一种盐酸氨溴索口腔速溶膜剂及其制备方法
【专利摘要】一种盐酸氨溴索口腔速溶膜剂及其制备方法。在盐酸氨溴索口腔速溶膜剂的组分中，包括盐酸氨溴索、成膜材料、增塑剂、矫味剂、甜味剂和着色剂。其组分中另外还有表面活性剂泊洛沙姆或吐温，还有消泡剂二甲基硅油和防腐剂山梨酸钾或苯甲酸。进一步的改进是在组分还加有唾液刺激剂。制备时按照能够获得下述效果的方法来制备。本发明的盐酸氨溴索口腔速溶膜剂，除完全保留了这种药物及制剂应当有的效果和优点之外，还具有药物制剂本身厚薄均匀，其外膜部分的厚薄均匀且无气泡和空洞的优点，能够有效延长酸氨溴索口腔速溶膜剂的保质期。
【专利说明】一种盐酸氨溴索口腔速溶膜剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及盐酸氨溴索的口腔速溶膜剂及其相应的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride)又名盐酸溴环己胺醇，是一种呼吸道润滑 祛痰药和粘液溶解药，具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特征。由于盐酸氨溴索已成 为临床祛痰药的首选药物之一，所以，也就有了口腔速溶膜剂包括在内的若干种剂型。口腔 速溶膜剂除具有片剂计量准确、给药便捷的特点之外，还具有大小、形状、厚度类似于邮票， 遇少量唾液立即润湿（不需饮水送服），在40秒内快速溶崩解并溶出药物，吞咽后在胃肠道 内快速吸收起效等特点，因此，尤其适合于呼吸系统疾病的高发人群--老年人和儿童服 用。申请公布号为CN102846581A、名称为《一种盐酸氨溴索口腔速溶膜及其制备方法》中的 药物，就是这种剂型的盐酸氨溴索。该盐酸氨溴索口腔速溶膜剂的组分是：盐酸氨溴索（药 物）、离子交换树脂（掩味剂）、成膜材料、填充剂、甜味剂、增塑剂、pH调节剂、着色剂和液 体香精--制备时采用了适合其组分的制备方法。从得到口腔速溶膜之剂型的角度看，该 现有技术的确取得了一种效果。然而，按照其组分配比及制备方法进行试验后发现，该现有 技术却存在其外膜部分的厚薄不均匀，甚至还可能出现空洞的现象，进而导致药物的稳定 性较差之不足。
【发明内容】
[0003] 本发明的第一目的是提供一种外膜部分的厚薄均匀程度较好，不会出现空洞，保 证药物有较好稳定性的盐酸氨溴索口腔速溶膜剂。
[0004] 本发明的第二目的是提供一种制备实现第一发明目的之盐酸氨溴索口腔速溶膜 剂的方法。
[0005] 实现第一发明目的之技术方案是这样一种盐酸氨溴索口腔速溶膜剂，它与现有技 术相同的方面是，其组分包括盐酸氨溴索、成膜材料、增塑剂、矫味剂、甜味剂和着色剂。其 改进之处是，所述成膜材料是羟丙基纤维素或羟丙甲基纤维素，所述增塑剂为甘油、丙二 醇、低分子量聚乙二醇和蓖麻油的一种或两种，所述矫味剂为水溶性食用香精，所述甜味剂 是甘草甜素、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜和纽甜中的一种或两种，所述着色剂为环氧化铁； 在所述盐酸氨溴索口腔速溶膜剂的组分中还有表面活性剂泊洛沙姆或吐温，还有消泡剂二 甲基硅油和防腐剂山梨酸钾或苯甲酸；各组分配比的质量百分数分别为：盐酸氨溴索5? 20%、成膜材料60?80%、增塑剂1?8%、矫味剂1. 5?5%、甜味剂1. 0?6. 5%、着色 剂0? 02?0? 2%、表面活性剂0? 05?0? 1%、消泡剂0? 1?0? 2%、防腐剂0? 01?0? 1%。
[0006] 实现第二发明目的之技术方案是这样一种盐酸氨溴索口腔速溶膜剂的制备方法， 其特征在于，在用该方法制备的过程中采用实现第一发明目的之盐酸氨溴索口腔速溶膜剂 的组分及配比，其步骤如下：
[0007] (1)将所述成膜材料溶于纯化水中，充分搅拌成均匀的分散液后，备用；
[0008] 其中，成膜材料：纯化水=6g : 60?80ml ;
