本申请要求2014年03月20日提交的美国临时申请61/968,350的优先权，通过引用将该申请全文纳入本文。
背景
技术领域
本发明涉及Wnt途径中一种或多种蛋白的抑制剂，包括一种或多种Wnt蛋白的抑制剂，以及包含该抑制剂的组合物。更具体说，本发明涉及吲唑化合物或其盐或类似物在治疗紊乱(disorder)中的应用，所述紊乱的特征为Wnt信号传导途径激活(例如，癌症、异常细胞增殖、血管发生、阿尔茨海默(Alzheimer)病、肺病、纤维化疾病、软骨(软骨的)缺陷和骨关节炎)、Wnt信号传导途径介导的细胞事件的调节以及因Wnt信号传导和/或一种或多种Wnt信号传导组分的突变或失调所致的遗传疾病和神经学病状/紊乱/疾病。还提供用于治疗Wnt相关疾病状态的方法。
背景
Wnt生长因子家族包括在小鼠中确定的多余10个基因和在人类中确定的至少19个基因。在脊椎动物和无脊椎动物发育过程中，信号传导分子的Wnt家族的成员介导许多短程和长程模式化过程。已知Wnt信号传导途径在调节生长和分化的诱导相互作用中有作用，并且在胚胎后组织完整性的内稳态维持中也起作用。Wnt稳定胞质β-连锁蛋白，其刺激包括c-myc、c-jun、fra-l和细胞周期蛋白Dl在内的基因的表达。此外，Wnt信号传导的失调可导致发育缺陷，且在多种人类癌症的发生中有关。已发现在包括皮肤、血液、肠道、前列腺、肌肉和神经系统的不断增长的成人组织列表中，Wnt途径还与干细胞或祖细胞的维护有关。
双特异性酪氨酸-磷酸化-调节的激酶1A是通过DYRK1A基因编码的人体中的酶。DYRK1A是双特异性酪氨酸-磷酸化-调节的激酶(DYRK)家族中的一个成员。DYRK1A包含核靶向信号序列、蛋白质激酶结构域(domain)、亮氨酸拉链基序和高度保守的13-连续的-组氨酸重复。DYRK1A催化其在丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸上残基的自磷酸化。DYRK1A可在调节细胞增殖的信号传导途径中起着重要作用，且可在脑发育中涉及。DYRK1A位于染色体21的唐氏综合症(Down syndrome)的临界区域，且认为是了解与唐氏综合症相关的缺陷的备选基因。DYRK1A还在成人脑神经元中表达，这表明DYRK1A可在成熟的中枢神经系统中起着重要作用。因此，许多证据指向DYRK1A的一些突触(synaptic)功能。例如，已发现DYRK1A磷酸化和调节内吞蛋白络合机械(动力蛋白1，双载蛋白，和突触伸蛋白(Synaptojanin))的几种组分的相互作用，这表明在突触囊泡再循环中的作用。此外，发现DYRK1A的多态性(SNP)与单核细胞源性巨噬细胞中的HIV-1复制相关，且与在两组独立的HIV-1-感染的个体的中发展为AIDS相关。
概述
本发明提供方法和制剂，涉及使细胞与充分用量的试剂(例如吲唑化合物)接触以拮抗Wnt活性，例如，逆转或控制异常生长状态或纠正由于Wnt信号传导组分突变所致的遗传疾病。
本发明还提供方法和制剂，涉及使细胞与充分用量的试剂(例如吲唑化合物)接触以拮抗DYRK1A活性，例如i)以正常化产前和产后早期大脑发育；ii)以改善青年和成年中的认知功能；以及iii)以减缓阿尔茨海默类神经退化。
本文所述的一些实施方式包括含有吲唑核的Wnt和/或DYRK1A抑制剂。本文所述的其它实施方式包括药物组合物以及使用这些化合物的治疗方法。
本文揭示的一个实施方式包括具有通式I的结构的化合物：
在通式I的一些实施方式中：
R1选自下组：H、卤化物和-C1-3烷基；
R2选自下组：6元-10元杂芳基(R4)和苯基(R5)m(R6)；
前提是R2不是
R3选自下组：H、未取代的-C1-9烷基、未取代的-C1-9卤代烷基、-(C1-6烷基)N(R68)2、-(C2-6烷基)O(C1-6烷基)、-碳环基(R7)p、-单环杂环基(R8)p、-螺环杂环基(R8)p、-(C1-3烷基)杂环基(R9)p、-双环芳基(R10)q、-(C1-3烷基)芳基(R10)q、
R4是所述6元-10元杂芳基的1个取代基，且选自下组：H、Cl、Br、I、-CN、未取代的-C1-6卤代烷基、-(C1-3烷基)n杂环基(R22)p、-O芳基(R23)q、-NHC(＝O)R24和-(C1-6烷基)nN(R25)2；
每一R5是连接到苯环的取代基，且每次出现时独立地选自下组：H和卤化物；
R6是连接到苯环的1个取代基，且选自下组：H、-(C1-3烷基)n杂环基(R26)p、-O-芳基(R27)q、-NHC(＝O)R28和-(CH2)zN(R29)2；
每一R7是连接到碳环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R8是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-(C1-3烷基)nOR30、-(C1-3烷基)碳环基(R7)p、-CN、-N(R25)2、-(C1-3烷基)n芳基(R11)q、-杂环基(R31)p、-C(＝O)R32、未取代的–C1-6卤代烷基和未取代的–C1-6烷基；
每一R9是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-(C1-3烷基)nOR33、-CN、-杂环基(R31)p、-C(＝O)R32、未取代的–C1-6卤代烷基和未取代的–C1-6烷基；
每一R10是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、Cl、Br、I、未取代的–C1-6卤代烷基、-CN、-(C1-3烷基)n杂环基(R31)p、-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)和未取代的-C1-6烷基；
每一R11是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN和-C1-6烷基；
