1.一种核酸，所述核酸包含
a)编码诱导型嵌合刺激分子的第一多核苷酸，其中所述诱导型嵌合刺激分子包含(i)MyD88多肽区域或缺失TIR结构域的截短的MyD88多肽区域；(ii)缺失CD40胞外结构域的CD40胞质多肽区域,和(iii)多聚化区域；和
b)编码嵌合抗原受体的第二多核苷酸。
2.如权利要求1所述的核酸，其中所述诱导型嵌合刺激分子还包含(iv)膜靶向区域。
3.如权利要求1所述的核酸，其中所述嵌合刺激分子是以(i)、(ii)、(iii)多肽的氨基至羧基末端的顺序包含区域(i)-(iii)的多肽。
4.如权利要求2所述的核酸，其中所述嵌合刺激分子是以(iv)、(i)、(ii)、(iii)多肽的氨基至羧基末端的顺序包含区域(i)-(iv)的多肽。
5.如权利要求1-4中任一项所述的核酸，其中所述多聚化区域是配体结合区域。
6.如权利要求5所述的核酸，其中所述配体结合区域是FKBP12区域。
7.如权利要求6所述的核酸，其中所述FKBP12区域是FKBP12v36区域。
8.如权利要求6所述的核酸，其中所述FKBP12区域是Fv’Fvls。
9.如权利要求5所述的核酸，其中所述多聚化区域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的多肽或其功能性片段，和具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的多肽或其功能性片段，或还包含SEQ ID NO:12中的核苷酸序列所编码的多肽或其功能性片段。
10.如权利要求9所述的核酸，其中所述多聚化区域还包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的多肽或其功能性片段，或还包含SEQ ID NO:12中的核苷酸序列所编码的多肽或其功能性片段。
11.如权利要求9所述的核酸，其还包含残基36为缬氨酸的Fv多肽变体。
12.如权利要求5-11中任一项所述的核酸，其中所述配体是FK506二聚体或二聚化FK506类似物配体。
13.如权利要求12所述的核酸，其中所述配体是AP1903。
14.如权利要求1-13中任一项所述的核酸，其中区域(i)-(iv)中至少一个由密码子优化的核苷酸序列所编码。
15.如权利要求1-14中任一项所述的核酸，其还包含与所述第一多核苷酸和所述第二多核苷酸均操作性连接的启动子。
16.如权利要求1-14中任一项所述的核酸，其还包含与所述第一多核苷酸操作性连接的第一启动子，和与所述第二多核苷酸操作性连接的第二启动子。
17.如权利要求1-16中任一项所述的核酸，其还包含所述第一和第二多核苷酸之间的编码接头多肽的第三多核苷酸，其中所述接头多肽在翻译期间或翻译之后将所述第一和第二多核苷酸的翻译产物分开。
18.如权利要求17所述的核酸，其中所述接头多肽是2A多肽。
19.如权利要求1-18中任一项所述的核酸，其中所述嵌合抗原受体包括：
(i)跨膜区域；(ii)T细胞活化分子；和(iii)抗原识别部分。
20.如权利要求19所述的核酸，其中所述嵌合抗原受体还包含共刺激分子。
21.如权利要求20所述的核酸，其中所述共刺激分子选自：CD28、OX40和4-1BB。
22.如权利要求19-21中任一项所述的核酸，其中所述T细胞活化分子是含ITAM的信号1赋予分子。
23.如权利要求19-22中任一项所述的核酸，其中所述T细胞活化分子是CD3ζ多肽。
24.如权利要求19-22中任一项所述的核酸，其中所述T细胞活化分子是Fcε受体γ(FcεR1γ)亚基多肽。
25.如权利要求19-24中任一项所述的核酸，其中所述抗原识别部分结合肿瘤细胞上的抗原。
26.如权利要求19-24中任一项所述的核酸，其中所述抗原识别部分结合过度增殖疾病中涉及的细胞上的抗原。
27.如权利要求19-24中任一项所述的核酸，其中所述抗原识别部分结合选自下组的抗原：PSMA、PSCA、MUC1、CD19、ROR1、间皮素、GD2、CD123、MUC16和Her2/Neu。
28.如权利要求19-24中任一项所述的核酸，其中所述抗原识别部分结合PSCA。
29.如权利要求19-24中任一项所述的核酸，其中所述抗原识别部分结合CD19。
30.如权利要求19-24中任一项所述的核酸，其中所述抗原识别部分结合Her2/Neu。
31.如权利要求19-24中任一项所述的核酸，其中所述抗原识别部分结合病毒或细菌抗原。
32.如权利要求19-31中任一项所述的核酸，其中所述抗原识别部分是单链可变片段。
33.如权利要求19-32中任一项所述的核酸，其中所述跨膜区域是CD28跨膜区域。
34.如权利要求19-32中任一项所述的核酸，其中所述跨膜区域是CD8跨膜区域。
35.如权利要求34所述的核酸，其还包含CD8茎部区域。
36.如权利要求1-35中任一项所述的核酸，其中所述嵌合刺激分子包括具有氨基酸序列SEQ ID NO:49的MyD88多肽，或具有氨基酸序列SEQ ID NO:137的截短的MyD88多肽，或其功能性片段。
37.如权利要求1-36中任一项所述的核酸，其中所述MyD88多肽具有氨基酸序列SEQ ID NO:49。
38.如权利要求1-37中任一项所述的核酸，其中所述胞质CD40多肽具有氨基酸序列SEQ ID NO:9，或其功能性片段。
39.如权利要求23-38中任一项所述的核酸，其中所述CD3ζ多肽具有氨基酸序列SEQ ID NO:39，或其功能性片段。
40.如权利要求2-40中任一项所述的核酸，其中所述膜靶向区域选自豆蔻酰化区域、棕榈酰化区域、异戊二烯化区域和受体跨膜序列。
41.如权利要求2-40中任一项所述的核酸，其中所述膜靶向区域是豆蔻酰化区域。
42.如权利要求42所述的核酸，其中所述豆蔻酰化区域具有SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或其功能性片段。
