神经元烟碱性受体的选择性配体及其应用的制作方法
【专利摘要】本申请描述了神经元(neuronal)烟碱性受体(NNRs)、更具体地α4β2NNR亚型的式(I)选择性配体其组合物，和使用它们的方法，其中X、R1、X、R2、R3、L1、M、n、p和q是如在说明书中所定义。
【专利说明】神经元烟碱性受体的选择性配体及其应用
[0001] 本申请是申请号为"200980116611. X"，发明名称为"神经元烟碱性受体的选择性 配体及其应用"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 背景抟术和抟术领域
[0003] 本申请描述了神经元烟碱性受体（NNRs)的选择性配体，更具体地α 4β 2 NNR亚 型的选择性配体，其组合物，和使用它们的方法。
[0004] 属于配体门控离子通道（LGIC)超家族的烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs)，广泛地 遍布于中枢神经系统（CNS)和周围神经系统（PNS)，且门控阳离子的流动，通过乙酰胆碱 (ACh)来控制。nAChRs可以分成肌肉结的烟碱性受体（NMJ)和神经元nAChRs或神经元烟 碱性受体（NNRs)。认为NNRs在调节CNS功能和许多神经递质的释放中起到重要作用，所述 神经递质包括、但不一定限于乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和GABA。因此，烟 碱性受体介导非常宽范围的生理效应，并且已经成为与认知功能、学习和记忆、神经变性、 疼痛和炎症、精神病和感觉门控、心境和情感等有关的障碍的治疗性处理的靶标。
[0005] 典型地，NNRs是由亚基蛋白的五聚体装配构建成的离子通道。迄今为止已经报道 了 nAChRs的16个亚基，将它们鉴别为α2_α 10、β 1-β4、γ、δ和ε。在这些亚基中， α2_α 7和β2_β 4这9个亚基突出地存在于哺乳动物脑中。也存在多个功能上不同的 NNRs复合物，例如5个α 7亚基可以形成同单体（homomeric)的有功能的五聚体受体，或不 同亚基的组合可以络合在一起，如在α4β2和α3β4受体的情况下（参见例如，Vincler， M. , McIntosh, J. Μ. , Vincler, M. , McIntosh, J. M. , Targeting the a 9 a lOnicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain, Exp.Opin. Ther.Targets,2007, 11(7) :891-897 ；Paterson, D.和 Nordberg， A. ， Neuronal nicotinic receptors in the human brain，Prog. Neurobiol. 2000,61 :75-111 ;Hogg，R. C.，Raggenbass，M.，Bertrand， D. ， Nicotinic acetylcholine receptors ：from structure to brain function, Rev. Physiol. ， Biochem.Pharmacol. ，2003,147 :1-46 ;Gotti， C. ， Clementi， F. ， Neuronal nicotinic receptors ：from structure to pathology， Prog.Neurobiol. ，2004,74 : 363-396)。这些亚基提供了大量同单体（homomeric)和异单体（heteromeric)组合，它们 构成不同的受体亚型。
[0006] -般而言，NNRs参与不同的认知功能，诸如学习、记忆、注意力，且因此涉入CNS障 碍，即阿尔茨海默氏病（AD)、帕金森病（PD)、注意力缺陷伴多动障碍（ADHD)、抽动秽语综 合征、精神分裂症、双相型障碍、疼痛和烟草依赖性。NNR配体已经涉入戒烟、体重控制和 作为潜在镇痛药（参见例如，Balbani，Α· P. S.，Montovani，J. C.，Recent developments for smoking cessation and treatment of nicotine dependence, Exp. Opin. Ther. Patents，2003,13 (7) :287-297 ;Gurwitz，D.，The therapeutic potential of nicotine and nicotinic agonists for w8 control,Exp. Opin. Invest. Drugs,1999,8(6) :747-760 ; Vincler, M. , Neuronal nicotinic receptors as targets for novel analgesics, Exp. Opin. Invest. Drugs,2005,14 (10) :1191-1198 ；Bunnelle, W. H. , Decker, M. W. , Neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands as potential analgesics, Exp. Opin. Ther.Patents,2003,13(7) :1003-1021 ；Decker, M. ff. , Meyer, M. D. , Sullivan, J. P. , The therapeutic potential of nicotinic acetylcholine receptor agonists for pain control, Exp.Opin.Invest. Drugs,2001,10(10) :1819-1830 ；Vincler, M. , McIntosh, J. M. , Targeting theα9a 1〇 nicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain, Exp. Opin. Ther. Targets,2007,11 (7) :891-897)〇
