包含抗cd20抗体的高度浓缩的药物配制剂的制作方法

包含抗cd20抗体的高度浓缩的药物配制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及供皮下注射用的，药学活性抗CD20抗体(诸如例如利妥昔单抗、Ocrelizumab或HuMab<CD20>、或此类抗体分子的混合物)的高度浓缩的稳定的药物配制剂。特别地，本发明涉及作为组合配制剂或以共配制剂形式使用的，在合适量的抗CD20抗体外包含有效量的至少一种透明质酸酶酶的配制剂。所述配制剂另外包含至少一种缓冲剂(诸如例如组氨酸缓冲剂)、稳定剂或两种或更多种稳定剂的混合物(例如糖类，诸如例如α,α-海藻糖二水合物或蔗糖，和任选地作为第二稳定剂的甲硫氨酸)、非离子型表面活性剂和有效量的至少一种透明质酸酶酶。还提供了用于制备此类配制剂的方法及其用途。
【专利说明】包含抗CD20抗体的高度浓缩的药物配制剂
[0001] 本申请是申请日为2010年9月10日，申请号为201080050468. 1(国际申请号为 PCT/EP2010/063271)，名称为"包含抗⑶20抗体的高度浓缩的药物配制剂"的发明专利申 请的分案申请。
[0002] 本发明涉及供皮下注射用的，药学活性抗CD20抗体或此类抗体分子的混合物的 高度浓缩的稳定的药物配制剂。在较高量的抗CD20抗体或其混合物外，此类配制剂包含缓 冲剂、稳定剂或两种或更多种稳定剂的混合物、非离子型表面活性剂和有效量的至少一种 透明质酸酶酶。本发明还涉及用于制备所述配制剂的方法及此类配制剂的用途。
[0003] 发明背景
[0004] 抗体的药学用途在过去数年里已经增加。在许多情况中，经由静脉内（IV)路径 注射或输注此类抗体。不幸地，可以经由静脉内路径施用的抗体量受限于抗体的物理-化 学特性，特别地受限于其在合适的液体配制剂中的溶解度和稳定性及受限于输注液体的 体积。备选的施用途径是皮下或肌肉内注射。这些注射途径要求要注射的最终溶液中 的高蛋白质浓度[Shire, S.J·，Shahrokh, Z.等，"Challenges in the development of high protein concentration formulations，'，J. Pharm. Sci. 2004 ;93 (6) : 1390-1402 ; Roskos,L.K. , Davis C. G.等，"The clinical pharmacology of therapeutic antibodies，'，Drug Development Research 2004 ;61(3) :108-120]。为了增加体积，及由 此增加治疗剂量（其可以安全且舒适地皮下施用），已经提出了使用糖胺聚糖酶酶以增加 可以注射抗体配制剂的间质空间[W02006/091871]。
[0005]目前出售的治疗用途的药学活性抗体的稳定的配制剂的例子如下：
[0006] RITUXAN?/MABTHERA?(利妥昔单抗（Rituximab))是一种结合B细胞 上的CD20抗原的嵌合抗体。商业配制剂是供静脉内（IV)施用的无菌的、澄清的、无色的、 无防腐剂的液体浓缩物。利妥昔单抗以10mg/mL的浓度在IOOmg(IOmL)或500mg(50mL) - 次性使用管形瓶中供应。在9mg/mL氯化钠、7. 35mg/mL脱水朽1檬酸钠、0. 7mg/mL聚山梨酯 80、和注射用水中配制该产品。将pH调节至6. 5。利妥昔单抗的适合于IV施用的一种备选 液体配制剂披露于美国专利No. 6, 991，790中。
[0007]HERCEPTIN? (曲妥单抗（Trastuzumab))是一种针对HER2受体的单克隆抗体（抗 HER2)，其目前在欧洲以150mg冻干粉末（含有抗体、二水合α，α-海藻糖、L-组氨酸和盐 酸L-组氨酸和聚山梨酯20)形式销售，所述冻干粉末应当为了输注用注射用水重建以产生 约21mg/ml的注射剂量。在美国和许多其它国家，销售装有440mg曲妥单抗的多剂量管形 瓶。
[0008]AVASTIN?(贝伐单抗（Bevacizumab))是一种针对血管内皮生长因子（VEGF)的单 克隆抗体，其目前在欧洲以两类管形瓶中的液体配制剂销售：分别为a) 4ml中的IOOmg贝 伐单抗和b) 16ml中的400mg贝伐单抗，提供含有下列赋形剂的注射用水中的25mg/ml终浓 度：二水合海藻糖、磷酸钠和聚山梨酯20。