43.如权利要求1-43中任一项所述的核酸，其中所述核酸包含在病毒载体内。
44.如权利要求44所述的核酸，其中所述病毒载体是逆转录病毒载体。
45.如权利要求44所述的核酸，其中所述逆转录病毒载体是鼠白血病病毒载体。
46.如权利要求44所述的核酸，其中所述逆转录病毒载体是SFG载体。
47.如权利要求44所述的核酸，其中所述病毒载体是腺病毒载体。
48.如权利要求44所述的核酸，其中所述病毒载体是慢病毒载体。
49.如权利要求44所述的核酸，其中所述病毒载体选自腺伴随病毒(AAV)、疱疹病毒和痘苗病毒。
50.如权利要求1-43中任一项所述的核酸，其中所述核酸包含在质粒内。
51.权利要求2-19中任一项所述的核酸编码的嵌合刺激分子多肽。
52.转染或转导有权利要求1-51中任一项所述的核酸的修饰细胞。
53.如权利要求53所述的修饰细胞，其中所述修饰细胞是T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、NK-T细胞、TCR-表达细胞、或NK细胞。
54.如权利要求53所述的修饰细胞，其中所述细胞是T细胞。
55.如权利要求53-55中任一项所述的修饰细胞，其中所述细胞获自骨髓或从其制备。
56.如权利要求53-55中任一项所述的修饰细胞，其中所述细胞获自脐带血或从其制备。
57.如权利要求53-55中任一项所述的修饰细胞，其中所述细胞获自外周血或从其制备。
58.如权利要求53-55中任一项所述的修饰细胞，其中所述细胞获自外周血单核细胞或从其制备。
59.如权利要求53-55中任一项所述的修饰细胞，其中所述细胞是人细胞。
60.如权利要求53-60中任一项所述的修饰细胞，其中所述细胞用选自下述的方法被所述核酸载体转染或转导：电穿孔、声穿孔、基因枪(例如用Au-颗粒的基因枪)、脂质转染、聚合物转染、纳米颗粒或多聚复合体。
61.一种刺激对象中T细胞介导的免疫应答的方法，所述方法包括给予：
如权利要求53-61中任一项所述的修饰细胞至所述对象；和
b)有效量的多聚化配体，所述多聚化配体结合多聚化区域以刺激对象中T细胞介导的免疫应答。
62.如权利要求62所述的方法，其中所述嵌合抗原受体结合靶细胞。
63.如权利要求63所述的方法，其中所述靶细胞是肿瘤细胞。
64.如权利要求63-34中任一项所述的方法，其中在给予所述修饰细胞后，所述对象中的靶细胞的数量或浓度下降。
65.如权利要求62-65中任一项所述的方法，所述方法还包含：在给予所述修饰细胞或配体之前测量获自所述对象的第一样品中靶细胞的数量和浓度，在给予所述修饰细胞或配体之后测量获自所述对象的第二样品中靶细胞的数量和浓度，和确定所述第二样品中靶细胞的数量和浓度相对所述第一样品中靶细胞的数量和浓度的增加或降低。
66.如权利要求66所述的方法，其中所述第二样品中靶细胞的浓度相对所述第一样品中靶细胞的浓度降低。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述第二样品中靶细胞的浓度相对所述第一样品中靶细胞的浓度增加。
68.如权利要求66-68中任一项所述的方法，其中给予所述对象额外剂量的配体。
69.如权利要求62-69中任一项所述的方法，其中多聚化配体的有效量是有效降低靶细胞数量或浓度并有效减少细胞毒性症状的含量。
70.如权利要求62-69.1中任一项所述的方法，其中，在给予所述多聚化配体后，确定所述对象中的细胞毒性症状水平，和(i)停止给予所述多聚化配体或(ii)给予额外剂量的多聚化配体，所述额外剂量低于给予的多聚化配体的先前剂量。
71.如权利要求62-69.1中任一项所述的方法，其中，在给予所述多聚化配体后，确定所述对象中的细胞毒性症状水平，和给予额外剂量的多聚化配体，所述额外剂量高于给予的多聚化配体的先前剂量。
72.如权利要求62-69.1中任一项所述的方法，其中在给予所述多聚化配体后，确定所述对象中的靶细胞的数量或浓度，和(i)停止给予所述多聚化配体或(ii)给予额外剂量的多聚化配体，所述额外剂量低于给予的多聚化配体的先前剂量。
73.如权利要求62-69.1中任一项所述的方法，其中，在给予所述多聚化配体后，确定所述对象中的靶细胞的数量或浓度，和给予额外剂量的多聚化配体，所述额外剂量高于给予的多聚化配体的先前剂量。
74.如权利要求74所述的方法，其中所述额外剂量的多聚化配体是先前剂量的120％-200％。
75.如权利要求74所述的方法，其中所述额外剂量的多聚化配体是先前剂量的约150％。
76.一种给对象提供抗肿瘤免疫的方法，包括给予对象有效量的如权利要求53-61中任一项所述修饰细胞和给予结合多聚化区域的配体，以为对象提供抗肿瘤免疫。
77.一种治疗患有与靶抗原表达升高有关的疾病或病症的对象的方法，所述方法包括给予对象有效量的权利要求53-61中任一项所述的修饰细胞，和有效量的结合多聚化区域的配体。
78.如权利要求78所述的方法，其特征在于，所述靶抗原是肿瘤抗原。
79.如权利要求53-79中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞是自体同源T细胞。
80.如权利要求53-79中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞是同种异体T细胞。
81.一种降低对象中肿瘤大小的方法，所述方法包括给予对象有效量的权利要求53-61中任一项所述的修饰细胞，其中所述抗原识别部分结合肿瘤上的抗原。
82.如权利要求62-82中任一项所述的方法，其中所述对象诊断有肿瘤。
83.如权利要求62-83中任一项所述的方法，其中所述对象患有癌症。
84.如权利要求62-83中任一项所述的方法，其中所述对象有实体瘤。
85.如权利要求62-83中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞是肿瘤浸润淋巴细胞或T细胞。
