN103417491保护了盐酸美金刚缓释微丸制剂，主要保护了空白丸芯和包裹在外层的盐酸美金刚药物缓释复合层的工艺，但是该工艺与专利CN103181914同样存在突释风险。
【发明内容】
[0006]本发明的目的在于，提供一种盐酸美金刚缓释药丸及其制备方法。本发明稳定性好、无突释现象，确保药物持续、均匀缓慢地释放药物，提高了产口的疗效。
[0007]为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下:一种盐酸美金刚缓释药丸，盐酸美金刚缓释药丸从里 至外依次包括包含盐酸美金刚的含药小丸、隔离包衣层和缓释包衣层。
[0008]上述的盐酸美金刚缓释药丸中，所述的隔离包衣层按重量份包括隔离包衣材料70-95份、滑石粉5-30份；所述的隔离包衣材料为吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、Eudragit RL100、EudragitRS100、EudragitRL 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit NE30D、Aquacoat ECD> Surelease 或Kollicoat RS30D。
[0009]前述的盐酸美金刚缓释药丸中，所述的隔离包衣材料为羟丙甲基纤维素。
[0010]前述的盐酸美金刚缓释药丸中，所述的隔离层的质量为含药小丸质量的3% -20%。
[0011]前述的盐酸美金刚缓释药丸中，所述的含药小丸包括空白丸芯，在空白丸芯的外面设有含盐酸美金刚的主药层。
[0012]前述的盐酸美金刚缓释药丸中，所述的主药层按重量份包括盐酸美金刚20-50份、粘合剂7-15份、稀释剂30-50份和抗粘剂5-15份；所述的缓释包衣层按重量份包括缓释包衣材料70-85份、聚乙二醇10-30份和柠檬酸三乙酯0-5份；所述的缓释包衣材料乙基纤维素、醋酸纤维素、Eudragit RL100、Eudragit RS100、Eudragit RL 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit NE30D、Aquacoat ECD、Surelease 或 Kollicoat RS30D 中一种或者多种。
[0013]前述的盐酸美金刚缓释药丸中，所述的粘合剂为吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素或乙基纤维素；所述的稀释剂为甘露醇、聚乙二醇、蔗糖、乳糖或酒石酸；所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸或单硬脂酸甘油酯；所述的溶剂为乙醇、水、丙酮、甲醇、异丙醇的一种或多种组合而成。
[0014]前述的盐酸美金刚缓释药丸中，所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素；所述的稀释剂为甘露醇；所述的抗粘剂为滑石粉。
[0015]前述的盐酸美金刚缓释药丸的制备方法，其特征在于:包括以下步骤；
[0016](I)取羟丙甲纤维素溶于溶剂配制成溶液A ;将聚乙二醇和盐酸美金刚溶于溶剂配制成溶液B ;将溶液A加入到溶液B中，再加入滑石粉搅拌，得到含药包衣液；
[0017](2)将含药包衣液对空白丸芯进行包衣，干燥后制得含盐酸美金刚的主药层小丸；
[0018](3)取羟丙甲纤维素溶于溶剂配制成溶液C，将滑石粉加入溶液C搅拌，得到隔离包衣液；
[0019](4)将隔 离包衣液对主药层小丸进行包衣，干燥后制得隔离层小丸；
[0020](5)取柠檬酸三乙酯和聚乙二醇溶于溶剂配制成溶液D，将乙基纤维素加入溶液D搅拌，得到缓释包衣液；
[0021](6)将缓释包衣液对隔离层小丸进行包衣，干燥后得到盐酸美金刚缓释药丸。
[0022]上述的盐酸美金刚缓释药丸的制备方法中，具体包括以下步骤；
[0023](I)、主药层小丸的制备；
[0024]a、取羟丙甲纤维素加入装有80°C~90°C纯化水的容器，搅拌使分散，再加入纯化水，边加边搅拌，得A品；
[0025]b、将聚乙二醇和盐酸美金刚置容器中，加入纯化水溶解，得B品；
[0026]C、将A品加入B品中，搅拌均匀，然后边搅拌边加入滑石粉，使滑石粉分散均匀，过80目筛，得到含药包衣液；