每一R12是连接到吡啶环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R13选自下组：Cl、Br、I、未取代的-C1-6烷基、未取代的–C2-6卤代烷基、-CN、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R42和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R14选自下组：Cl、Br、I、未取代的-C1-6卤代烷基、CN、未取代的-C1-6烷基、-OR48、-SO2R35、-(C2-3烷基)n杂环基(R44)p、-(C1-3烷基)n芳基(R45)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R46)(R47)；
每一R15选自下组：卤化物、未取代的-C1-6烷基、未取代的–C2-6卤代烷基、-OR43、-SO2R49、-(C2-3烷基)杂环基(R50)p、-芳基(R51)q、-(C1-3烷基)芳基(R52)q、-C(＝O)N(R53)2、-NHC(＝O)R54和-(C1-6烷基)nN(R55)(R56)；
每一R16选自下组：卤化物、-CN、未取代的-C1-6烷基、未取代的–C2-6卤代烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R57)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R17是连接到吡啶环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R18是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R19是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R58)(R59)；
每一R20是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、-CN、未取代的-C1-6烷基、未取代的–C2-6卤代烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R21是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R22是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-OH、-CH2OH、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R23是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R24在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-N(R60)2和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R25在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R25通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R26是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-OH、-CN和-C1-6烷基；
每一R27是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R28在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-N(R60)2和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R29在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R30在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R31是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H和卤化物；
每一R32在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和–碳环基；
每一R33在每一种情况下独立地选自下组：H和–C2-6烷基；
每一R34在每一种情况下独立地选自下组：H、-CF3、-C1-6烷基、-杂环基(R61)p和-芳基(R62)q；
每一R35在每一种情况下独立地选自下组：-CF3和-C1-6烷基；
每一R36是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R37是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和Me；
每一R38在每一种情况下独立地选自下组：H、-C1-6烷基和–碳环基，或者，两个相邻R38通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R39在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R40是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基和未取代的-C1-6烷基；
每一R41是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基、未取代的-C1-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R38)2；
每一R42在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-(C1-3烷基)碳环基和-(C4-6碳环基)；
每一R43在每一种情况下独立地选自下组：-CF3、-C3-6烷基、-杂环基(R61)p和-芳基(R63)q；
每一R44是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R45是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：Cl、Br、I、-CF3、-CN和Me；