86.如权利要求62-86中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞被递送至肿瘤床。
87.如权利要求84所述的方法，其中所述癌症存在于所述对象的血液或骨髓中。
88.如权利要求62-83中任一项所述的方法，其中所述对象患有血液或骨髓疾病。
89.如权利要求62-83中任一项所述的方法，其中所述对象诊断有可通过干细胞移植得到缓解的任何病症或症状。
90.如权利要求62-83中任一项所述的方法，其中所述对象诊断有镰状细胞贫血或异染色性脑白质病变。
91.如权利要求62-83中任一项所述的方法，其中所述对象诊断有选自下组的病症：原发性免疫缺陷症、嗜血淋巴组织细胞瘤病(HAH)或其他噬血细胞紊乱、遗传性骨髓衰竭症、血红蛋白病、代谢紊乱和破骨细胞紊乱。
92.如权利要求62-83中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症选自：严重联合免疫缺陷(SCID)、联合免疫缺陷(CID)、先天性T细胞缺陷/不足、常见变异型免疫缺陷病(CVID)、慢性肉芽肿性疾病、IPEX(免疫缺陷、多内分泌病变、肠病、X连锁)或IPEX样病、维斯科特-奥尔德里奇综合征、CD40配体缺陷、白细胞粘附缺陷、DOCA 8缺陷、IL-10不足/IL-10受体缺陷、GATA 2缺陷、X-连锁淋巴细胞增生性疾病(XAP)、软骨毛发发育不良、施戴二氏综合征(Shwachman Diamond Syndrome)、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、先天性角化不良、范可尼贫血、先天性中性粒细胞减少、镰状细胞病、地中海贫血、黏多糖贮积症、鞘脂类代谢障碍和石骨症。
93.如权利要求62-93中任一项所述的方法，所述方法还包括确定是否将额外剂量的所述配体给予所述患者。
94.如权利要求62-93中任一项所述的方法，所述方法还包括将额外剂量的所述配体给予所述患者，其中所述疾病或病症症状保持或在症状减轻后测到。
95.如权利要求78-93中任一项所述的方法，其中多聚化配体的有效量是有效降低靶抗原表达细胞的数量或浓度、或靶抗原表达细胞的组织浸润程度、和有效减少细胞毒性症状的量。
96.如权利要求78-96中任一项所述的方法，其中，在给予所述多聚化配体后，确定所述对象中的细胞毒性症状水平，和(i)停止给予所述多聚化配体或(ii)给予额外剂量的所述多聚化配体，所述额外剂量低于给予的多聚化配体的先前剂量。
97.如权利要求78-97中任一项所述的方法，其中，在给予所述多聚化配体后，确定所述对象中的细胞毒性症状水平，和给予额外剂量的所述多聚化配体，所述额外剂量高于给予的多聚化配体的先前剂量。
98.如权利要求78-97中任一项所述的方法，其中在给予所述多聚化配体后，确定所述对象中靶抗原表达细胞的数量或浓度、或靶抗原表达细胞的组织浸润程度，和(i)停止给予所述多聚化配体或(ii)给予额外剂量的所述多聚化配体，所述额外剂量低于给予的多聚化配体的先前剂量。
99.如权利要求78-99中任一项所述的方法，其中，在给予所述多聚化配体后，确定所述对象中靶抗原表达细胞的数量或浓度、或靶抗原表达细胞的组织浸润程度，和给予额外剂量的所述多聚化配体，所述额外剂量高于给予的多聚化配体的先前剂量。
100.如权利要求62-100中任一项所述的方法，所述方法还包括：
鉴定对象中病症或疾病是否存在或其阶段，和
传递指示以给予权利要求53-61中任一项所述的配体，基于所述对象中鉴定的病症或疾病是否存在或其阶段来维持配体的后续剂量或调节给予所述对象的所述配体的后续剂量。
101.如权利要求62-101中任一项所述的方法，其中所述病症是白血病。
102.如权利要求62-101所述的方法，其中所述对象诊断为选自下组的病毒病因学感染：HIV、流感、疱疹、病毒性肝炎、爱波斯坦-巴尔病、脊髓灰质炎、病毒性脑炎、麻疹、水痘、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒(ADV)、HHV-6(人疱疹病毒6、I)和人乳头状瘤病毒，或诊断为选自下组的细菌病因学感染：肺炎、肺结核和梅毒，或诊断为选自下组的寄生病因学感染：疟疾、锥虫病、利什曼病、滴虫病和阿米巴病。
103.如权利要求62-103中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞经离体转染或转导。
104.如权利要求53-61中任一项所述的修饰细胞，其中所述修饰细胞经体内转染或转导。
105.如权利要求62-104中任一项所述的方法，其中所述配体是AP1903。
106.在细胞中表达嵌合刺激分子的方法，包括将权利要求1-51中任一项所述的核酸与细胞在使所述核酸纳入所述细胞的条件下进行接触，由此所述细胞从所纳入的核酸表达所述嵌合抗原受体。
107.如权利要求107所述的方法，其中所述核酸与所述细胞离体接触。
108.如权利要求107所述的方法，其中所述核酸与所述细胞体内接触。
109.一种治疗患有与靶抗原表达升高有关的疾病或病症的对象的方法，所述方法包括给予结合多聚化配体结合区域的多聚化配体，其中
a)多聚化配体结合诱导型嵌合刺激分子，所述分子包括多聚化嵌合区域、MyD88多肽区域或缺失TIR结构域的截短的MyD88多肽区域、和缺失CD40胞外结构域的CD40胞质多肽区域；
b)对象中循环的T细胞表达(i)所述诱导型嵌合刺激分子；和(ii)结合靶抗原的嵌合抗原受体；
c)在对象中循环的靶细胞上呈递靶抗原；和
d)给予多聚化配体后，对象中的靶细胞的数量或浓度降低。
110.如权利要求110所述的方法，其中所述诱导型嵌合刺激分子还包含膜靶向区域。
111.如权利要求110或111所述的方法，其中所述表达嵌合刺激分子的T细胞包括权利要求1-51中任一项所述的核酸。
