用于抗肿瘤的3,5-二(2-溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮衍生物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于抗肿瘤的3,5-二（2-溴-4,5-二甲氧基苯亚甲基）-4-哌啶酮衍生物及其制备方法，属于抗肿瘤药物及其制备方法【技术领域】。其制备方法为通过4-哌啶酮盐酸盐与2-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛进行缩合反应得到化合物A，进而通过化合物A酰化或磺酰化得到4-哌啶酮衍生物B-E。该衍生物作用方式独特，可避免现在使用的抗癌药所具有的基因毒性，并具有多分子靶点结合的优势，同时对肿瘤细胞具有更大的毒性和优先选择性。此外，该类衍生物还具有荧光活性，有助于化合物在细胞结构中的跟踪，利于化合物活性及作用机制的进一步研究。且制备方法操作简便，反应条件温和，合成产率高，利于其在抗肿瘤领域的广泛推广。
【专利说明】用于抗肿瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亚甲 基）-4-脈啶酮衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于抗肿瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亚甲基）-4-哌啶 酮衍生物及其制备方法，属于抗肿瘤药物及其制备方法【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 哌啶酮是一类非常重要的有机合成中间体，利用哌啶酮结构中的羰基及其邻位上 亚甲基的活性可以引发许多有机反应，由此派生出许多实用的医药、农药、化工中间体。尤 其是近年来发现的3, 5-二芳亚甲基-4-哌啶酮类是一类结构新颖的化合物，具有显著的细 胞毒性和抗肿瘤活性。 与现用抗癌药相比，3, 5-二芳亚甲基-4-哌啶酮具有四大优势：优势之一，可避免现在 所用的许多抗癌药的基因毒性，因其作用方式独特，对核酸中不存在的巯基具有显著的亲 和力，而对核酸中的氨基和羟基亲和力很小或几乎没有；此外，由于许多生物大分子中都含 有巯基，因而此类化合物还具有和多分子靶点结合的优势。 经研究表明该类化合物的药效中心是1，5-二芳基-3-氧-1，4-戊二烯基，可以对巯基 形成两次连续的烷基化(如图1所示)，这是此类化合物与肿瘤细胞的一个主要的结合位点， 而当哌啶酮中的氮原子被取代后，则会形成另一个辅助的结合位点，从而转化为一个三功 能基的烷化剂(如图2所示)。由于肿瘤细胞的化学敏感性比正常细胞强，这种连续的化学 攻击使肿瘤细胞更容易受到伤害，因此其优点之三是对肿瘤细胞具有更大的毒性和优先选 择性，而对正常细胞无毒性或毒性很小。其优点之四是能够通过逆转P-糖蛋白来避免多 药耐药性，而多药耐药性（MDR)是目前导致肿瘤化疗失败的最主要的原因。此外，该类化合 物由于分子中具有共轭结构，因而能够产生一定的荧光活性，而荧光活性的存在有助于化 合物在细胞结构中的跟踪，故对于化合物的活性及作用机制的进一步研究也具有重要的意 义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于寻找对正常细胞毒性小或无毒性的具有荧光活性的新型抗肿 瘤药物，以及能够逆转现有抗肿瘤药物多药耐药的逆转剂，提供一种用于抗肿瘤的3, 5-二 (2-溴-4, 5-二甲氧基苯亚甲基)-4_哌啶酮衍生物，其具有抗肿瘤活性、荧光活性及多药耐 药逆转活性；本发明同时提供该衍生物的制备方法。 本发明是通过以下技术方案实现的： 用于抗肿瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亚甲基）-4-哌啶酮衍生物，特殊之处 在于其结构式为：
【权利要求】
1. 用于抗肿瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亚甲基）-4-哌啶酮衍生物，其特征 在于其结构式为：
所述R取代基为氢原子H，4-硝基苯甲酰基 ，4-甲基苯磺酰基
4-乙酰氨基苯磺酰基
，4-硝基苯磺酰基
中的一种。
2. 用于抗肿瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮衍生物的制备方 法，其特征在于它包括如下步骤： (一) 、3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亚甲基）-4-哌啶酮中间体A的制备 以2-溴-4, 5-二甲氧基苯甲醛和4-哌啶酮盐酸盐为原料，在乙醇溶剂或冰醋酸溶剂 中混合，添加催化剂，反应完毕，收集沉淀，重结晶操作制得3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基 苯亚甲基）-4-哌陡酮A ; (二) 、N-R-3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亚甲基）-4-哌啶酮B-E的制备 以酰化试剂或磺酰化试剂与步骤(一）中所得3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亚甲 基）-4-哌啶酮A为原料，二者摩尔比为1. 2:1-1. 8:1 ; 中间体A溶解在有机溶剂中，与氢氧化钠溶液混合，滴加相转移催化剂，后添加酰化试 剂或磺酰化试剂，反应完毕，用质量分数为10%的碳酸钾溶液或2 mol · Γ1的盐酸处理，收 集沉淀，重结晶操作制得N-R-3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亚甲基）-4-哌啶酮B-E。
3. 如权利要求2所述的用于抗肿瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶 酮衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤(一）中每0.01 mol 4-哌啶酮盐酸盐原料中加 入23-27 mL mL冰醋酸溶剂或48-52mL mL的乙醇溶剂，步骤(二)中每0. OOlmol的3, 5-二 (2-溴-4, 5-二甲氧基苯亚甲基）-4-哌啶酮A加入4. 8-5. 2mL的溶剂。
4. 如权利要求2所述的用于抗肿瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亚甲基)-4-哌 啶酮衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤(一）中低温反应浴控制反应温度在15_25°C， 控制反应时间在7-24小时；步骤(二）中低温反应浴控制反应温度在0-5°C，控制反应时间 在5-15小时。
5. 如权利要求2、3或4所述的用于抗肿瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亚甲 基)-4-哌啶酮衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤(一）中催化剂为质量分数为10%的 氢氧化钠乙醇溶液或干燥的氯化氢气体，氯化氢气体通入时间为30 min-1 h。
6. 如权利要求2、3或4所述的用于抗肿瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亚甲 基)-4-哌啶酮衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤(二)中有机溶剂为1，2-二氯乙烷、 四氢呋喃、丙酮、醇中的任意一种。
7. 如权利要求2、3或4所述的用于抗肿瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亚甲 基)-4-哌啶酮衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤(二)中相转移催化剂为苄基三乙基 氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的任意一种。
8. 如权利要求2、3或4所述的用于抗肿瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亚甲 基）-4-哌啶酮衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤(二）中酰化试剂或磺酰化试剂为 4-硝基苯甲酰氯、4-甲基苯磺酰氯、4-乙酰氨基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯中的任意一种。
9. 如权利要求5所述的用于抗肿瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亚甲基)-4-哌 啶酮衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤(二)中酰化试剂或磺酰化试剂为4-硝基苯甲 酰氯、4-甲基苯磺酰氯、4-乙酰氨基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯中的任意一种。
10. 如权利要求2、3或4所述的用于抗肿瘤的3, 5-二（2-溴-4, 5-二甲氧基苯亚 甲基）-4-哌啶酮衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤(二）中重结晶操作所用溶剂为 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、水、醇、氯仿、二氯甲烷、乙醚中的至少一种。
【文档编号】A61P35/00GK104230796SQ201410372014
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年7月31日 优先权日:2014年7月31日
【发明者】孙居锋, 王春华, 侯桂革, 李洪娟, 赵峰, 刘文帅 申请人:滨州医学院