[0009] (2)将所述盐酸氨溴索溶于纯化水中，充分搅拌后再添加所述矫味剂、甜味剂、表 面活性剂和防腐剂，之后继续充分搅拌，以得混合均匀的溶液；
[0010] 其中，盐酸氨溴索：纯化水=〇? 5g : 50?60ml
[0011] (3)将步骤（2)所得溶液在搅拌状态下加入步骤（1)所得分散液中，在搅拌均匀 后，再加入所述着色剂和消泡剂，继续搅拌至均匀后，静置以排出气泡；
[0012] (4)排出气泡后，将呈粘稠状的盐酸氨溴索均匀涂布于玻璃板上，之后在40? 50°C下加热，干燥且冷却后揭下膜剂，切割后得盐酸氨溴索口腔速溶膜剂。
[0013] 从实现第一发明目的之方案中可以看出，相对于现有技术，本发明在盐酸氨溴索 口腔速溶膜剂的组分中，增加了表面活性剂和消泡剂。本发明所选用的表面活性剂能够包 裹在药物盐酸氨溴索的表面，进而能使其与成膜材料更牢固地结合；本发明所选用的消泡 剂能够消除在制备过程中所产生的气泡，这样一来，不仅能够使包裹在盐酸氨溴索表面上 的外膜（口腔速溶膜）呈比较致密的状态，而且还能够确保外膜的厚薄比较一致。因此，与 现有技术相比较，本发明具有外膜部分的厚薄均匀程度较好，不会出现空洞，保证药物有较 好稳定性的优点。当然，在小心操作、耐心等待的情况下，现有技术在其外膜中出现过于薄 的部分乃至空洞的问题，也可能避免，但这毕竟要耗费时间。所以，在本发明增加了表面活 性剂和消泡剂之后，在保留盐酸氨溴索口腔速溶膜剂应有优点的情况下，还具有能够节省 制备时间的优点。从方案中还可以看出，本发明在涉及盐酸氨溴索口腔速溶膜剂的口味调 整方面，除也用了甜味剂之外，省掉了现有技术的掩味剂一离子交换树脂，仅用了与现有 技术的"果味流体香精"相当的水溶性食用香精来作为矫味剂。本领域的技术人员清楚，现 有技术用所谓掩味剂的目的，是要取得掩盖盐酸氨溴索这药物本身的苦味和异味的效果。 由于本发明所用矫味剂一水溶性食用香精在事实上能够同时取得掩盖苦味和异味的效 果，所以，与现有技术相比较，因本发明省掉了离子交换树脂（同时因本发明的组分及配比 能够确保最终药物有合适的酸碱度，也省掉了 pH调节剂）的原因，而使得本发明在增加了 表面活性剂和消泡剂等组分之后，也基本不会增大成本。更重要的是，由于省掉了离子交换 树脂，在制备过程中的粘稠度就将大大降低，这样一来，不仅保证了酸氨溴索口腔速溶膜剂 本身的厚薄比较均匀，而且还能进一步地保证其外膜部分的厚薄均匀。另外，由于本发明还 增加防腐剂，所以，不仅能够保证外膜部分不容易变质，也延长了盐酸氨溴索口腔速溶膜剂 本身的保质期。
[0014] 从实现第二发明目的之方案中可以看出，该方法是不仅适合于制备本发明的盐酸 氨溴索口腔速溶膜剂的方法，而且具有耗料（纯化水）用量很少，工艺流程简单的优点。
[0015] 下面结合【具体实施方式】对本发明作进一步的说明。
【具体实施方式】
[0016] 一、一种盐酸氨溴索口腔速溶膜剂，其组分包括盐酸氨溴索、成膜材料、增塑剂、矫 味剂、甜味剂和着色剂。本发明中，所述成膜材料是羟丙基纤维素（HPC)或羟丙甲基纤维 素（SHE50)，所述增塑剂为甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇和蓖麻油的一种或两种，所述 矫味剂为水溶性食用香精（例如，草莓香精、橙子香精、香草香精和可可香精中一种或两 种），所述甜味剂是甘草甜素、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜和纽甜中的一种或两种，所述着 色剂为环氧化铁；在所述盐酸氨溴索口腔速溶膜剂的组分中还有表面活性剂泊洛沙姆或吐 温，还有消泡剂二甲基硅油和防腐剂山梨酸钾或苯甲酸；各组分配比的质量百分数分别为： 盐酸氨溴索5?20%、成膜材料60?80%、增塑剂1?8%、矫味剂1. 5?5%、甜味剂 1. 0?6. 5%、着色剂0? 02?0? 2%、表面活性剂0? 05?0? 1%、消泡剂0? 1?0? 2%、防腐 剂 0? 01 ?0? 1%。