112.如权利要求110-112中任一项所述的方法，其中所述把抗原在肿瘤细胞中表达，并且所述嵌合抗原受体结合所述肿瘤细胞。
113.如权利要求110-113中任一项所述的方法，所述方法还包含：在给予所述修饰细胞或配体之前测量获自所述对象的第一样品中靶细胞的数量和浓度，在给予所述修饰细胞或配体之后测量获自所述对象的第二样品中靶细胞的数量和浓度，和确定所述第二样品中靶细胞的数量和浓度相对所述第一样品中靶细胞的数量和浓度的增加或降低。
114.如权利要求113所述的方法，其中所述第二样品中靶细胞的浓度相对所述第一样品中靶细胞的浓度降低。
115.如权利要求113所述的方法，其中所述第二样品中靶细胞的浓度相对所述第一样品中靶细胞的浓度增加。
116.如权利要求110-116中任一项所述的方法，其中给予所述对象额外剂量的所述配体。
117.如权利要求110-117中任一项所述的方法，其中所述靶抗原是肿瘤抗原。
118.如权利要求110-118中任一项所述的方法，其中所述对象患有或诊断有肿瘤。
119.如权利要求110-119中任一项所述的方法，其中所述对象有实体瘤。
120.如权利要求119所述的方法，其中所述癌症存在于所述对象的血液或骨髓中。
121.如权利要求110-121中任一项所述的方法，其中所述对象患有血液或骨髓疾病。
122.如权利要求110-122中任一项所述的方法，其中所述对象诊断有可通过干细胞移植得到缓解的任何病症或症状。
123.如权利要求110-117中任一项所述的方法，其中所述对象诊断有镰状细胞贫血或异染色性脑白质病变。
124.如权利要求110-117中任一项所述的方法，其中所述对象诊断有选自下组的病症：原发性免疫缺陷症、嗜血淋巴组织细胞瘤病(HAH)或其他噬血细胞紊乱、遗传性骨髓衰竭症、血红蛋白病、代谢紊乱和破骨细胞紊乱。
125.如权利要求110-117中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症选自：严重联合免疫缺陷(SCID)、联合免疫缺陷(CID)、先天性T细胞缺陷/不足、常见变异型免疫缺陷病(CVID)、慢性肉芽肿性疾病、IPEX(免疫缺陷、多内分泌病变、肠病、X连锁)或IPEX样病、维斯科特-奥尔德里奇综合征、CD40配体缺陷、白细胞粘附缺陷、DOCA 8缺陷、IL-10不足/IL-10受体缺陷、GATA 2缺陷、X-连锁淋巴细胞增生性疾病(XAP)、软骨毛发发育不良、施戴二氏综合征(Shwachman Diamond Syndrome)、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、先天性角化不良、范可尼贫血、先天性中性粒细胞减少、镰状细胞病、地中海贫血、黏多糖贮积症、鞘脂类代谢障碍和石骨症。
126.如权利要求110-127中任一项所述的方法，所述方法还包括确定是否将额外剂量的所述多聚化配体给予所述患者。
127.如权利要求110-128中任一项所述的方法，所述方法还包括将额外剂量的所述多聚化配体给予所述患者，其中所述疾病或病症症状保持或在症状减轻后测到。
128.如权利要求110-127中任一项所述的方法，所述方法还包括：
鉴定对象中病症或疾病是否存在或其阶段，和
传递指示以给予对象所述多聚化配体，基于所述对象中鉴定的病症或疾病是否存在或其阶段来维持所述多聚化配体的后续剂量或调节给予所述对象的所述多聚化配体的后续剂量。
129.如权利要求110-117中任一项所述的方法，其中所述病症是白血病。
130.如权利要求110-117所述的方法，其中所述对象诊断为选自下组的病毒病因学感染：HIV、流感、疱疹、病毒性肝炎、爱波斯坦-巴尔病、脊髓灰质炎、病毒性脑炎、麻疹、水痘、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒(ADV)、HHV-6(人疱疹病毒6、I)和人乳头状瘤病毒，或诊断为选自下组的细菌病因学感染：肺炎、肺结核和梅毒，或诊断为选自下组的寄生病因学感染：疟疾、锥虫病、利什曼病、滴虫病和阿米巴病。
131.如权利要求110-132中任一项所述的方法，其中所述配体是AP1903。
132.一种转染或转导有核酸的修饰T细胞，包含编码诱导型嵌合刺激分子的多核苷酸，其中所述诱导型嵌合刺激分子包含(i)MyD88多肽区域或缺失TIR结构域的截短的MyD88多肽区域；(ii)缺失CD40胞外结构域的CD40胞质多肽区域,和(iii)多聚化区域。
133.如权利要求134所述的修饰T细胞，其中所述诱导型嵌合刺激分子还包含(iv)膜靶向区域。
134.如权利要求134所述的修饰T细胞，其中所述嵌合刺激分子是以(i)、(ii)、(iii)多肽的氨基至羧基末端的顺序包含区域(i)-(iii)的多肽。
135.如权利要求135所述的修饰T细胞，其中所述嵌合刺激分子是以(iv)、(i)、(ii)、(iii)多肽的氨基至羧基末端的顺序包含区域(i)-(iv)的多肽。
136.如权利要求134-137中任一项所述的修饰T细胞，其中所述多聚化区域是配体结合区域。
137.如权利要求138所述的修饰T细胞，其中所述配体结合区域是FKBP12区域。
138.如权利要求138所述的修饰T细胞，其中所述FKBP12区域是FKBP12v36区域。
139.如权利要求140所述的修饰T细胞，其中所述FKBP12区域是Fv’Fvls。
140.如权利要求138所述的修饰T细胞，其中所述多聚化区域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的多肽或其功能性片段，和具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的多肽或其功能性片段，或还包含SEQ ID NO:12中的核苷酸序列所编码的多肽或其功能性片段。
