一种glp-1类似物注射用缓释植入剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种治疗Ⅱ型糖尿病的GLP-1类似物利拉鲁肽的注射用缓释植入剂及其制备方法，其特征在于将利拉鲁肽载入到由一定比例组成的高分子材料载体中，压缩成一定形状的植入剂，供植入注射，从而起到长效缓释作用。该缓释植入剂由主药利拉鲁肽和缓释辅料组成。缓释辅料主要为可生物降解且具有生物相容性的高分子共聚物。该缓释植入剂缓释期长达数天或数月，明显减少用药次数，提高了一种GLP-1类似物利拉鲁肽的生物利用度，降低了药物的毒副作用，有利于临床治疗。
【专利说明】一种GLP-1类似物注射用缓释植入剂及其制备
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一种治疗II型糖尿病的注射用缓释植入剂，具体涉及一种含GLP-I类 似物利拉鲁肽注射用缓释植入剂及制备方法。
【背景技术】：
[0002] 糖尿病是一组以胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用不足所致高血糖为特征的代 谢紊乱，并与长期并发症显著相关，即众多器官的损害、功能障碍和功能衰竭，特别是肾脏、 目艮、神经、心脏和血管等，它分为I型糖尿病和II型糖尿病。目前糖尿病是一种全球性的高 发病，根据国际糖尿病联盟2013统计，全球糖尿病患病人数为3. 82亿，到2035年将达到 5. 92亿，增长55%。随着经济的发展，人们生活习惯的改变，近10年来我国的糖尿病发病 率高速增长，中国已经取代印度，成为世界上糖尿病患者最多的国家。
[0003] 利拉鲁肽为人胰高糖素样肽-I (GLP-I)类似物，与天然GLP-I分子结构相比有一 个氨基酸差异，并增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链，但与天然人GLP-I有95%同源性， 保留了天然GLP-I的功效，它可以结合并激活GLP-I受体，促进促进胰腺β细胞葡萄糖浓 度依赖性地分泌胰岛素，同时以葡萄糖浓度依赖的模式降低过高的胰高糖素的分泌。由诺 和诺德公司研制开发的利拉鲁肽注射剂已被证实在治疗II型糖尿病方面具有良好效果，但 需每日注射给药一次，使患者顺应性较差，因此将其制备成缓释植入制剂，给药频率显著减 少，患者的接受程度大大提高。另外，它还消除了普通注射剂多次给药产生的体内药物浓度 峰谷现象，可获得平稳长时间的有效浓度，降低了毒副作用，并且总给药剂量减少。
【发明内容】
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[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种能有效延长利拉鲁肽在体内作用时间的利 拉鲁肽缓释植入制剂及其制备方法，该制剂能减少注射次数和药物耐受性，提高病人的适 应性，方便临床使用和患者接受。另外，它还消除了普通注射剂多次给药产生的体内药物浓 度峰谷现象可获得平稳长时间的有效浓度，降低了毒副作用，并且总给药剂量减少。
[0005] 针对此问题，本发明制备了一种以GLP-I类似物为主药的注射用的缓释植入剂， 其特征在于将GLP-I类似物载入到由一定比例组成的高分子材料载体中，压缩成一定形状 的植入剂，供植入注射；所述制剂由利拉鲁肽和缓释辅料组成，缓释辅料主要为可生物降解 且具有生物相容性的高分子共聚物。
[0006] 本发明制备的注射用缓释植入剂，其形状为圆柱状；可径静脉、皮下、皮内、肌肉、 腔内等方式植入注射，其延长作用时间的机理包括：使吸收减慢的自联作用；与白蛋白结 合；对二肽基肽酶IV (DPP-IV)和中性内肽酶（NEP)具有更高的酶稳定性，从而具有较长的 血浆半衰期。其处方中利拉鲁肽的重量百分比为5-30%，高分子共聚物缓释辅料的重量百 分比为70-95 %;其高分子共聚物缓释辅料选自合成聚合物为乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA)、 聚丙交酯乙交酯（PLCGl = I)、聚乳酸（PLA3:1)、聚己内酯（PCL)等。
[0007] 另外，本发明还提供了利拉鲁肽注射用缓释植入剂的制备方法，其工艺如下：
[0008] 1称取缓释辅料至容器中，加一定量的有机溶剂溶解均匀；