每一R46是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H和–C2-6烷基；
每一R47是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、-C2-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R38)2；
每一R48在每一种情况下独立地选自下组：-CF3、-C2-6烷基、-杂环基(R61)p和-芳基(R62)q；
每一R49在每一种情况下独立地选自下组：-CF3、乙基和-C4-6烷基；
每一R50是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R51在每一种情况下独立地选自下组：Cl、Br、I、-CF3、-CN和Me；
每一R52在每一种情况下独立地选自下组：Cl、Br、I、-CF3、-CN和Me；
每一R53在每一种情况下独立地选自下组：-C1-4烷基、环丙基、环丁基和环己基，或者，两个相邻R53通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到4元杂环或者6元到7元杂环；
每一R54在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-(C1-3烷基)碳环基和-(C4-6碳环基)；
每一R55是连接到氮的取代基，且是未取代的–C2-6烷基；
每一R56是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C2-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R64)2；
每一R57在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和–C2-6烷基；
每一R58是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R59是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R38)2；
每一R60在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R60通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R61是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R62是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R63是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、Cl、Br、I、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R64在每一种情况下独立地选自下组：H和-C2-6烷基，或者，两个相邻R64通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
R65是-(C1-3烷基)n杂环基(R8)p；
每一R68在每一种情况下独立地选自下组：H和未取代的-C1-6烷基；
m是整数1到4；
每一n独立地是整数0到1；
每一p独立地是整数1到10；
每一q独立地是整数1到5；
t是整数1到4；
y是整数1到3；以及
z是整数1到5。
本文所述的一个实施方式包含具有通式II结构的化合物:
在通式II的一些实施方式中：
R1选自下组：H、卤化物和-C1-3烷基；
R2选自下组：
R3选自下组：H、未取代的-C1-9烷基、未取代的-C1-9卤代烷基、-(C1-6烷基)N(R68)2、-(C2-6烷基)O(C1-6烷基)、-(C1-3烷基)n碳环基(R7)p、-杂环基(R8)p、-(C1-3烷基)杂环基(R9)p、-(C1-3烷基)n芳基(R10)q、
每一R7是连接到碳环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R8是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-(C1-3烷基)nOR30、-(C1-3烷基)碳环基(R7)p、-CN、-N(R25)2、-(C1-3烷基)n芳基(R11)q、-杂环基(R31)p、-C(＝O)R32、未取代的–C1-6卤代烷基和未取代的–C1-6烷基；
每一R9是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-(C1-3烷基)nOR33、-(C1-3烷基)碳环基(R7)p、-CN、-(C1-3烷基)n芳基(R11)q、-杂环基(R31)p、-C(＝O)R32、未取代的–C1-6卤代烷基和未取代的–C1-6烷基；
每一R10是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、未取代的–C1-6卤代烷基、-CN、-(C1-3烷基)n杂环基(R31)p、-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)和未取代的-C1-6烷基；
每一R11是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN和-C1-6烷基；
每一R12是连接到吡啶环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R17是连接到吡啶环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R21是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R25在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R25通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R30在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R31是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-C1-6烷基和–C1-6卤代烷基；