[0009] 虽然已经发现了上述抗体配制剂适合用于静脉内施用，但是期望提供供皮下注射 用的，治疗活性抗体的高度浓缩的稳定的药物配制剂。皮下注射的优点在于它容许医学从 业人员相当短的干预中在对患者将其实施。此外，可以训练患者自己实施皮下注射。通常， 经由皮下路径的注射限于约2ml。对于需要多剂的患者，可以在身体表面的多个部位注射多 个单位剂量配制剂。
[0010] 皮下施用的下列两种抗体产品已经出售。
[0011] HUMIRA?(阿达木单抗（Adalimumab))是一种针对肿瘤坏死因子a (TNF α )的单克 隆抗体，其目前在欧洲以用于皮下应用的，〇. 8ml注射体积中的40mg剂量形式销售（浓度： 50mg抗体/ml注射体积）。
[0012] X0LAIR?(奥马珠单抗（Omalizumab))是一种针对免疫球蛋白E的单克隆抗体（抗 IgE)，其目前以150mg冻干粉末（含有抗体、蔗糖、组氨酸和一水合盐酸组氨酸和聚山梨酯 20)形式销售，所述冻干粉末应当用皮下注射用水重建以产生125mg/ml注射剂量。
[0013] 目前在市场上不可购得适合于皮下施用的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配 制剂。因此，期望提供治疗活性抗体的此类高度浓缩的稳定的药物配制剂供皮下注射。
[0014] 对下皮注射胃肠外药物一般限于小于2ml的体积，这是由于皮下（SC)组 织中对水力传导的此粘弹性阻力和注射后产生的反压力[AuklandK.和Reed R. , "Interstitial-LymphaticMechanismsinthecontrolofExtracellularFluid Volume"，PhysiologyReviews, 1993 ;73:1-78],及由于疼痛的感觉所致。
[0015] 高浓度蛋白质配制剂的制备是非常有挑战性的，并且需要使每种配制剂适合于所 使用的特定蛋白质，因为每种蛋白质具有不同的聚集行为。怀疑聚集体至少在一些情况中 引起治疗性蛋白质的免疫原性。针对蛋白质或抗体聚集体的免疫原性反应可以导致中和性 抗体，其可以使治疗性蛋白质或抗体无效。似乎蛋白质聚集体的免疫原性在与皮下注射的 关联时最成问题，由此重复施用增加免疫应答的风险。
[0016] 虽然抗体具有非常相似的总体结构，但是此类抗体在氨基酸组成（特别是在负责 结合抗原的CDR区中）和糖基化样式方面有所不同。此外，另外可以有翻译后修饰，诸如电 荷和糖基化变体。
[0017] 发明概述
[0018] 本发明提供了药学活性抗CD20抗体或此类抗体分子的混合物的高度浓缩的稳定 的药物配制剂，优选地供皮下注射用。
[0019] 更具体地，本发明的药学活性抗CD20抗体配制剂的高度浓缩的稳定的药物配制 剂包含：
[0020] -约 20 至 350mg/ml抗CD20 抗体；
[0021] -约1至IOOmM缓冲剂，其提供pH5. 5 ±2.0 ;
[0022] -约1至500mM稳定剂或两种或更多种稳定剂的混合物，其中任选地，甲硫氨酸作 为第二稳定剂使用，优选地浓度为5至25mM;
[0023]-约0. 01至0. 1 %非离子型表面活性剂；和
[0024] -优选地，有效量的至少一种透明质酸酶酶。
[0025] 发明详述
[0026] 本文中的术语"抗体"以最广义使用，并且明确涵盖全长抗体、遗传工程抗体如单 克隆抗体、或重组抗体、多克隆抗体、自至少两种全长抗体形成的多特异性抗体（例如，双 特异性抗体）、嵌合抗体、人源化抗体、完全人抗体、及此类抗体的片段，只要它们展现出期 望的生物学活性。
[0027] 如本文中所使用的，术语"单克隆抗体"指自基本上同质的抗体群体获得的抗体， 即除了可以在单克隆抗体的生成期间生成的可能的变体（此类变体一般以少量存在）夕卜， 构成群体的抗体个体相同和/或结合相同表位。与通常包括针对不同决定簇（表位）的 不同抗体的多克隆抗体制备物相反，每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。在其特异 性外，单克隆抗体的有利之处在于它们不受其它免疫球蛋白污染。修饰语"单克隆"指示 抗体为自基本上同质的抗体群体获得的特征，并且不应解释为要求通过任何特定的方法生 成抗体。例如，可以通过第一次由K0hler等，Nature, 256:495(1975)描述的杂交瘤方法 来生成，或者可以通过重组DNA方法（见例如美国专利No. 4, 816, 567)来生成要依照本 发明使用的单克隆抗体。