N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺及其制备和应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺及其制备和应用，所述N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺的分子式为C23H17Cl2N3O2，其可作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂。本发明能够有效治疗蛋白激酶调节异常所引发的疾病，具有生物利用度高、抗癌活性明显和毒性低的优点，且其制备反应成本低，产率高，反应过程简单易控制，适用于工业化生产。
【专利说明】N- (3-甲氧基-4-氯苯基)-A- [ (7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺及其制备和应用
【【技术领域】】
[0001]本发明涉及一种N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺及其制备和应用。
【【背景技术】】
[0002]蛋白激酶是催化蛋白磷酸化的一类酶，特别是催化蛋白中特定的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的磷酸化。蛋白激酶在调节许多细胞生理过程中都起到关键作用，包括代谢、细胞增殖、细胞分化、细胞存活、免疫应答和血管生成。许多疾病都与有蛋白激酶调节所引发的异常的细胞反应有关。这些疾病包括炎症、自身免疫疾病、癌症、神经系统疾病和神经退化性疾病、心血管疾病、代谢病、过敏、哮喘和与激素相关疾病
[0003](Tan, S-L, 2006, J.1mmunol, 176:2872-2879 ;Α.ea
[0004]al.2006, J.1mmunol.177: 1886-1893 ；Salek-Ardakani, S.etal.2005, J.1mmunol.175:7635-7641 ；Kim, J.et al.2004，J.Clin.1nvest.，114:823-827)。因此，人们
一直致力于寻找能够有效地治疗这些疾病的蛋白激酶抑制剂。
[0005]蛋白激酶通常分为两类，即蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸(STKs)。其中蛋白酪氨酸激酶又可分为两类，即非跨膜酪氨酸激酶和跨膜生酪氨酸激酶受体。目前至少确定RTKs的19种 不同的亚族，如表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子(TOGFR)和纤维母细胞生长因子受体(FGFR)。
[0006]多年来，人们一直致力于寻找具有蛋白激酶抑制活性并能治疗与蛋白激酶活性异常相关疾病的小分子化合物。文献报道过的化合物有环状化合物(美国专利US7, 151，096)、双环状化合物(美国专利US7，189，721)、三环状化合物(美国专利US7，132,533)、(2-羟基吲哚基-3-亚甲基)乙酸衍生物(美国专利US7，179，910)、吡唑基胺基取代的喹唑啉化合物(美国专利US7，098，330)等，其中有几个蛋白激酶抑制剂已被FDA批准用于癌症治疗，如Glivec、Sutent和Sorafenib。临床结果表明，与传统的化疗相t匕，这些药物优势明显。由此激发人们基于机理改进治疗方法，优化化合物分子骨架，发现具有生物利用度高、抗癌活性明显和毒性低的新化合物。
[0007]国际专利W02010139180A1公开了一种蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物的结构及合成方法，该专利合成方法中:1)第一步6-羟基萘酸与4，7- 二氯喹啉的成醚反应催化剂使用的碳酸铯，价格昂贵，且毒性较大，对环境的污染大；2)反应条件苛刻，产率较低。因此，此制备方法不适易工业化生产。
【
【发明内容】
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[0008]本发明要解决的技术问题之一，在于提供一种N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7_氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺，其能够有效治疗蛋白激酶调节异常所引发的部分疾病，具有生物利用度高、抗癌活性明显和毒性低的优点。[0009]本发明是这样实现上述技术问题之一的:
[0010]一种N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7_氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺，所述N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[ (7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺的分子式为C23H17Cl2N3O2,其结构式如下式1:
[0011]
【权利要求】
1.一种N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺，其特征在于:所述N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺的分子式为C23H17Cl2N3O2,其结构式如下式I:
2.一种N- (3-甲氧基-4-氯苯基)-4- [ (7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺的制备方法，其特征在于:所述制备方法如下: 步骤1、将化合物II和III溶于异丙醇中，搅拌回流5小时后，析出淡黄色沉淀，待反应液冷却至室温后，减压蒸干，残留固体用二氯甲烷洗涤3次，收集滤饼，干燥得淡黄色固体粉末IV; 反应方程式如下:
3.根据权利要求2所述的N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺的制备方法，其特征在于:所述异丙醇是指分析纯的异丙醇。
4.根据权利要求2所述的N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺的制备方法，其特征在于:所述二氯甲烷是指分析纯的干燥无水二氯甲烷。
5.根据权利要求2所述的N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺的制备方法，其特征在于:所述氯化亚砜是指分析纯的氯化亚砜。
6.根据权利要求2所述的N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺的制备方法，其特征在于:所述三乙胺是指分析纯的三乙胺。
7.根据权利要求2所述的N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺的制备方法，其特征在于:所述室温为25°C，所述冰浴是指温度降至0°C。
8.根据权利要求2所述的N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺的制备方法，其特征在于:所述乙酸乙酯是指分析纯的乙酸乙酯，所述Na2SO4是指分析纯的无水硫酸钠。
9.根据权利要求2所述的一种苯甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于:所述甲醇是指分析纯的甲醇。
10.一种N-(3-甲氧基-4-氯苯基)-4-[(7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺的应用，其特征在于:所述N- (3-甲氧基-4-氯苯基)-4- [ (7-氯-4-喹啉)氨基]苯甲酰胺可作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
【文档编号】A61P3/00GK104030980SQ201410254802
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年6月10日 优先权日:2014年6月10日
【发明者】王立强, 雷严, 吴振 申请人:华侨大学