每一R32在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和–碳环基；
每一R33在每一种情况下独立地选自下组：H和–C2-6烷基；
每一R34在每一种情况下独立地选自下组：H、-CF3、-C1-6烷基、-杂环基(R61)p和-芳基(R62)q；
每一R35在每一种情况下独立地选自下组：-CF3和-C1-6烷基；
每一R36是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R37是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和Me；
每一R38在每一种情况下独立地选自下组：H、-C1-6烷基和–碳环基，或者，两个相邻R38通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R39在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R40是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基和未取代的-C1-6烷基；
每一R41是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基、未取代的-C1-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R38)2；
每一R61是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R62是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
R65是-(C1-3烷基)n杂环基(R8)p；
每一R68在每一种情况下独立地选自下组：H和未取代的-C1-6烷基；
每一n独立地是整数0到1；
每一p独立地是整数1到10；
每一q独立地是整数1到5；
t是整数1到4；以及
y是整数1到3。
本文所述的一个实施方式包含具有通式III结构的化合物:
在通式III的一些实施方式中：
R1选自下组：H、卤化物和-C1-3烷基；
R2是6元-10元杂芳基(R4)；
R3选自下组：H、未取代的-C1-9烷基、未取代的-C1-9卤代烷基、-(C1-6烷基)N(R68)2、-(C2-6烷基)O(C1-6烷基)、-(C1-3烷基)n碳环基(R7)p、-(C1-3烷基)n杂环基(R8)p、-(C1-3烷基)n芳基(R10)q、
R4选自下组：
每一R7是连接到碳环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R8是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-(C1-3烷基)nOR30、-(C1-3烷基)碳环基(R7)p、-CN、-N(R25)2、-(C1-3烷基)n芳基(R11)q、-杂环基(R31)p、-C(＝O)R32、未取代的–C1-6卤代烷基和未取代的–C1-6烷基；
每一R10是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、未取代的–C1-6卤代烷基、-CN、-(C1-3烷基)n杂环基(R31)p、-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)和未取代的-C1-6烷基；
每一R11是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN和-C1-6烷基；
每一R12是连接到吡啶环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R21是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R25在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R25通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R30在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R31是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-C1-6烷基和–C1-6卤代烷基；
每一R32在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和–碳环基；
每一R34在每一种情况下独立地选自下组：H、-CF3、-C1-6烷基、-杂环基(R61)p和-芳基(R62)q；
每一R35在每一种情况下独立地选自下组：-CF3和-C1-6烷基；
每一R36是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R37是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和Me；
每一R38在每一种情况下独立地选自下组：H、-C1-6烷基和–碳环基，或者，两个相邻R38通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R39在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R40是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基和未取代的-C1-6烷基；