也可以使用Clarkson等，Nature, 352:624-628 (1991)和Marks 等，J.Mol.Biol.，222:581-597 (1991)中所描述的技术自噬菌体抗体文库分离"单克隆抗 体"。如本文中所使用的，术语"单克隆抗体"或"单克隆抗体组合物"指单一氨基酸组成的 抗体分子的制备物。因而，术语"人单克隆抗体"指具有自人种系免疫球蛋白序列衍生的可 变和恒定区的，展现出单一结合特异性的抗体。在一个实施方案中，人单克隆抗体是由杂 交瘤生成的，所述杂交瘤包括与永生化细胞融合的自具有包含人重链转基因和人轻链转基 因的基因组的转基因非人动物，例如转基因小鼠获得的B细胞。本文中的术语"单克隆抗 体"明确包括所谓的嵌合抗体，其中重和/或轻链的一部分与自特定物种衍生的或属于特 定抗体类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的剩余部分与自另一物种衍生的或 属于另一抗体类或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，及此类抗体的片段，只要它们展 现出期望的生物学活性（美国专利No. 4, 816, 567 ;及Morrison等，Proc.Natl.Acad.Sci. USA，81:6851-6855(1984))。本文中感兴趣的嵌合抗体包括"灵长类化（primatized)"抗 体，其包含自非人灵长类（例如旧世界猴（OldWorldMonkey)、猿等）衍生的可变域抗原结 合序列和人恒定区序列。
[0028] "抗体片段"包含全长抗体的一部分，一般至少包含其抗原结合部分或可变区。抗 体片段的例子包括Fab、Fab'、F(ab'）2、和Fv片段；双抗体、单链抗体分子、免疫毒素、和自 抗体片段形成的多特异性抗体。另外，抗体片段包含具有VH链特征，即能够与VL链装配 在一起，结合CD20抗原的单链多肽。"抗体片段"还包含此类如下的片段，其本身不能提供 效应器功能（ADCC/⑶C)，但是在与合适的抗体恒定域组合后以依照本发明的方式提供此功 能。
[0029] "全长抗体"是包含抗原结合可变区及轻链恒定域（CL)和重链恒定域CHl、CH2和 CH3的抗体。恒定域可以是天然序列恒定域（例如人天然序列恒定域）或其氨基酸序列变 体。优选地，全长抗体具有一种或多种效应器功能。
[0030] 本文中的"氨基酸序列变体"抗体是具有与主要种类抗体不同的氨基酸序列的抗 体。通常，氨基酸序列变体会与主要种类抗体拥有至少约70 %的同源性，且优选地，它们会 与主要种类抗体至少约80 %，更优选地至少约90 %同源。氨基酸序列变体在主要种类抗体 的氨基酸序列内或附近的某些位置拥有替代、删除、和/或添加。本文中的氨基酸序列变体 的例子包括酸性变体（例如脱酰胺化的抗体变体）、碱性变体、在其一条或两条轻链上具有 氨基端前导延伸（例如VHS-)的抗体、在其一条或两条重链上具有C端赖氨酸残基的抗体 等，并且包括对重和/或轻链的氨基酸序列的改变的组合。本文中特别感兴趣的抗体变体 是相对于主要种类抗体，在其一条或两条轻链上包含氨基端前导延伸，任选地进一步包含 其它氨基酸序列和/或糖基化差异的抗体。
[0031] 本文中的"糖基化变体"抗体是附着有与附着于主要种类抗体的一个或多个碳水 化合物模块不同的一个或多个碳水化合物模块的抗体。本文中的糖基化变体的例子包括具 有附着于其Fc区的Gl或G2寡糖结构，而不是GO寡糖结构的抗体、具有附着于其一条或两 条轻链的一个或两个碳水化合物模块的抗体、没有附着于抗体的一条或两条重链的碳水化 合物的抗体等，及糖基化变化的组合。此外，术语"糖基化变体"还包括糖工程化改造抗体 诸如那些记载于WOΓ331 '266和USP7' 517' 670的。
[0032] 抗体"效应器功能"指那些可归因于抗体的Fc区（天然序列Fc区或氨基酸序列 变体Fc区）的生物学活性。抗体效应器功能的例子包括Clq结合；补体依赖性细胞毒性 (CDC) ;Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC);吞噬；细胞表面受体（例如 B细胞受体；BCR)的下调，等等。
[0033] 根据重链恒定域的氨基酸序列，全长抗体可以归入不同"类"。存在着5类主要的 全长抗体：IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM，这些中的几种可以进一步分成"亚类"（同种型），例 如1861、1862、1863、1864、184、和1 842。对应于不同类抗体的重链恒定域分别称作〇[阿 尔法]、S[德耳塔]、ε[厄普西隆]、Y [伽马]、和μ[谬]。不同类免疫球蛋白的亚基 结构和三维结构是公知的。