141.如权利要求142所述的修饰T细胞，其中所述多聚化区域还包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的多肽或其功能性片段，或还包含SEQ ID NO:12中的核苷酸序列所编码的多肽或其功能性片段。
142.如权利要求142所述的修饰T细胞，其还包含残基36为缬氨酸的Fv多肽变体。
143.如权利要求134-144中任一项所述的修饰T细胞，其中所述配体是FK506二聚体或二聚化FK506类似物配体。
144.如权利要求145所述的修饰T细胞，其中所述配体是AP1903。
145.如权利要求134-146中任一项所述的修饰T细胞，其中区域(i)-(iv)中至少一个由密码子优化的核苷酸序列所编码。
146.如权利要求134-147中任一项所述的修饰T细胞，其还包含与编码所述诱导型嵌合刺激分子的多核苷酸操作性连接的启动子。
147.如权利要求134-148中任一项所述的修饰T细胞，其中所述修饰细胞还包含编码嵌合抗原受体的多核苷酸。
148.如权利要求149所述的修饰T细胞，其中所述嵌合抗原受体包括
(i)跨膜区域；(ii)T细胞活化分子；和(iii)抗原识别部分。
149.如权利要求134-150中任一项所述的修饰T细胞，其中所述修饰细胞还包含编码T细胞受体的多核苷酸。
150.如权利要求145-151中任一项所述的修饰T细胞，其中所述修饰细胞转染或转导有含编码T细胞受体或基于T细胞受体的嵌合抗原受体的多核苷酸的核酸。
151.如权利要求150所述的修饰T细胞，其中所述嵌合抗原受体还包含共刺激分子。
152.如权利要求153所述的修饰T细胞，其中所述共刺激分子选自：CD28、OX40和4-1BB。
153.如权利要求150所述的修饰T细胞，其中所述T细胞活化分子是含ITAM的信号1赋予分子。
154.如权利要求150所述的修饰T细胞，其中所述T细胞活化分子是CD3ζ多肽。
155.如权利要求150所述的修饰T细胞，其中所述T细胞活化分子是Fcε受体γ(FcεR1γ)亚基多肽。
156.如权利要求150-157中任一项所述的修饰T细胞，其中所述抗原识别部分结合肿瘤细胞上的抗原。
157.如权利要求150-157中任一项所述的修饰T细胞，其中所述抗原识别部分结合过度增殖疾病中涉及的细胞上的抗原。
158.如权利要求150-157中任一项所述的修饰T细胞，其中所述抗原识别部分结合选自下组的抗原：PSMA、PSCA、MUC1、CD19、ROR1、间皮素、GD2、CD123、MUC16和Her2/Neu。
159.如权利要求150-157中任一项所述的修饰T细胞，其中所述抗原识别部分结合PSCA。
160.如权利要求150-157中任一项所述的修饰T细胞，其中所述抗原识别部分结合CD19。
161.如权利要求150-157中任一项所述的修饰T细胞，其中所述抗原识别部分结合Her2/Neu。
162.如权利要求150-157中任一项所述的修饰T细胞，其中所述抗原识别部分结合病毒或细菌抗原。
163.如权利要求150-157中任一项所述的修饰T细胞，其中所述抗原识别部分是单链可变片段。
164.如权利要求150-157中任一项所述的修饰T细胞，其中所述跨膜区域是CD28跨膜区域。
165.如权利要求150-157中任一项所述的修饰T细胞，其中所述跨膜区域是CD8跨膜区域。
166.如权利要求167所述的修饰T细胞，其中所述嵌合抗原受体还包含CD8茎部区域。
167.如权利要求134-169中任一项所述的修饰T细胞，其中所述嵌合刺激分子包括具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的截短的MyD88多肽，或其功能性片段。
168.如权利要求134-169中任一项所述的修饰T细胞，其中所述MyD88多肽具有氨基酸序列SEQ ID NO:49。
169.如权利要求134-70中任一项所述的修饰T细胞，其中所述胞质CD40多肽具有氨基酸序列SEQ ID NO:9，或其功能性片段。
170.如权利要求156-171中任一项所述的修饰T细胞，其中所述CD3ζ多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO:39，或其功能性片段。
171.如权利要求135-172中任一项所述的修饰T细胞，其中所述膜靶向区域选自豆蔻酰化区域、棕榈酰化区域、异戊二烯化区域和受体跨膜序列。
172.如权利要求135-173中任一项所述的修饰T细胞，其中所述膜靶向区域是豆蔻酰化区域。
173.如权利要求174所述的修饰T细胞，其中所述豆蔻酰化区域具有SEQ ID NO:3所示氨基酸序列或其功能性片段。
174.一种刺激对象中T细胞介导的免疫应答的方法，所述方法包括给予：
a)如权利要求134-175中任一项所述的修饰T细胞至对象；和
b)有效量的多聚化配体，所述多聚化配体结合多聚化区域以刺激对象中T细胞介导的免疫应答。
175.如权利要求176所述的方法，其中所述嵌合抗原受体结合靶细胞。
176.如权利要求176所述的方法，其中所述靶细胞是肿瘤细胞。
177.如权利要求176-178中任一项所述的方法，其中在给予所述配体后，所述对象中的靶细胞的数量或浓度下降。
178.如权利要求176-179中任一项所述的方法，所述方法还包含：在给予所述修饰细胞或配体之前测量获自所述对象的第一样品中靶细胞的数量和浓度，在给予所述修饰细胞或配体之后测量获自所述对象的第二样品中靶细胞的数量和浓度，和确定所述第二样品中靶细胞的数量和浓度相对所述第一样品中靶细胞的数量和浓度的增加或降低。
179.如权利要求180所述的方法，其中所述第二样品中靶细胞的浓度相对所述第一样品中靶细胞的浓度降低。
180.如权利要求181所述的方法，其中所述第二样品中靶细胞的浓度相对所述第一样品中靶细胞的浓度增加。