每一R41是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基、未取代的-C1-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R38)2；
每一R61是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R62是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R66是连接到环上的碳的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN和-C1-6烷基；
R67选自下组：-C1-6卤代烷基和-C1-6烷基；
每一R68在每一种情况下独立地选自下组：H和未取代的-C1-6烷基；
每一n独立地是整数0到1；
每一p独立地是整数1到10；
每一q独立地是整数1到5；
t是整数1到4；以及
y是整数1到3。
本文所述的一个实施方式包含具有通式IV结构的化合物:
在通式IV的一些实施方式中：
R1选自下组：H、卤化物和-C1-3烷基；
R2选自下组：6元-10元杂芳基(R4)；
R3选自下组：H、未取代的-C1-9烷基、未取代的-C1-9卤代烷基、-(C1-6烷基)N(R68)2、-(C2-6烷基)O(C1-6烷基)、-碳环基(R7)p、-(C1-3烷基)n杂环基(R9)p、-(C1-3烷基)n芳基(R10)q、
R4选自下组：F和未取代的–C1-6烷基；
每一R7是连接到碳环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R9是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-(C1-3烷基)nOR33、-CN、-杂环基(R31)p、-C(＝O)R32、未取代的–C1-6卤代烷基和未取代的–C1-6烷基；
每一R10是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、Cl、Br、I、未取代的–C1-6卤代烷基、-CN、-(C1-3烷基)n杂环基(R31)p、-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)和未取代的-C1-6烷基；
每一R11是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN和-C1-6烷基；
每一R12是连接到吡啶环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
R13选自下组：卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
R14选自下组：卤化物、–C2-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R21是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R25在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R25通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R31是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H和卤化物；
每一R32在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和–碳环基；
每一R33在每一种情况下独立地选自下组：H和–C2-6烷基；
每一R34在每一种情况下独立地选自下组：H、-CF3、-C1-6烷基、-杂环基(R61)p和-芳基(R62)q；
每一R35在每一种情况下独立地选自下组：-CF3和-C1-6烷基；
每一R36是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R37是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和Me；
每一R38在每一种情况下独立地选自下组：H、-C1-6烷基和–碳环基，或者，两个相邻R38通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R39在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R40是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基和未取代的-C1-6烷基；
每一R41是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基、未取代的-C1-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R38)2；
每一R61是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R62是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R68在每一种情况下独立地选自下组：H和未取代的-C1-6烷基；
每一n独立地是整数0到1；
每一p独立地是整数1到10；
每一q独立地是整数1到5；
t是整数1到4；以及
y是整数1到3。
本文揭示的一个实施方式包括具有通式V的结构的化合物：
在通式V的一些实施方式中：
R1选自下组：H、卤化物和C1-3烷基；
R2选自下组：6元-10元杂芳基(R4)和苯基(R5)m(R6)；
R3选自下组：
R4是连接到所述6元-10元杂芳基的1个取代基，且选自下组：H、卤化物、-CN、未取代的-C1-6卤代烷基、未取代的-C1-6烷基、-(C1-3烷基)n杂环基(R22)p、-O-芳基(R23)q、-NHC(＝O)R24和-(C1-6烷基)nN(R25)2；
每一R5是连接到苯环的取代基，且每次出现时独立地选自下组：H和卤化物；