[0034] 在本文中，单克隆抗体的"生物学活性"指抗体结合抗原，并且产生可以在体外或 在体内测量的可测量生物学应答的能力。此类活性可以是拮抗的（例如在抗体是CD20抗 体的情况中）或激动的。
[0035] 术语"人源化抗体"指其中的框架或"互补决定区"(⑶R)已经进行过修饰以包含与 亲本免疫球蛋白的特异性相比不同特异性的免疫球蛋白的CDR的抗体。在一个优选的实施 方案中，将鼠CDR嫁接入人抗体的框架区中以制备"人源化抗体"。特别优选的CDR对应于 那些代表下文对嵌合和双功能性抗体所记录的识别抗原的序列的。大体上，人源化抗体指 来自接受体高变区的残基用来自具有期望特异性、亲和力和性能的非人物种（供体抗体） 诸如小鼠、大鼠、家兔或非人灵长类的高变区的残基替换的人免疫球蛋白（接受体抗体）。 在有些情况中，将人免疫球蛋白的框架区（FR)残基用相应的非人残基替换。此外，人源化 抗体可以包含在接受体抗体或供体抗体中没有找到的残基。做出这些修饰以进一步改进 抗体性能。一般地，人源化抗体会包含至少一个、通常为两个基本上整个如下的可变域，其 中所有或基本上所有高变环对应于非人免疫球蛋白的高变环，且所有或基本上所有FR是 人免疫球蛋白序列的FR。任选地，人源化抗体还会包含至少部分免疫球蛋白恒定区（Fe)， 通常是人免疫球蛋白的恒定区（见例如Riechmann，L.等，Nature 332 (1988) 323-327;及 Neuberger,M.S.等，Nature 314 (1985) 268-270)。
[0036] 术语"嵌合抗体"指通常通过重组DNA技术制备的，包含来自一种来源或物种的可 变区，即结合区和自不同来源或物种衍生的恒定区的至少一部分的单克隆抗体。包含鼠可 变区和人恒定区的嵌合抗体是特别优选的。此类鼠/人嵌合抗体是包含编码鼠免疫球蛋白 可变区的DNA区段和编码人免疫球蛋白恒定区的DNA区段的所表达免疫球蛋白基因的产 物。本发明所涵盖的"嵌合抗体"的其它形式是那些其中类或亚类已经自初始抗体的类或亚 类修饰或改变的。此类"嵌合"抗体也称为"类转换抗体"。用于生成嵌合抗体的方法牵涉 本领域现在公知的常规重组DNA和基因转染技术（见例如Morrison, S.L.等，Proc. Natl. Acad Sci. USA81 (1984) 6851-6855;US5, 202, 238 和US5,204,244)。
[0037] 如本文中所使用的，术语"人抗体"意图包括具有自人种系免疫球蛋白序列 衍生的可变和恒定区的抗体。人抗体是现有技术中公知的（vanDijk,M.A.和vande Winkel,J.G.，Curr.Opin.Pharmacol. 5 (2001) 368-374)。基于此类技术，可以生成针对 极其多种祀物的人抗体。人抗体的例子记载于例如Kellermann,S.A.等，Curr.Opin. Biotechnol. 13(2002)593-597。
[0038] 如本文中所使用的，术语"重组人抗体"意图包括通过重组手段制备、表达、创建或 分离的所有人抗体，诸如自宿主细胞诸如NSO或CHO细胞或者自对于使用转染入宿主细胞 中的重组表达载体表达的人免疫球蛋白基因或抗体而言转基因的动物（例如小鼠）分离的 抗体。此类重组人抗体具有重排形式的自人种系免疫球蛋白序列衍生的可变和恒定区。依 照本发明的重组人抗体已经进行过体内体细胞超突变。如此，重组抗体的VH和VL区的氨 基酸序列是虽然自人种系VH和VL序列衍生及与其相关，但在体内可以不天然存在于人抗 体种系全集内的序列。
[0039] 如本文中所使用的，"特异性结合"指特异性结合CD20抗原的抗体。优选地，结合亲 和力是l(T9m〇l/l或更低（例如I(T1V)Vl)的Kd值的，优选地具有I(T1V)Vl或更低（例 如l(T12m〇l/l)的Kd值。用标准的结合测定法，诸如表面等离振子共振技术(BIACORE?) 来测定结合亲和力。
[0040] 如本文中所使用的，术语"核酸分子"意图包括DNA分子和RNA分子。核酸分子可 以是单链或双链，但是优选的是双链DNA。
[0041] "恒定域"不直接牵涉抗体对抗原的结合，但是牵涉效应器功能（ADCC、补体结合、 和CDC)。