[0009] 2加入主药利拉鲁肽，搅拌；
[0010] 3真空干燥，除去溶剂；
[0011] 4将干燥后的固体组合物，根据需要塑造成特定形状；
[0012] 5切割后射线灭菌备用。
【专利附图】
【附图说明】：
[0013] 图1，图2,图3,图4分别为各实施例植入剂中利拉鲁肽的每阶段释药量-时间曲 线图。
【具体实施方式】：
[0014] 本发明包含但不局限于以下实施例。
[0015] 实施例1
[0016] 10%利拉鲁肽，90% PLGA。其制备工艺如下：
[0017] 精密称量利拉鲁肽600mg，在具塞锥形瓶中加入适量注射用水使之溶解；精密称 量PLGA 5400mg，加150ml丙酮溶解，将上述两溶液混合，室温下放置过夜。涡旋震荡使其充 分混合均匀，溶液为黏稠状透明液体，真空冷冻干燥，除去溶剂。将所得干燥物置热熔挤出 机中，调节熔化温度为70°C，挤压成块状物，然后切割成直径为0. 2cm，长度为I. Ocm的圆柱 状物，用钴6°灭菌，即得载药植入剂。
[0018] 由本实施例制得利拉鲁肽注射用的缓释植入剂400支，每支含主药I. 5mg。通过释 放度的测定，对其缓释效果及临床用药安全性进行了考察。
[0019] 体外释放度的测定按中国药典2010年版释放度测定方法进行。选用IOOOml生理 盐水作为释放介质，温度设在（37±0. 5) °C，转速为50r/min，由于植入剂密度比生理盐水 小，故选用转篮法，保证制剂完全浸入释放介质中。设计取样时间为2、4、6、8、12、24h，之后 每天取样一次，IOd以后，每3d取样一次，在药物外形发生明显溶胀变形后，每隔Id取样一 次。每次取样5ml，同时补充同体积的生理盐水。为防止因释放介质中药物浓度较高，而影响 药物的释放，前10天，每Id换释放介质，IOd后，每3d换一次释放介质。释放液经0. 22 μ m 微孔滤膜滤过，取续滤液20 μ L进液相色谱仪，测定峰面积，代入标准曲线计算浓度，得出 每阶段释药量。其色谱条件为：色谱柱C1850 X 2mm，流动相0. 1 %三氟醋酸溶液：含1 %三氟 醋酸的50%乙腈混合溶液（50:50)，流速1.01111/1^11，在24011111处检测。结果见表1-2。
[0020] 在600h内，植入剂中利拉鲁肽释放完全。
[0021] 表1-2植入剂中利拉鲁肽的每阶段释药量（μ g)
[0022]
【权利要求】
1. 一种GLP-1类似物的注射用缓释植入剂，其特征在于将GLP-1类似物利拉鲁肽载入 到由一定比例组成的高分子材料载体中，压缩成一定形状的植入剂，供植入注射；所述制剂 由主药利拉鲁肽和缓释辅料组成，缓释辅料主要为可生物降解且具有生物相容性的高分子 共聚物。
2. 根据权利要求1所述制剂，其处方中利拉鲁肽的重量百分比为5-30% (w/w)，高分子 共聚物缓释辅料的重量百分比为70-95%。
3. 根据权利要求1所述制剂，其高分子共聚物缓释辅料选自合成聚合物为乳酸-乙醇 酸共聚物（PLGA1:1)、聚丙交酯乙交酯（PLCG)3:1、聚乳酸（PLA)、聚己内酯（PCL)等。
4. 根据权利要求2或4所述制剂，其配方组成为：5-30%利拉鲁肽，70-95% PLGA，优选 10%利拉鲁肽，90%?11^。
5. 根据权利要求2或4所述制剂，其配方组成为：5-30%利拉鲁肽，70-95% PLCG，优选 15%利拉鲁肽，85%?1^：6。
6. 根据权利要求2或4所述制剂，其配方组成为：5-30%利拉鲁肽，70-95% PLA，优选 20 %利拉鲁肽，80 % PLA。
7. 根据权利要求2或4所述制剂，其配方组成为：5-30%利拉鲁肽，70-95% PCL，优选 30利拉鲁肽，70% PCL。
8. 根据权利要求1所述制剂，其制备缓释植入剂的方法为溶解法，即把载体支持物溶 解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后真空冷冻干燥，去除溶剂， 压制成型，切割，灭菌，即得含药植入剂。
【文档编号】A61K47/34GK104258378SQ201410464965
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月12日 优先权日:2014年9月12日
【发明者】李新宇, 支钦, 马洪季, 赖廷伟, 曹演威, 黄秋霞 申请人:深圳市健元医药科技有限公司