181.如权利要求176-182中任一项所述的方法，其中给予所述对象额外剂量的配体。
182.一种给对象提供抗肿瘤免疫的方法，包括给予对象有效量的如权利要求134-175中任一项所述修饰T细胞和给予结合多聚化区域的配体，以为对象提供抗肿瘤免疫。
183.一种治疗患有与靶抗原表达升高有关的疾病或病症的对象的方法，所述方法包括给予对象有效量的权利要求134-175中任一项所述的修饰T细胞，和有效量的结合多聚化区域的配体。
184.如权利要求185所述的方法，其特征在于，所述靶抗原是肿瘤抗原。
185.如权利要求176-186中任一项所述的方法，其中所述修饰T细胞是自体同源T细胞。
186.如权利要求176-186中任一项所述的方法，其中所述修饰T细胞是同种异体T细胞。
187.一种降低对象中肿瘤大小的方法，所述方法包括给予对象有效量的权利要求134-175中任一项所述的修饰T细胞，其中所述抗原识别部分结合肿瘤上的抗原。
188.如权利要求176-189中任一项所述的方法，其中所述对象诊断有肿瘤。
189.如权利要求176-190中任一项所述的方法，其中所述对象患有癌症。
190.如权利要求176-191中任一项所述的方法，其中所述对象有实体瘤。
191.如权利要求176-192中任一项所述的方法，其中所述修饰T细胞是肿瘤浸润淋巴细胞、NK细胞或NK-T细胞。
192.如权利要求176-193中任一项所述的方法，其中所述修饰T细胞被递送至肿瘤床。
193.如权利要求191所述的方法，其中所述癌症存在于所述对象的血液或骨髓中。
194.如权利要求176-195中任一项所述的方法，其中所述对象患有血液或骨髓疾病。
195.如权利要求176-196中任一项所述的方法，其中所述对象诊断有可通过干细胞移植得到缓解的任何病症或症状。
196.如权利要求176-190中任一项所述的方法，其中所述对象诊断有镰状细胞贫血或异染色性脑白质病变。
197.如权利要求176-190中任一项所述的方法，其中所述对象诊断有选自下组的病症：原发性免疫缺陷症、嗜血淋巴组织细胞瘤病(HAH)或其他噬血细胞紊乱、遗传性骨髓衰竭症、血红蛋白病、代谢紊乱和破骨细胞紊乱。
198.如权利要求176-190中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症选自：严重联合免疫缺陷(SCID)、联合免疫缺陷(CID)、先天性T细胞缺陷/不足、常见变异型免疫缺陷病(CVID)、慢性肉芽肿性疾病、IPEX(免疫缺陷、多内分泌病变、肠病、X连锁)或IPEX样病、维斯科特-奥尔德里奇综合征、CD40配体缺陷、白细胞粘附缺陷、DOCA 8缺陷、IL-10不足/IL-10受体缺陷、GATA 2缺陷、X-连锁淋巴细胞增生性疾病(XAP)、软骨毛发发育不良、施戴二氏综合征(Shwachman Diamond Syndrome)、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、先天性角化不良、范可尼贫血、先天性中性粒细胞减少、镰状细胞病、地中海贫血、黏多糖贮积症、鞘脂类代谢障碍和石骨症。
199.如权利要求176-200中任一项所述的方法，所述方法还包括确定是否将额外剂量的所述配体给予所述患者。
200.如权利要求176-201中任一项所述的方法，所述方法还包括将额外剂量的所述配体给予所述患者，其中所述疾病或病症症状保持或在症状减轻后测到。
201.如权利要求176-202中任一项所述的方法，所述方法还包括：
鉴定对象中病症或疾病是否存在或其阶段，和
传递指示以给予权利要求C53-C61中任一项所述的配体，基于所述对象中鉴定的病症或疾病是否存在或其阶段来维持配体的后续剂量或调节给予所述对象的所述配体的后续剂量。
202.如权利要求176-203中任一项所述的方法，其中所述病症是白血病。
203.如权利要求176-203所述的方法，其中所述对象诊断为选自下组的病毒病因学感染：HIV、流感、疱疹、病毒性肝炎、爱波斯坦-巴尔病、脊髓灰质炎、病毒性脑炎、麻疹、水痘、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒(ADV)、HHV-6(人疱疹病毒6、I)和人乳头状瘤病毒，或诊断为选自下组的细菌病因学感染：肺炎、肺结核和梅毒，或诊断为选自下组的寄生病因学感染：疟疾、锥虫病、利什曼病、滴虫病和阿米巴病。
204.如权利要求176-205中任一项所述的方法，其中所述修饰T细胞经离体转染或转导。
205.如权利要求134-175中任一项所述的修饰T细胞，其中所述修饰T细胞经体内转染或转导。
206.如权利要求176-206中任一项所述的方法，其中所述配体是AP1903。
207.一种包含编码诱导型嵌合刺激分子的多核苷酸的核酸，其中所述诱导型嵌合刺激分子包含(i)MyD88多肽区域或缺失TIR结构域的截短的MyD88多肽区域；(ii)缺失CD40胞外结构域的CD40胞质多肽区域,和(iii)多聚化区域。
208.如权利要求209所述的核酸，其中所述嵌合刺激分子是以(i)、(ii)、(iii)多肽的氨基至羧基末端的顺序包含区域(i)-(iii)的多肽。
209.如权利要求209-210中任一项所述的核酸，其中所述多聚化区域是配体结合区域。
210.如权利要求211所述的核酸，其中所述配体结合区域是FKBP12区域。
211.如权利要求211所述的核酸，其中所述FKBP12区域是FKBP12v36区域。
212.如权利要求211所述的核酸，其中所述FKBP12区域是Fv’Fvls。
213.如权利要求221所述的核酸，其中所述多聚化区域包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:11的多肽或其功能性片段，和具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的多肽。