[0017] 二、一种盐酸氨溴索口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，在用该方法制备的过 程中采用【具体实施方式】一的盐酸氨溴索口腔速溶膜剂所述的组分及配比，其步骤如下 ：
[0018] (1)将所述成膜材料溶于纯化水中，充分搅拌成均匀的分散液后，备用；
[0019] 其中，成膜材料：纯化水=6g : 60?80ml ;
[0020] (2)将所述盐酸氨溴索溶于纯化水中，充分搅拌后再添加所述矫味剂、甜味剂、表 面活性剂和防腐剂，之后继续充分搅拌，以得混合均匀的溶液；
[0021] 其中，盐酸氨溴索：纯化水=0? 5g : 50?60ml
[0022] (3)将步骤（2)所得溶液在搅拌状态下加入步骤（1)所得分散液中，在搅拌均匀 后，再加入所述着色剂和消泡剂，继续搅拌至均匀后，静置以排出气泡；
[0023] (4)排出气泡后，将呈粘稠状的盐酸氨溴索均匀涂布于玻璃板上，之后在40? 50°C下加热，干燥且冷却后揭下膜剂，切割后得盐酸氨溴索口腔速溶膜剂。
[0024] 披露至此，本领域的技术人员结合对本发明有益效果的理解，完全能够实现本发 明了。下面再对进一步改进以取得更好效果作进一步披露。
[0025] 进一步讲，在盐酸氨溴索口腔速溶膜剂的组分中，所述成膜材料是羟丙基纤维素 或羟丙甲基纤维素与另外一些材料的混合物，这些材料是明胶、海藻酸钠、聚维酮、阿拉伯 胶、卡拉胶和聚乙烯醇中的一种或两种。这就是说，在成膜材料的配比范围不变的情况下， 作为成膜材料使用的羟丙基纤维素或羟丙甲基纤维素，有一部分被后述六种材料中的一种 或两种所替换（具体替换量，见后面的验证例）而构成了总数为两种或三种材料混合的成 膜材料。
[0026]与用单一的羟丙基纤维素或羟丙甲基纤维素作为成膜材料相比较，混合型的成膜 材料至少有如下优点之一：①能够更进一步提高盐酸氨溴索口腔速溶膜剂中各组分的均匀 程度，进而保证其外膜部分厚薄更加均匀；②能够更进一步提高盐酸氨溴索口腔速溶膜剂 的稳定性。
[0027] 更一步讲，为让本【具体实施方式】一所述的药物制剂在口腔中的溶化速度更快一 些，在所述盐酸氨溴索口腔速溶膜剂的组分中，还有质量百分数为〇. 05?0. 5%的唾液刺 激剂，该唾液刺激剂为柠檬酸和苹果酸中的一种或其混合物。
[0028] 组分中增加了酸味很重的唾液刺激剂后，能够促使服药者在很重酸味的刺激下尽 快地分泌出唾液，唾液的分泌量也能增多。这就能使盐酸氨溴索口腔速溶膜剂在服药者的 口腔内尽快溶化，即可更快发挥药效，又可尽快缩短药物在口腔中存在时的异物感。
[0029] 在组分中增加有唾液刺激剂后，制备时是在【具体实施方式】二的步骤（2)中加入唾 液刺激剂的，具体是：在步骤（2)中添加所述矫味剂、甜味剂、表面活性剂和防腐剂时，一并 按照上述唾液刺激剂的配比来添加唾液刺激剂。
[0030] 本发明通过了在实验室所作的试验验证。
[0031] 试验时的制备方法与【具体实施方式】之二的相同。所得盐酸氨溴索口腔速溶膜剂的 平均厚度为〇. 105mm，切割后的大小为（2 X 1) cm2 (以下简称"验证膜剂"）。
[0032] 外膜验证用放大倍数为15倍的放大镜观察，未发现一例验证膜剂的外膜表面存 在气泡和空洞的现象。
[0033] 速溶效果验证采用模拟与对比的方式进行。模拟方式是在恒温溶出杯中进行的， 杯中加入37°C的纯化水900ml，以50rmp的转速搅拌，再用夹子夹着验证膜剂的一边，连同 夹子一起浸入纯化水。用秒表记录从浸入到完全溶化的时间。对比的方式是，取同一例验 证膜剂三片，分别由三个发明人口含（完全溶化后吐出），记录从入口到完全溶化的平均时 间后，与同一例验证膜剂的另外三片采用模拟方式完全溶化的平均时间对比，以算出折算 系数。再继续用模拟方式验证，通过折算系数算出从入口到完全溶化的时间，并记为"崩解 时间"。针对进一步改进（即组分中增加了唾液刺激剂）的验证膜剂，同样采用上述模拟与 对比方式进行验证，通过这种情况下的折算系数算出从入口到完全溶化的时间后，仍然记 为"崩解时间"。速溶效果验证结果见表1?表4。