[0007] α 4β 2受体是在人脑中最丰富的NNRs之一，以及同单体（homomeric)的a 7受 体。已经证实，α 4β 2 NNRs在增强认知功能（包括学习、记忆和注意力方面）中起重要作 用（Levin，E. D.，J. Neurobiol. 53 :633-640,2002)。类似地，α 4β 2 受体亚型涉入癫痫和 疼痛控制（Paterson，D.和 Nordberg，A.，Neuronal nicotinic receptors in the human brain, Prog. Neurobiol. 2000,61 :75-111)〇
[0008] 某些化合物，如植物碱烟碱，会与nAChRs的所有已知亚型相互作用，这解释了该 化合物的深奥的生理效应。已知当施用时，烟碱会提供提高的注意力和认知性能、减少的焦 虑、增强的感觉门控和镇痛和神经保护作用。这样的效应通过烟碱对多种烟碱性受体亚型 的非选择性作用来介导。但是，烟碱也会产生不利的后果，诸如在治疗剂量产生干扰作用 的心血管和胃肠道问题，且它的成瘾性质和急性毒性也是众所周知的。因此，需要鉴别亚 型-选择性的化合物，其在产生烟碱的有益效应的同时，消除或减少不利效应。
[0009] 通过施用亚型选择性的NNR配体，可以修饰或调节NNRs的活性。所述配体可以表 现出拮抗剂、激动剂或部分激动剂性质，并因而具有治疗多种认知障碍的潜力。
[0010] 尽管已知对一定范围的烟碱性受体亚型（包括α 4 β 2和a 7 NNRs)非选择性地 表现出活性的化合物，提供与α4β 2 NNRs选择性地相互作用的化合物是有益的。 发明概要
[0011] 本申请的基本实施方案提供了式（I)的化合物
[0012]
【权利要求】
1.具有式α)的化合物
或药学上可接受的盐，其中 X是Ν或CH ; R1是氢、烷基、链烯基或杂芳基烷基；其中所述杂芳基烷基的杂芳基部分任选地被1、2、 3、4或5个用Rx表示的取代基取代； m和q各自独立地是1或2 ; η和p各自独立地是0、1或2 ; R2是氢、卤素、k卤代烷基、(V3烷基、CN、N02、C(0)H、(V 3烷氧基、Ch卤代烷氧基或 nh2； L1 是 _C( = Y)N(Ra)-、-N(Ra)C( = Y)-、C( = Y)或-COT) = N-0-;其中 Y 的每次出现 独立地是0或S ; R3 是 _C2_4 亚烯基-G1、G2 或-(CRdRe) t-G3 ; t 是 1、2、3 或 4 ; Rd和Re在每次出现时独立地是氢、烷基、卤代烷基、卤素、0Rf、N(R f) (Rg)、-((^_6亚烷 基）-0Rf 或-(CV6 亚烷基）-N (Rf) (Rg); Ra、Rb、IT、Rf和Rg在每次出现时各自独立地是氢、烷基或卤代烷基； G1、G2和G3各自独立地是芳基、杂芳基或杂环，其中由G1、G 2和G3代表的每个环各自独 立地是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自：烷基、链烯基、 炔基、卤素、氧代、CN、N0 2、0 (R4)、S (R4)、S (0) R5、S (0) 2R5、S (0) 2N (R6) (R7)、0C (0) (R4)、C (0) R4、C (0) 0 (R4)、C (0) N (R6) (R7)、N (R6) (R7)、N (R6) S (0) 2 (R5)、N (R6) C (0) 0 (R4)、N (R6) C (0) N (R6) (R7)、N(R6)S(0)2N(R 6) (R7)、卤代烷基、- (Cm 亚烷基）-CN、- (Cm 亚烷基）-N02、-(Cu 亚烷 基）-0 (R4)、- (C^ 亚烷基）-S (R4)、- (C^ 亚烷基）-S (0) R5、- (C^ 亚烷基）-S (0) 2R5、- (CV6 亚烷基）_S (0) 2N (R6) (R7)、- (CV6 亚烷基）-0C (0) (R4)、- (C^ 亚烷基）-C (0) R4、- (CV6 亚 烷基）-C (0) 0 (R4)、- (Cm 亚烷基）-C (0) N (R6) (R7)、- (CV6 亚烷基）-N (R6) (R7)、- (Cm 亚 烷基）-N (R6) S (0) 2 (R5)、- (CV6 亚烷基）-N (R6) C (0) 0 (R4)、- (Cm 亚烷基）-N (R6) C (0) N (R6) (R7)、- (CV6 亚烷基）-N (R6) S (0) 2N (R6) (R7)、G4 或-(CV6 亚烷基）-G4 ; R4和R7在每次出现时各自独立地是氢、烷基、卤代烷基、G5或-(Cm亚烷基）-G 5 ; R5在每次出现时独立地是烷基、卤代烷基、G5或-(Cm亚烷基）-G5 ; R6在每次出现时独立地是氢、烷基或齒代烷基； G4和G5各自独立地是芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基；它们各自独立地是未取代 的或被1、2、3、4或5个用R8表示的取代基取代；且 每次出现的R8和Rx独立地是烷基、链烯基、炔基、卤素、氧代、CN、N02、0(R 9)、S(R9)、 S (0) R1。