[0042] 如本文中所使用的，"可变区"（轻链可变区（VL)、重链可变区（VH))意为直接牵 涉抗体结合抗原的轻链和重链对之每种。人轻链和重链可变域具有相同的一般结构，并且 每个域包含通过三个"高变区"（或互补决定区，CDR)连接的，其序列广泛保守的四个框架 (FR)区。框架区采用β-片层构象，而CDR可以形成连接b-片层结构的环。每条链中的 CDR通过框架区保持其三维结构，并且与来自另一条链的CDR-起形成抗原结合位点。抗体 重和轻链CDR3区在依照本发明的抗体的结合特异性/亲和力中发挥特别重要的作用，并且 因此提供本发明的又一个目的。
[0043] 术语"抗体的抗原结合部分"或"高变区"在本文中使用时指抗体中负责抗原结合 的氨基酸残基。高变区包含来自"互补决定区"或"CDR"的氨基酸残基。"框架"或"FR"区是与 如本文中所限定的高变区残基不同的那些可变域区。因此，抗体的轻链和重链包含自N至C 端的域FRl、CDRl、FR2、CDR2、FR3、CDR3、和FR4。特别地，重链的CDR3是对抗原结合贡献最 大的区。CDR和FR区依照Kabat等，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest, 第 5 版，PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD(1991) 的标准定义和/或那些来自"高变环"的残基来确定。
[0044] 术语"⑶20"和"⑶20抗原"在本文中可互换使用，包括由细胞天然表达的或者在 用CD20基因转染的细胞上表达的人CD20的任何变体、同等型和物种同系物。本发明的抗 体对⑶20抗原的结合通过灭活⑶20而介导对表达⑶20的细胞（例如，肿瘤细胞）的杀 伤。可以通过下列一项或多项机制而发生对表达CD20的细胞的杀死：细胞依赖性细胞的细 胞毒性（ADCC)、补体依赖性细胞毒性（CDC)、诱导细胞死亡和/或凋亡、同型聚集等。
[0045] 如本领域中认可的，⑶20的同义词包括B淋巴细胞抗原⑶20、B淋巴细胞表面抗 原Bl、Leu-16、和Bp35。
[0046] 依照本发明的术语"抗⑶20抗体"是特异性结合⑶20抗原的抗体。根据针对⑶20 抗原的抗CD20抗体的结合特性和生物学活性，两种类型的抗CD20抗体（I型和II型抗CD20 抗体）可以依照Cragg,M.S.等，Blood103 (2004) 2738-2743 ;及Cragg,M.S.等，Blood 101(2003) 1045-1051 区别，见表 1。
[0047] 表1 :1型和II型抗⑶20抗体的特性
[0048]
【权利要求】
1. 药学活性抗CD20抗体的高度浓缩的稳定的药物配制剂，其包含： a?约 50 至 350mg/ml 抗 CD20 抗体； b?约1至lOOmM缓冲剂，其提供pH 5. 5±2. 0 ; c. 约1至500mM稳定剂或两种或更多种稳定剂的混合物； d. 约0. 01至0. 1 %非离子型表面活性剂；和 e. 任选地，有效量的至少一种透明质酸酶酶。
2. 依照权利要求1的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配制剂，其中所述抗CD20抗 体浓度是100至150mg/ml，优选地120±20mg/ml。
3. 依照权利要求1或2的高度浓缩的稳定的药物抗⑶20抗体配制剂，其包含约1'000 至16' 000个U/ml、优选地约2' 000个U/ml或12' 000个U/ml透明质酸酶酶。
4. 依照权利要求1至3中任一项的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配制剂，其中所 述缓冲剂的浓度为1至50mM。
5. 依照权利要求1至4中任一项的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配制剂，其中所 述缓冲剂提供pH 5. 5至6. 5,优选地选自下组：5. 5、6.0、6. 1和6. 5。
6. 依照权利要求1至5中任一项的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配制剂，其中所 述缓冲剂是组氨酸缓冲剂。
7. 依照权利要求1至6中任一项的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配制剂，其中所 述稳定剂是糖类，诸如例如a，a-海藻糖二水合物或蔗糖。
