格列吡嗪衍生物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，涉及格列吡嗪衍生物及其制备方法和应用，具体涉及其在制备糖尿病药物中的应用。所述的格列吡嗪衍生物结构如（I）所示：其中R1、R2、R3、R4分别为卤素或H，其中至少有一个是卤素，卤素为氟、氯、溴、碘。本发明的化合物具有明显的降血糖活性，且具有高效、低毒、作用时间较长的特点。
【专利说明】格列吡嗪衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
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[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及格列吡嗪衍生物及其制备方法和应用，具体涉及其在制备糖尿病药物中的应用。
【背景技术】
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[0002]促胰岛素分泌的磺酰脲类降血糖药物在临床上应用几十年，疗效确切、不良反应明确，仍然是临床上主要的降血糖药物。据2012年度糖尿病治疗药物市场研究报告，磺酰脲类药物占整个降血糖药物市场的33.8%，其中格列本脲、格列吡嗪和格列喹酮等磺酰脲类降血糖药物进入糖尿病治疗药物临床用药市场份额前15名。
[0003]磺酰脲类药物的构效关系表明，在脲的氮原子上有一个具有一定空间体积的亲脂性取代基，降血糖活性比较好，因此，格列吡嗪、格列喹酮和格列本脲结构共同点是都含有环己烷。文献报道格列吡嗪、格列喹酮和格列本脲除有其自身的代谢途径之外(如格列吡嗪有吡嗪环开环、格列喹酮脱甲基等代谢)，这几个药体内代谢有共同的代谢规律，即都容易在环己胺的4位和3位发生氧化代谢反应，在环己烷环上引入极性的羟基而失活(J Chromatography B:Analytical Technologies in the B1medical and LifeSciences.2007,860(I):34-41 ；Arzneimitte1-Forschung, 1975, 25(9):1455-60 ；Rad1isotopes, 1975，24(3): 167-73.)。例如格列吡嗪的代谢途径主要有2条，一条是在吡嗪环上发生氧化，得到吡嗪环被破坏的代谢产物，另外一条是环己环上发生氧化得到环己环4位和3
位的代谢产物，具体见下式:
[0004]
【权利要求】
1.格列吡嗪衍生物特征在于，结构式如(I):
其中R1、R2、R3、R4分别为卤素或H，其中至少有一个是卤素。
2.根据权利要求1所述的格列吡嗪衍生物，其特征在于，所述的卤素为氟、氯、溴、碘，优选为氟。
3.一种药物组合物，包含权利要求1或2所述的格列吡嗪衍生物和药学上可接受的载体。
4.权利要求1或2所述的格列吡嗪衍生物或权利要求3所述的组合物在制备降血糖药物中的应用。
5.—种如权利要求1所述的格列吡嗪衍生物的制备方法，其特征在于: 合成反应流程如下:
具体步骤为: 5-甲基-Λ/_(4-氨磺酰苯乙基)吡嗪-2-甲酰胺与含卤素取代的环己基异氰酸酯在合适的溶剂里，在20-150°C下，反应3-24小时，即得。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为:甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二乙基甲酰胺、乙酸乙酯、乙酸丁酯等常用溶剂。
【文档编号】A61P3/10GK104177302SQ201410369334
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年7月30日 优先权日:2014年7月30日
【发明者】陈国良, 杜婷婷 申请人:沈阳药科大学