[0027]d、将空白丸芯用手工加料方式加入流化床的物料筒内，开始加热，至物料温度保持在35°C以上时，开启雾化压力，调整空白丸芯的流化状态，使用蠕动泵将含药包衣液向空白丸芯喷液；
[0028]e、将含药包衣液完全喷完，控制物料温度在36°C~40°C之间，再干燥约5_10分钟，得到含盐酸美金刚的主药层小丸；
[0029](2)、隔离层小丸的制备；
[0030]a、取羟丙甲纤维素加入装有80°C~90°C纯化水的容器，搅拌使分散，放冷，边冷加边搅拌，得C品；
[0031]b、将滑石粉放入C品中搅拌，过80目筛，维持搅拌器轻微搅拌，得隔离包衣液；
[0032]C、将主药层小丸用手工加料方式加入流化床的物料筒内，开始加热，至物料温度保持在35°C以上时，开启雾化压力，调整主药层小丸的流化状态，使用蠕动泵将隔离包衣液向主药层小丸喷液；
[0033]d、将隔离包衣液完全喷完，控制物料温度在36°C~40°C之间，再干燥约5_10分钟，得到隔离层小丸；
[0034](3)、盐酸美金刚缓释药丸的制备；
[0035]a、称取柠檬酸三乙酯和聚乙二醇加入装有乙醇的容器中，搅拌使溶解，再加入纯化水，得D品；
[0036]b、将乙基纤维素慢慢放入D品中搅拌，过80目筛，维持搅拌器轻微搅拌，得到缓释包衣液；
[0037]C、将隔离层小丸用手工加料方式加入流化床的物料筒内，开始加热，至物料温度保持在35°C以上时，开启雾化压力，调整隔离层小丸的流化状态，使用蠕动泵将缓释包衣液向隔离层小丸喷液；
[0038]d、将缓释包衣液完全喷完，控制物料温度在36°C~40°C之间，再干燥约5-10分钟，得到盐酸美金刚缓释药丸。
[0039]与现有技术相比，本发明在包含盐酸美金刚的含药小丸和缓释包衣层之间增加了一层隔离包衣层，解决了在高湿环境下盐酸美金刚药物易突释的问题，提高了产品的稳定性，保证了产品的疗效。进一步地， 申请人:还对各层的组份、配比以及制备工艺(包括工艺步骤及各步骤的参数)作了进一步限定，众因素协同作用，最低程度地降低了药物突释风险，使得产品的稳定性达到最佳。本发明还具有体积小，药物服用时不易受食物的影响，生产方法简单易行，宜于工业化生产，有较大的应用价值。
【具体实施方式】
[0040]下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
[0041]实施例1:为研究隔离层在高湿条件下对缓释胶囊溶出的影响，制备两种小丸、SP无隔离层(或称隔离包衣层)含药小丸A和有隔离层含药小丸B，后灌入胶囊中成对应缓释胶囊A和缓释胶囊B，同时在放入相对湿度92.5%的密闭容器中，考察5、10天溶出结果。
[0042]一、缓释胶囊A的制备
[0043](I)盐酸美金刚的含药小丸制备:
【权利要求】
1.盐酸美金刚缓释药丸，其特征在于:盐酸美金刚缓释药丸从里至外依次包括包含盐酸美金刚的含药小丸、隔离包衣层和缓释包衣层。
2.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释药丸，其特征在于:所述的隔离包衣层按重量份包括隔离包衣材料70-95份、滑石粉5-30份；所述的隔离包衣材料为吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、EudragitRL100、Eudragit RS100、Eudragit RL 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit NE30D>AquacoatECD>Surelease 或 Kollicoat RS30D。
3.根据权利要求2所述的盐酸美金刚缓释药丸，其特征在于:所述的隔离包衣材料为羟丙甲基纤维素。
4.根据权利要求2或3所述的盐酸美金刚缓释药丸，其特征在于:所述的隔离层的质量为含药小丸质量的3^-20?^
5.根据权利要求1至4任一项所述的盐酸美金刚缓释药丸，其特征在于:所述的含药小丸包括空白丸芯，在空白丸芯的外面设有含盐酸美金刚的主药层。