214.如权利要求215所述的核酸，其中所述多聚化区域还包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:13的多肽或其功能片段。
215.如权利要求215所述的核酸，其还包含残基36为缬氨酸的Fv多肽变体。
216.如权利要求209-217中任一项所述的核酸，其中所述配体是FK506二聚体或二聚化FK506类似物配体。
217.如权利要求218所述的核酸，其中所述配体是AP1903。
218.如权利要求209-219中任一项所述的核酸，其中区域(i)-(iii)中至少一个由密码子优化的核苷酸序列所编码。
219.如权利要求209-220中任一项所述的核酸，其还包含操作性连接所述多肽的启动子。
220.如权利要求209-221中任一项所述的核酸，其中所述核酸包含在病毒载体内。
221.如权利要求222所述的核酸，其中所述病毒载体是逆转录病毒载体。
222.如权利要求223所述的核酸，其中所述逆转录病毒载体是鼠白血病病毒载体。
223.如权利要求223所述的核酸，其中所述逆转录病毒载体是SFG载体。
224.如权利要求222所述的核酸，其中所述病毒载体是腺病毒载体。
225.如权利要求222所述的核酸，其中所述病毒载体是慢病毒载体。
226.如权利要求222所述的核酸，其中所述病毒载体选自腺伴随病毒(AAV)、疱疹病毒和痘苗病毒。
227.如权利要求209-222中任一项所述的核酸，其中所述核酸包含在质粒内。
228.转染或转导有权利要求209-230中任一项所述的核酸的修饰细胞。
229.如权利要求230所述的修饰细胞，其中所述修饰细胞是T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、NK-T细胞、TCR-表达细胞、或NK细胞。
230.如权利要求230所述的修饰细胞，其中所述细胞是T细胞。
231.如权利要求230-232中任一项所述的修饰细胞，其中所述细胞获自骨髓或从其制备。
232.如权利要求230-232中任一项所述的修饰细胞，其中所述细胞获自脐带血或从其制备。
233.如权利要求230-232中任一项所述的修饰细胞，其中所述细胞获自外周血或从其制备。
234.如权利要求230-232中任一项所述的修饰细胞，其中所述细胞获自外周血单核细胞或从其制备。
235.如权利要求230-237中任一项所述的修饰细胞，其中所述细胞是人细胞。
236.如权利要求230-238中任一项所述的修饰细胞，其中所述细胞用选自下述的方法被所述核酸载体转染或转导：电穿孔、声穿孔、基因枪(例如用Au-颗粒的基因枪)、脂质转染、聚合物转染、纳米颗粒或多聚复合体。
237.如权利要求230-239中任一项所述的修饰细胞，其中所述修饰细胞还包含编码T细胞受体的多核苷酸。
238.如权利要求230-240中任一项所述的修饰细胞，其中所述修饰细胞转染或转导有含编码T细胞受体或基于T细胞受体的嵌合抗原受体的多核苷酸的核酸。
239.如权利要求230-241中任一项所述的修饰细胞，其中所述修饰细胞还包含编码嵌合抗原受体的多核苷酸。
240.如权利要求242所述的修饰细胞，其中所述嵌合抗原受体包括
(i)跨膜区域；(ii)T细胞活化分子；和(iii)抗原识别部分。
241.如权利要求243所述的修饰细胞，其中所述嵌合抗原受体还包含共刺激分子。
242.如权利要求244所述的修饰细胞，其中所述共刺激分子选自：CD28、OX40和4-1BB。
243.如权利要求243所述的修饰细胞，其中所述T细胞活化分子是含ITAM的信号1赋予分子。
244.如权利要求243所述的修饰细胞，其中所述T细胞活化分子是CD3ζ多肽。
245.如权利要求243所述的修饰细胞，其中所述T细胞活化分子是Fcε受体γ(FcεR1γ)亚基多肽。
246.如权利要求243-248中任一项所述的修饰细胞，其中所述抗原识别部分结合肿瘤细胞上的抗原。
247.如权利要求243-249中任一项所述的修饰细胞，其中所述抗原识别部分结合过度增殖疾病中涉及的细胞上的抗原。
248.如权利要求243-250中任一项所述的修饰细胞，其中所述抗原识别部分结合选自下组的抗原：PSMA、PSCA、MUC1、CD19、ROR1、间皮素、GD2、CD123、MUC16和Her2/Neu。
249.如权利要求243-250中任一项所述的修饰细胞，其中所述抗原识别部分结合PSCA。
250.如权利要求243-248中任一项所述的修饰细胞，其中所述抗原识别部分结合CD19。
251.如权利要求243-248中任一项所述的修饰细胞，其中所述抗原识别部分结合Her2/Neu。
252.如权利要求243-248中任一项所述的修饰细胞，其中所述抗原识别部分结合病毒或细菌抗原。
253.如权利要求243-255中任一项所述的修饰细胞，其中所述抗原识别部分是单链可变片段。
254.如权利要求243-256中任一项所述的修饰细胞，其中所述跨膜区域是CD28跨膜区域。
255.如权利要求243-256中任一项所述的修饰细胞，其中所述跨膜区域是CD8跨膜区域。
256.如权利要求258所述的修饰细胞，其中所述嵌合抗原受体还包含CD8茎部区域。
257.如权利要求230-250中任一项所述的修饰细胞，其中所述嵌合刺激分子包括具有氨基酸序列SEQ ID NO:5的截短的MyD88多肽，或其功能性片段。
258.如权利要求230-260中任一项所述的修饰T细胞，其中所述MyD88多肽具有氨基酸序列SEQ ID NO:49。
259.如权利要求230-261中任一项所述的修饰细胞，其中所述胞质CD40多肽具有氨基酸序列SEQ ID NO:9，或其功能性片段。
260.如权利要求247-261中任一项所述的修饰细胞，其中所述CD3ζ多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO:39，或其功能性片段。