[0034] 特别说明，鉴于制备方法的步骤（1)中所用纯化水的配比是固定值；在步骤（2)中 用纯化水的目的是为了将盐酸氨溴索以及之后再加入的其他组分完全溶解而得到混合均 匀的溶液，对此本领域的技术人员完全能够理解与实现。故，在以下各表中省略了纯化水的 用量项。另外，对于水溶性食用香精来讲，由于本领域的技术人员完全能够准确选择与搭 配，故在以下各表中省略了具体水溶性食用香精的项目。
[0035]表1
[0036]
【权利要求】
1. 一种盐酸氨溴索口腔速溶膜剂，其组分包括盐酸氨溴索、成膜材料、增塑剂、矫味剂、 甜味剂和着色剂；其特征在于，所述成膜材料是羟丙基纤维素或羟丙甲基纤维素，所述增塑 剂为甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇和蓖麻油的一种或两种，所述矫味剂为水溶性食用香 精，所述甜味剂是甘草甜素、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜和纽甜中的一种或两种，所述着色 剂为环氧化铁；在所述盐酸氨溴索口腔速溶膜剂的组分中还有表面活性剂泊洛沙姆或吐 温，还有消泡剂二甲基硅油和防腐剂山梨酸钾或苯甲酸；各组分配比的质量百分数分别为： 盐酸氨溴索5?20%、成膜材料60?80%、增塑剂1?8%、矫味剂1. 5?5%、甜味剂 1. 0?6. 5%、着色剂0· 02?0· 2%、表面活性剂0· 05?0· 1%、消泡剂0· 1?0· 2%、防腐 剂 0· 01 ?0· 1%。
2. 根据权利要求1所述的盐酸氨溴索口腔速溶膜剂，其特征在于，所述成膜材料是羟 丙基纤维素或羟丙甲基纤维素与另外一些材料的混合物，这些材料是明胶、海藻酸钠、聚维 酮、阿拉伯胶、卡拉胶和聚乙烯醇中的一种或两种。
3. 根据权利要求1或2所述的盐酸氨溴索口腔速溶膜剂，其特征在于，在所述盐酸氨溴 索口腔速溶膜剂的组分中，还有质量百分数为0. 05?0. 5%的唾液刺激剂，该唾液刺激剂 为柠檬酸和苹果酸中的一种或其混合物。
4. 一种盐酸氨溴索口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，在用该方法制备的过程中 采用权利要求1或2所述的组分及配比，其步骤如下： (1) 将所述成膜材料溶于纯化水中，充分搅拌成均匀的分散液后，备用； 其中，成膜材料：纯化水=6g : 60?80ml ; (2) 将所述盐酸氨溴索溶于纯化水中，充分搅拌后再添加所述矫味剂、甜味剂、表面活 性剂和防腐剂，之后继续充分搅拌，以得混合均匀的溶液； 其中，盐酸氨溴索：纯化水=〇· 5g : 50?60ml (3) 将步骤（2)所得溶液在搅拌状态下加入步骤（1)所得分散液中，在搅拌均匀后，再 加入所述着色剂和消泡剂，继续搅拌至均匀后，静置以排出气泡； (4) 排出气泡后，将呈粘稠状的盐酸氨溴索均匀涂布于玻璃板上，之后在40?50°C下 加热，干燥且冷却后揭下膜剂，切割后得盐酸氨溴索口腔速溶膜剂。
5. 根据权利要求4所述盐酸氨溴索口腔速溶膜剂的制备方法，其特征在于，在步骤（2) 中添加所述矫味剂、甜味剂、表面活性剂和防腐剂时，还添加有按照权利要求3所述配比的 唾液刺激剂。
【文档编号】A61K9/70GK104257635SQ201410474223
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年9月17日 优先权日:2014年9月17日
【发明者】赵先英, 周小霞, 赵华文, 张定林, 肖湘, 蒲文丹, 刘欢 申请人:中国人民解放军第三军医大学