R6是连接到苯环的1个取代基，且选自下组：H、-(C1-3烷基)n杂环基(R26)p、-O-芳基(R27)q、-NHC(＝O)R28和-(CH2)zN(R29)2；
每一R22是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-OH、-CH2OH、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R23是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R24在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-N(R60)2和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R25在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R25通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R26是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-OH、-CN和-C1-6烷基；
每一R27是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R28在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-N(R60)2和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R29在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R36是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R60在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R60通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
m是整数1到4；
每一n独立地是整数0到1；
每一p独立地是整数1到10；以及
每一q独立地是整数1到5。
一些实施方式包括具有通式I、II、III、IV和V的化合物的立体异构体和药学上可接受的盐。
一些实施方式包括具有通式I、II、III、IV和V的化合物的前药(pro-drug)。
本发明的一些实施方式包括药物组合物，所述药物组合物包含通式I、II、III、IV和V的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本文所述的其它实施方式包括通过向患者患者给予根据通式I、II、III、IV和V的化合物来抑制Wnt途径的一个或多个成员(包括一种或多种Wnt蛋白)的方法，所述患者受到其中显示异常Wnt信号传导的紊乱或疾病的影响，例如癌症以及与异常血管新生、细胞增殖、细胞循环和Wnt信号传导组分变异相关的其它疾病。因此，本发明提供的化合物和组合物可用于治疗癌症、减少或抑制血管新生、减少或抑制细胞增殖和矫正因Wnt信号传导组分变异导致的基因紊乱。
本文所述的其它实施方式包括通过向患者给予来抑制DYRK1A的方法，所述患者受到其中显示DYRK1A的过度表达的紊乱或疾病的影响，例如阿尔茨海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis)、唐氏综合症、伴有帕金森症的额颞叶痴呆-17(FTDP-17)、路易体痴呆(Lewy body dementia)、帕金森病、皮克病，以及具有明显的神经退化的其它疾病，如自闭症、痴呆、癫痫、亨廷顿氏舞蹈症(Huntington’s Disease)、多发性硬化症；与后天性脑损伤相关的疾病和紊乱，如慢性创伤性脑病(Chronic Traumatic Encephalopathy)、创伤性脑损伤、肿瘤和中风。
可利用本文提供的化合物和组合物治疗的疾病的其它非限制性例子包括：各种癌症，慢性炎症，糖尿病性视网膜病，肺纤维化，类风湿性关节炎，败血症，强直性脊柱炎(anklyosing spondylitism)，牛皮癣，硬皮病，霉菌和病毒感染，骨软骨发育不良，肺病，骨关节炎，关节软骨(软骨的)缺陷，退变性椎间盘疾病(或椎间盘退变)，结肠息肉病，骨质疏松-假性神经胶质瘤综合症，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合症，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合症，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合症，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合症，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合症，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合症，脆性X综合症，ICF综合症，安琪曼(Angelman)综合症，帕-魏二氏综合症，贝-威二氏综合症，诺里病和Rett综合症。
本发明的一些实施方式包括制备具有通式I、II、III、IV和V的化合物的方法。
应理解，前面的一般性描述和以下的详细描述都只是示例和说明性的，不构成对要求保护的本发明的限制。
附图详述
图1的线性图显示相对于TGF-β3阳性对照的使用本文提供的各种化合物进行的软管形成评估的评估图表。
详细描述
用于抑制Wnt途径的一个或多个成员(包括一种或多种Wnt蛋白)的组合物和方法是有用的。
用于抑制DYRK1A的组合物和方法是有用的。