、S (0) 9R1CI、S (0) 9N (R11) (R12)、0C (0) (R9)、C (0) R9、C (0) 0 (R9)、C (0) N (R11) (R12)、N (R11) (R12)、N (R11) S (0) 2 (R1CI)、N (R11) C (0) 0 (R9)、N (R11) C (0) N (R11) (R12)、N (R11) S (0) 2N (R11) (R12)、 卤代烷基、-((V6亚烷基）_CN、-(C^亚烷基）-N02、-(CV6亚烷基）-0(R 9)、-(cv6亚烷 基）-S (R9)、- (k 亚烷基）-S (0) R1。、- ((V6 亚烷基）-S (0) 2R1Q、- ((V6 亚烷基）-S (0) 2N (R11) (R12)、-(k 亚烷基）-0C(0) (R9)、_((ν6 亚烷基）-C(0)R9、-(k 亚烷基）-C(0) 0 (R9)、-((：卜6 亚烷基）-C (0) N (R11) (R12)、-((：卜6 亚烷基）-N (R11) (R12)、-((：卜6 亚烷基）-N (R11) S (0) 2 (R1。）、- ((V6 亚烷基）-N (R11) C (0) 0 (R9)、- ((V6 亚烷基）-N (R11) C (0) N (R11) (R12)或-(Ch 亚烷基）-N(Rn)S(0)2N(Rn) (R12);其中R9、R11和R12在每次出现时各自独立地是氢、烷基或 卤代烷基；且R 1CI在每次出现时独立地是烷基或齒代烷基。
2. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X是N ;且 m、η、p 和 q 是 1。
3. 权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_ ; Y是〇 ; Ra是氢；且 R3是G2 ;其中G2是芳基。
4. 权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_ ; Y是〇 ; Ra是氧或烧基； R3是-(CRdRe) t-G3 ;其中G3是芳基； Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢或烷基；且 t是如在权利要求1中所述。
5. 权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是-N(Ra)C( = Y)-; Y是〇 ; Ra是氢；且 R3是G2 ;其中G2是芳基。
6. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X是CH ;且 m、η、p 和 q 是 1。
7. 权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_ ; Y是〇 ; Ra是氧或烧基； R3是_ (CRdRe) t-G3,其中G3是芳基； Rd和Re在每次出现时各自独立地是氢或烷基；且 t是如在权利要求1中所述。
8. 权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)-; Y是〇 ; Ra是氢； R3是-(CRdRe) t-G3或G2 ;其中G2和G3各自独立地是杂芳基； RlPRe是氢；且 t是如在权利要求1中所述。
9. 权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中 L1 是 _C( = Y)N(Ra)_ ; Y是〇 ; Ra是氢；且 R3是G2 ;其中G2是芳基。
10. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ; m和η是1 ; q是2 ; P是〇 ; L1 是 _C( = Y)N(Ra)_ ; Y是〇 ; Ra是氢； R3是G2或-(CRdRe) t-G3 ;其中G2和G3各自独立地是芳基； RlPRe是氢；且 t是如在权利要求1中所述。
11. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ; m、η、p 和 q 是 1 ; L1 是 _C( = Y)N(Ra)_ ; Y是S ; Ra是氢；且 R3是G2 ;其中G2是芳基。
12. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ; m、η、p 和 q 是 1 ; L1 是-C (R。）= N-0-; f是氧或烧基；且 R3是G2 ;其中G2是芳基。
13. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ; m、η、p 和 q 是 1 ; L1 是-C (R。）= N-0-; f是氢； R3是_ (CRdRe) t-G3,其中G3是芳基； RlPRe是氢；且 t是如在权利要求1中所述。
14. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ; m、η、p 和 q 是 1 ; L1 是 C( = Y); Y是〇 ;且 R3是G2 ;其中G2是杂环。
15. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 是 CH ; p和q是1 ; m是2 ; η是0 ; L1 是 _C( = Y)N(Ra)_ ; Ra是氢； Y是〇 ;且 R3是G2,其中G2是芳基。
16. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X是N ; p和q是1 ; m是2 ; η是0 ; L1 是 _C( = Y)N(Ra); Y是〇 ; Ra是氢； R3是G2或-(CRdRe) t-G3，其中G2和G3各自独立地是芳基； RlPRe是氢；且 t是如在权利要求1中所定义。
17. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X是N ; m和η是1 ; q是2 ; P是〇 ; L1 是 _C( = Y)N(Ra); Y是〇 ; Ra是氧或烧基； R3是_ (CRdRe) t-G3,其中G3是芳基； Rd和IT在每次出现时各自独立地是氢或烷基；且 t是如在权利要求1中所定义。
18.根据权利要求1的化合物，它选自： N- (3, 5-二甲苯基）-6- ((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）吡嗪-2-甲 酰胺； 6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-N-(3-碘苯基）吡嗪-2-甲酰 胺； N-(4-氯苯基）-6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）吡嗪-2-甲酰 胺； N- (3, 5_二氣苯基）_6_ ((3aR，6aS)-六氧批略并[3,4_c]批略_2 (1H)-基）批嚷_2_甲 酰胺； ^(3,4-二氯苄基）-6-((3&1?，6&5)-六氢吡咯并[3,4-(3]批咯-2(1!1)-基）批嗪-2-甲 酰胺； N-(3-氯苯基）-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）吡嗪-2-甲酰 胺； 6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-N-苯乙基吡嗪-2-甲酰胺； 6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3,4-c]批咯-2(1H)-基）-N-(3-异丙基苯基）吡嗪-2-甲 酰胺； N-苄基-6-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）吡嗪-2-甲酰胺； 6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-N-(l-苯基乙基）吡嗪-2-甲 酰胺； Ν-苄基-6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1Η)-基）-Ν-甲基吡嗪-2-甲酰 胺； 6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1Η)-基）-Ν-(2-甲基苄基）吡嗪-2-甲 酰胺； 6-((3aS，6aS)_六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1Η)-基）-Ν-(2-甲基苄基）吡嗪-2-甲 酰胺； 6-((3aR，6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1 (2Η)-基）-Ν-(2-甲基苄基）吡嗪-2-甲 酰胺； 6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-N-间甲苯基吡嗪-2-甲酰胺； 6-((3aS，6aS)_六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基）-N-间甲苯基吡嗪-2-甲酰胺； N-(3,5-二甲氧基苯基）-6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）吡 嗪-2-甲酰胺； 6- ((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）-N- (3-异丙氧基苯基）吡 嗪-2-甲酰胺； N-(6-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）吡嗪-2-基）-3-甲基苯甲 酰胺； 5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）-N-(2-甲基苄基）烟酰胺； 5-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1 (2H)-基）-N-(2-甲基苄基）烟酰胺； 5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-N-(2-(三氟甲基）苄基）烟酰 胺； N-(2-氟苯乙基）_5_ ((3aR，6aS)-六氢批咯并[3,4_c]批咯-2 (1H)-基）烟醜胺； N-(3,5-二甲氧基苯基）-5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）烟酰 胺； 5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）-N-(2-甲氧基苄基）烟酰胺； 