6.根据权利要求5所述的盐酸美金刚缓释药丸，其特征在于:所述的主药层按重量份包括盐酸美金刚20-50份、粘合剂7-15份、稀释剂30-50份和抗粘剂5_15份；所述的缓释包衣层按重量 份包括缓释包衣材料70-85份、聚乙二醇10-30份和柠檬酸三乙酯0-5份；所述的缓释包衣材料乙基纤维素、醋酸纤维素、Eudragit RL100、Eudragit RS100、Eudragit RL30D> Eudragit RS 30D> Eudragit NE30D> AquacoatECD> Surelease 或 Kollicoat RS30D 中一种或者多种。
7.根据权利要求6所述的盐酸美金刚缓释药丸，其特征在于:所述的粘合剂为吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素或乙基纤维素；所述的稀释剂为甘露醇、聚乙二醇、蔗糖、乳糖或酒石酸；所述的抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸或单硬脂酸甘油酯；所述的溶剂为乙醇、水、丙酮、甲醇、异丙醇的一种或多种组合而成。
8.根据权利要求7所述的盐酸美金刚缓释药丸，其特征在于:所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素；所述的稀释剂为甘露醇；所述的抗粘剂为滑石粉。
9.根据权利要求1至8任一项所述的盐酸美金刚缓释药丸的制备方法，其特征在于:包括以下步骤； (1)取羟丙甲纤维素溶于溶剂配制成溶液A;将聚乙二醇和盐酸美金刚溶于溶剂配制成溶液B ;将溶液A加入到溶液B中，再加入滑石粉搅拌，得到含药包衣液； (2)将含药包衣液对空白丸芯进行包衣，干燥后制得含盐酸美金刚的主药层小丸； (3)取羟丙甲纤维素溶于溶剂配制成溶液C，将滑石粉加入溶液C搅拌，得到隔离包衣液； (4)将隔离包衣液对主药层小丸进行包衣，干燥后制得隔离层小丸； (5)取柠檬酸三乙酯和聚乙二醇溶于溶剂配制成溶液D，将乙基纤维素加入溶液D搅拌，得到缓释包衣液； (6)将缓释包衣液对隔离层小丸进行包衣，干燥后得到盐酸美金刚缓释药丸。
10.根据权利要求9所述的盐酸美金刚缓释药丸的制备方法，其特征在于:具体包括以下步骤； (I)、主药层小丸的制备；a、取羟丙甲纤维素加入装有80°C~90°C纯化水的容器，搅拌使分散，再加入纯化水，边加边搅拌，得A品； b、将聚乙二醇和盐酸美金刚置容器中，加入纯化水溶解，得B品； C、将A品加入B品中，搅拌均匀，然后边搅拌边加入滑石粉，使滑石粉分散均匀，过80目筛，得到含药包衣液； d、将空白丸芯用手工加料方式加入流化床的物料筒内，开始加热，至物料温度保持在35°C以上时，开启雾化压力，调整空白丸芯的流化状态，使用蠕动泵将含药包衣液向空白丸芯喷液； e、将含药包衣液完全喷完，控制物料温度在36°C~40°C之间，再干燥约5_10分钟，得到含盐酸美金刚的主药层小丸； (2)、隔离层小丸的制备； a、取羟丙甲纤维素加入装有80°C~90°C纯化水的容器，搅拌使分散，放冷，边冷加边搅拌，得C品； b、将滑石粉放入C品中搅拌，过80目筛，维持搅拌器轻微搅拌，得隔离包衣液； C、将主药层小丸用手工加料方式加入流化床的物料筒内，开始加热，至物料温度保持在35°C以上时，开启雾化压力，调整主药层小丸的流化状态，使用蠕动泵将隔离包衣液向主药层小丸喷液； d、将隔离包衣液完全喷完，控制物料温度在36°C~40°C之间，再干燥约5-10分钟，得到隔离层小丸； (3)、盐酸美金刚缓释药丸的制备； a、称取柠檬酸三乙酯和聚乙二醇加入装有乙醇的容器中，搅拌使溶解，再加入纯化水，得D品； b、将乙基纤维素慢慢放入D品中搅拌，过80目筛，维持搅拌器轻微搅拌，得到缓释包衣液； C、将隔离层小丸用手工加料方式加入流化床的物料筒内，开始加热，至物料温度保持在35°C以上时，开启雾化压力，调整隔离层小丸的流化状态，使用蠕动泵将缓释包衣液向隔尚层小丸嗔液； d、将缓释包衣液完全喷完，控制物料温度在36°C~40°C之间，再干燥约5-10分钟，得到盐酸美金刚缓释药丸。
【文档编号】A61P25/28GK104013592SQ201410254808
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月10日 优先权日:2014年6月10日
【发明者】潘裕生, 胡叶青, 张利锋, 俞悦, 喻颖利, 徐子金 申请人:浙江京新药业股份有限公司