8. 依照权利要求1至7中任一项的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配制剂，其中所 述稳定剂的浓度是15至250mM。
9. 依照权利要求7或8的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配制剂，其中甲硫氨酸作 为第二稳定剂使用。
10. 依照权利要求9的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配制剂，其中甲硫氨酸以5 至25mM的浓度存在。
11. 依照权利要求1-10中任一项的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配制剂，其中 所述非离子型表面活性剂是聚山梨酯，优选地选自下组：聚山梨酯20、聚山梨酯80、和聚乙 烯-聚丙烯共聚物。
12. 依照权利要求11的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配制剂，其中所述聚山梨酯 的浓度是 〇. 02% (w/v)至 0. 08% (w/v)。
13. 依照权利要求1至12中任一项的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配制剂，其中 所述透明质酸酶酶是rHuPH20。
14. 依照权利要求1至13中任一项的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配制剂，其中 所述抗⑶20抗体是利妥昔单抗（Rituximab)。
15. 依照权利要求1至13中任一项的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配制剂，其中 所述抗⑶20抗体是Ocrelizumab。
16. 依照权利要求1至13中任一项的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配制剂，其中 所述抗CD20抗体是HuMab〈CD20>。
17. 依照权利要求1至16中任一项的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配制剂，其在 冷冻和融化后是稳定的。
18. 依照权利要求1至17中任一项的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配制剂，其用 于皮下或肌肉内施用。
19. 依照权利要求1至18中任一项的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配制剂，其为 液体形式。
20. 依照权利要求1至19中任一项的高度浓缩的稳定的药物抗CD20抗体配制剂，其为 冻干形式。
21. 依照权利要求1至20中任一项的配制剂用于制备可用于治疗受试者中适合于用 抗CD20抗体治疗的疾病或病症，优选地癌症或非恶性疾病的药物的用途，包括以有效治疗 所述疾病或病症的量对受试者施用本文中所描述的配制剂。
22. 依照权利要求21的用途，其中与化学疗法伴随或序贯共施用所述配制剂。
23. 依照权利要求21或22的用途，其中对有此需要的受试者施用固定剂量1200mg至 约2200mg抗CD20抗体。
24. 依照权利要求21或22的用途，其中对有此需要的受试者施用固定剂量约1200mg 至约1800mg抗CD20抗体。
25. 依照权利要求21或22的用途，其中对有此需要的受试者施用固定剂量1600mg至 约2200mg抗CD20抗体。
26. -种治疗受试者中适合于用抗CD20抗体治疗的疾病或病症，诸如癌症或非恶性疾 病的方法，包括以有效治疗所述疾病或病症的量对受试者施用依照权利要求1至25中任一 项的配制剂。
27. 依照权利要求26的方法，其中与化疗剂伴随或序贯共施用所述配制剂。
28. 如本文中所描述的发明。
【文档编号】A61K39/395GK104399075SQ201410503958
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2010年9月10日 优先权日:2009年9月11日
【发明者】M.阿德勒, H-C.马勒, O.B.斯陶奇 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司