261.一种刺激对象中T细胞介导的免疫应答的方法，所述方法包括给予：
a)如权利要求230-263中任一项所述的修饰细胞至所述对象；和
b)有效量的多聚化配体，所述多聚化配体结合多聚化区域以刺激对象中T细胞介导的免疫应答。
262.如权利要求264所述的方法，其中所述嵌合抗原受体结合靶细胞。
263.如权利要求264所述的方法，其中所述靶细胞是肿瘤细胞。
264.如权利要求265-266中任一项所述的方法，其中在给予所述配体后，所述对象中的靶细胞的数量或浓度下降。
265.如权利要求265-267中任一项所述的方法，所述方法还包含：在给予所述修饰细胞或配体之前测量获自所述对象的第一样品中靶细胞的数量和浓度，在给予所述修饰细胞或配体之后测量获自所述对象的第二样品中靶细胞的数量和浓度，和确定所述第二样品中靶细胞的数量和浓度相对所述第一样品中靶细胞的数量和浓度的增加或降低。
266.如权利要求268所述的方法，其中所述第二样品中靶细胞的浓度相对所述第一样品中靶细胞的浓度降低。
267.如权利要求268所述的方法，其中所述第二样品中靶细胞的浓度相对所述第一样品中靶细胞的浓度增加。
268.如权利要求264-270中任一项所述的方法，其中给予所述对象额外剂量的配体。
269.一种给对象提供抗肿瘤免疫的方法，包括给予对象有效量的如权利要求230-263中任一项所述修饰细胞和给予结合多聚化区域的配体，以为对象提供抗肿瘤免疫。
270.一种治疗患有与靶抗原表达升高有关的疾病或病症的对象的方法，所述方法包括给予对象有效量的权利要求230-263中任一项所述的修饰细胞，和有效量的结合多聚化区域的配体。
271.如权利要求273所述的方法，其特征在于，所述靶抗原是肿瘤抗原。
272.如权利要求273或274所述的方法，其中所述修饰细胞是T细胞。
273.如权利要求273或274所述的方法，其中所述修饰细胞是同种异体T细胞。
274.一种降低对象中肿瘤大小的方法，所述方法包括给予对象有效量的权利要求230-263中任一项所述的修饰细胞，其中所述抗原识别部分结合肿瘤上的抗原。
275.如权利要求264-277中任一项所述的方法，其中所述对象诊断有肿瘤。
276.如权利要求264-278中任一项所述的方法，其中所述对象患有癌症。
277.如权利要求264-279中任一项所述的方法，其中所述对象有实体瘤。
278.如权利要求264-280中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞是肿瘤浸润淋巴细胞。
279.如权利要求264-281中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞被递送至肿瘤床。
280.如权利要求279所述的方法，其中所述癌症存在于所述对象的血液或骨髓中。
281.如权利要求264-283中任一项所述的方法，其中所述对象患有血液或骨髓疾病。
282.如权利要求264-283中任一项所述的方法，其中所述对象诊断有可通过干细胞移植得到缓解的任何病症或症状。
283.如权利要求264-277中任一项所述的方法，其中所述对象诊断有镰状细胞贫血或异染色性脑白质病变。
284.如权利要求264-277中任一项所述的方法，其中所述对象诊断有选自下组的病症：原发性免疫缺陷症、嗜血淋巴组织细胞瘤病(HAH)或其他噬血细胞紊乱、遗传性骨髓衰竭症、血红蛋白病、代谢紊乱和破骨细胞紊乱。
285.如权利要求264-277中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症选自：严重联合免疫缺陷(SCID)、联合免疫缺陷(CID)、先天性T细胞缺陷/不足、常见变异型免疫缺陷病(CVID)、慢性肉芽肿性疾病、IPEX(免疫缺陷、多内分泌病变、肠病、X连锁)或IPEX样病、维斯科特-奥尔德里奇综合征、CD40配体缺陷、白细胞粘附缺陷、DOCA 8缺陷、IL-10不足/IL-10受体缺陷、GATA 2缺陷、X-连锁淋巴细胞增生性疾病(XAP)、软骨毛发发育不良、施戴二氏综合征(Shwachman Diamond Syndrome)、先天性纯红细胞再生障碍性贫血、先天性角化不良、范可尼贫血、先天性中性粒细胞减少、镰状细胞病、地中海贫血、黏多糖贮积症、鞘脂类代谢障碍和石骨症。
286.如权利要求264-288中任一项所述的方法，所述方法还包括确定是否将额外剂量的所述配体给予所述患者。
287.如权利要求264-289中任一项所述的方法，所述方法还包括将额外剂量的所述配体给予所述患者，其中所述疾病或病症症状保持或在症状减轻后测到。
288.如权利要求264-290中任一项所述的方法，所述方法还包括：
鉴定对象中病症或疾病是否存在或其阶段，和
传递指示以给予所述配体，基于所述对象中鉴定的病症或疾病是否存在或其阶段来维持配体的后续剂量或调节给予所述对象的所述配体的后续剂量。
289.如权利要求264-291中任一项所述的方法，其中所述病症是白血病。
290.如权利要求264-291所述的方法，其中所述对象诊断为选自下组的病毒病因学感染：HIV、流感、疱疹、病毒性肝炎、爱波斯坦-巴尔病、脊髓灰质炎、病毒性脑炎、麻疹、水痘、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒(ADV)、HHV-6(人疱疹病毒6、I)和人乳头状瘤病毒，或诊断为选自下组的细菌病因学感染：肺炎、肺结核和梅毒，或诊断为选自下组的寄生病因学感染：疟疾、锥虫病、利什曼病、滴虫病和阿米巴病。
291.如权利要求264-293中任一项所述的方法，其中所述修饰细胞经离体转染或转导。
292.如权利要求230-263中任一项所述的修饰细胞，其中所述修饰细胞经体内转染或转导。
293.如权利要求264-294中任一项所述的方法，其中所述配体是AP1903。