本文提供的一些实施方式涉及治疗包括但不限于以下疾病的方法：神经学疾病或紊乱，癌症，慢性炎症，糖尿病性视网膜病，肺纤维化，类风湿性关节炎，败血症，强直性脊柱炎，牛皮癣，硬皮病，霉菌和病毒感染，骨和软骨疾病，阿耳茨海默病，肺病，骨关节炎，关节软骨(软骨的)缺陷，退变性椎间盘疾病(或椎间盘退变)，结肠息肉病，骨密度和眼中脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合症，OPPG)，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合症，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合症，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合症，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合症，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合症，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合症，脆性X综合症，ICF综合症，安琪曼(Angelman)综合症，帕-魏二氏综合症，贝-威二氏综合症，诺里病和Rett综合症。
在一些实施方式中，可使用本文提供的化合物和组合物治疗的骨和软骨疾病的非限制性例子包括骨刺(骨赘),颅缝早闭,进行性骨化性纤维发育不良(fibrodysplasia ossificans progressive),纤维发育不良,骨巨细胞瘤,髋关节盂唇撕裂(hip labral tear),半月板撕裂,骨关节炎,关节软骨(软骨的)缺陷,退变性椎间盘疾病(或椎间盘退变),分离性骨软骨炎(osteochondritis dissecans)，骨软骨瘤(骨肿瘤),骨硬化病,复发性多软骨炎以及Salter-Harris骨折。
在一些实施方式中，可使用本文提供的化合物和组合物治疗与Tau蛋白、淀粉样蛋白或α-突触核蛋白病理学相关的神经学疾病或紊乱的非限制性例子包括但不限于阿尔茨海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、唐氏综合症、伴有帕金森症的额颞叶痴呆-17(FTDP-17)、路易体痴呆、帕金森病、皮克病，以及具有明显的神经退化的其它疾病，如自闭症、痴呆、癫痫、亨廷顿氏舞蹈症、多发性硬化症；与后天性脑损伤相关的疾病和紊乱，如慢性创伤性脑病、创伤性脑损伤、肿瘤和中风。
在一些实施方式中，可使用本文提供的化合物和组合物治疗的涉及慢性炎症的疾病的非限制性例子包括眼睛疾病、关节痛、关节炎(类风湿关节炎、骨关节炎、银屑病痛风(psoriatic gout))、癌症(结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和其它癌)、胃肠道功能紊乱(溃疡性结肠炎和炎性肠道疾病)、肺疾病(慢性阻塞性肺疾病和哮喘)、过敏、皮肤疾病(特应性皮炎和牛皮癣)、糖尿病、胰腺炎、肌腱炎、肝炎、心脏病、心肌炎、中风、红斑狼疮和神经系统疾病,如多发性硬化症、帕金森病和痴呆(包括阿尔茨海默氏症)。
在一些实施方式中，可使用本文提供的化合物和组合物治疗的癌症包括结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌和血液癌症。
在一些实施方式中，提供的药物组合物能有效用于治疗动物(例如哺乳动物)中由Wnt途径病理性激活或突变或者DYRK1A过度表达所致疾病。所述组合物包含药学上可接受的载体和如本文所述的化合物。
定义
除非另外定义，否则，本文中所使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。所有专利、申请、公开申请和其它出版物均通过引用全文纳入。在对本文的术语具有多个定义的情况下，除非另有说明，否则适用这个部分的定义。
如本文所使用，“烷基”表示仅含碳和氢的支链或直链化学基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基和新戊基。烷基可以是未取代的或由一个或多个取代基取代的。烷基可以是饱和的，或在一个或多个位置是不饱和的(例如含-C＝C-或-C≡C-亚单元)。通常、烷基包含1到9个碳原子(例如，1到6个碳原子、1到4个碳原子、或1到2个碳原子)。
如本文所使用，“碳环基”指只在环系统骨架中包含碳原子的环状环系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环己烯基。碳环基可包括多个稠环。碳环基可具有任何的饱和度，前提是环体系中的至少一个环不是芳族的。碳环基可以是未取代的或由一个或多个取代基取代的。通常，碳环基包含3到10个碳原子，例如3到6个碳原子。
本文所用的“低级烷基”指具有1-3个碳原子的烷基的子集，其是直链或支链的。低级烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。类似地，使用术语“低级”的基团指在基团的烷基部分具有1-约3个碳原子的基团。
如本文所使用，“芳基”只芳香族环系统，其包含单一环(例如，苯基)或多个稠合环(例如，萘基或蒽基)，且只在环骨架中存在碳原子。芳基可以是未取代的或由一个或多个取代基取代的。在一些实施方式中，所述芳基是苯基。
如本文所使用，“芳基烷基”指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基部分如上所述。优选的芳基烷基包含C1-4烷基部分。示例性芳基烷基包含苄基和2-苯乙基。
如本文所使用，术语“杂芳基”指单环、双环、三环或多环基团，其具有5到14个环原子或者5、6、9、或10个环原子；具有6、10、或14个以环状阵列共用的π电子；其中系统中的至少一个环是芳香族的，且系统中的至少一个环包含独立地选自下组的一个或多个杂原子：N、O和S。杂芳基可以是未取代的或由一个或多个取代基取代的。杂芳基的例子包括：噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、色烷(chromane)、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]oxathiine)等。