5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-N-((R)-1-苯基乙基）烟酰胺； 5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）-N-((S)-1-苯基乙基）烟酰胺； 5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-N-间甲苯基烟酰胺； N-(3,5-二甲苯基）-5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)_基）烟酰胺； 5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）-N-(2-(噻吩-2-基）乙基）烟 酰胺； N-(3, 5-二氟苯基）_5_ ((3aR，6aS)-六氢批咯并[3,4_c]批咯-2 (1H)-基）烟醜胺； N- (2, 3_ 二氧-1H-讳-1-基）_5_ ((3aR，6aS)-六氧批略并[3,4_c]批略 _2 (1H)-基） 烟酰胺； 5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-N-(3-异丙氧基苯基）烟酰胺； 5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）-N-(3-碘苯基）烟酰胺； N-苄基-5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）-N-甲基烟酰胺； N-(苯并[d]噻唑-6-基）-5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）烟 酰胺； ^(3,5-二（三氟甲基）苯基）-5-((3&1?，6&5)-六氢吡咯并[3,4-(3]吡咯-2(1!1)-基） 烟酰胺； (4-氯苯基）_5_ ((3aR，6aS)-六氢批咯并[3,4_c]批咯-2 (1H)-基）烟醜胺； 5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2 (1H)-基）-N-(4-苯氧基苯基）烟酰胺； N-(3,4_二氯苯乙基）-5_((3aR，6aS)-六氢批咯并[3,4_c]批咯-2(1H)_基）烟醜胺； N-(3_氟_5_(二氟甲基）节基）-5_((3aR，6aS)_六氢批咯并[3,4_c]批咯-2(1H)_基） 烟酰胺； N-(3, 5-二氟苯基）-5-((3aR，6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1 (2H)-基）烟酰胺； N-(3, 5-二氟苯基）_5_ ((3aS，6aS)-六氢批咯并[3,4_b]批咯-1 (2H)-基）烟醜胺； N-(3, 5-二氟苯基）-5-((3aS，6aS)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5 (1H)-基）烟酰胺； (3,4-二氢异喹啉-2(1!1)-基）（5-((3&1?，6 &5)-六氢吡咯并[3,4-(3]吡咯-2(1!1)-基） 吡啶-3-基）甲酮； N- (3，5_二氣苯基）_5_ ((3aR，6aS) _5_ (批陡_3_基甲基）六氧批略并[3，4_c]批 咯-2 (1H)-基）烟酰胺； N-(3,5-二氟苯基）-5-((3aR，6aS)_六氢吡咯并[3,4-c]批咯-2(1H)-基）吡啶-3-硫 代甲酰胺； (3&尺，6&5)-5-(5-(4-氯苯氧基亚胺基）甲基）吡啶-3-基）六氢吡咯并[3,4-(：]吡 咯； (3&尺，6&5)-5-(5-(4-苄氧基亚胺基）甲基）吡啶-3-基）六氢吡咯并[3,4-(：]吡咯 ； 和 l-(5-((3aR，6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）吡啶-3-基）乙酮0-4-氯 苯基肟； 或其药学上可接受的盐。
19. 药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种 药学上可接受的载体。
20. 权利要求1的式（I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗具有病症的哺 乳动物的药物中的应用，在所述病症中，α4β 2 NNR活性的调节具有治疗益处。
21. 权利要求20的应用，其中所述病症选自：轻度认知损害、年龄相关的记忆缺陷 (ΑΑΜΙ)、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、与Lewy小体有关的痴呆、与唐氏综合症有关的痴 呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、戒烟、情感性分裂症、双极和狂躁障碍、与外伤性脑损伤有 关的减少的CNS功能、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、注意缺陷障碍、注意力缺 陷伴多动障碍（ADHD)、阿尔茨海默氏病（AD)、精神分裂症或与精神分裂症有关的认知缺陷 (CDS)。
【文档编号】A61K31/4725GK104151319SQ201410367393
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2009年4月29日 优先权日:2008年5月9日
【发明者】W.H.邦内尔, L.施, M.J.C.斯卡尼奥 申请人:Abbvie 公司