如本文所使用，“杂芳基烷基”杂指芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基部分如上所述。优选的杂芳基烷基包含C1-4烷基部分。示例性杂芳基烷基包括吡啶基甲基。
在本文中，“酰基”指H-CO-或烷基-CO-，碳环基-CO-，芳基-CO-，杂芳基-CO-或杂环基-CO-，其中烷基、碳环基、芳基或杂环基如文中所定义。在一些实施方式中，酰基包含低级烷基。示例性的烷基酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、叔丁基乙酰基、丁酰基和棕榈酰基。
如本文所使用，“烷氧基羰基”指烷基-O—CO—基团，其中烷基如本文所述。示例性烷氧基羰基包含甲氧基羰基和乙氧基羰基。
如本文所使用，“烷氧基”指烷基-O—基团，其中烷基如本文所述。示例性烷氧基包含二氟甲氧基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基，以及它们的直链或支链位置的异构体。
本文所用的“卤代”、“卤化物”或“卤素”是氯、溴、氟或碘原子基团。在一些实施方式中，卤代是氯代、溴代或氟代。例如，卤代可为氟代。
本文所用的“卤代烷基”指烃取代基，它是被一个或多个氯、溴、氟或碘原子取代的直链或支链烯基或炔基。在一些实施方式中，卤代烷基是氟代烷基，其中氢原子中的一个或多个已被氟取代。在一些实施方式中，卤代烷基具有1到约3个碳的长度(例如，1到约2个碳的长度或1个碳的长度)。术语“卤代亚烷基”指卤代烷基的二价变体，且这种二价基团可用作基团之间、其它原子之间或者一个环和另一个官能团之间的间隔基团。
如本文所使用，“杂环基”指在环系统骨架中包含至少一个杂原子的非芳香族环状环系统。杂环基可构成单环或包含多个稠合环、桥接双环和/或螺环。杂环基可为未取代的或用一种或多种取代基进行取代的。在一些实施方式中，杂环为5-7元。在六元单环杂环中，杂原子是选自下述的1个到最多达3个：O、N和/或S，且其中当杂环是五元环时，其可具有选自O、N和/或S中的一个或两个杂原子。杂环基的例子包括吖丙因基(azirinyl)、氮丙啶基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基、1,4,2-二硫唑基(dithiazolyl)、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、噁嗪基、噻嗪基、亚硫酰基(thiinyl)、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、硫代吗啉基、六氢三嗪基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、噁噻唑烷基(oxathiazolidinyl)、吡唑酰基(pyrazolonyl)、三唑烷基等。
如本文所使用，“单环杂环基”指在环系统骨架中包含至少一个杂原子的单一非芳香族环。杂环基可为未取代的或用一种或多种取代基进行取代的。在一些实施方式中，杂环为5-7元。在六元单环杂环中，杂原子是选自下述的1个到最多达3个：O、N和/或S，且其中当杂环是五元环时，其可具有选自O、N和/或S中的一个或两个杂原子。杂环基的例子包含吖丙因基(azirinyl)、氮丙啶基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基、1,4,2-二硫唑基(dithiazolyl)、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、噁嗪基、噻嗪基、亚硫酰基(thiinyl)、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、硫代吗啉基、六氢三嗪基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、噁噻唑烷基(oxathiazolidinyl)、吡唑酰基(pyrazolonyl)、三唑烷基等。
如本文所使用，“螺环杂环基”指在环系统骨架中包含至少一个杂原子且环只通过1个原子连接的非芳香族双环系统。螺环杂环境可包括稠合环和/或通过两个或多个螺原子(spiroatom)连接的螺环的链。螺环杂环基可为未取代的或用一种或多种取代基进行取代的。在一些实施方式中，螺环杂环基为5-11元。在螺环杂环基中，杂原子是选自下述中的1个到最多达5个：O、N和/或S。螺环杂环基的示例包含7-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[3.5]壬烷、6-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂螺[3.5]壬烷、2-氮杂螺[3.4]辛烷、6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂螺[3.3]庚烷等。
术语“取代的”指具有取代基的部分，所述取代基在分子的一个或多个非氢原子上替代氢。应理解“取代”或“用……取代”包括暗示的前提，即这种取代符合允许的被取代原子和取代基的价态，且取代得到稳定的化合物，例如所述化合物不自发地进行转化如发生重排、环化、消除等。取代基可包括例如烷基、卤化物、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯基(phosphate)、膦酸酯基(phosphonate)、次膦酸酯基(phosphinate)、氨基、酰氨基(amido)、脒、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨磺酰基、亚磺酰氨基或磺酰基部分。
如本文所使用，当表示两个基团“连接的”或“键合”以形成“环”时，应理解在两个基团之间形成键，且可涉及用键替换在一个或两个基团上的氢原子，由此形成碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基环。本领域普通技术人员将认识到这种环可以且方便地通过常规化学反应来形成。在一些实施方式中，这种环为3-7元，例如5或6元。
本领域技术人员将认识到本文中所述的一些结构可以是化合物的共振形式或互变异构体，它们可以很好地用其它化学结构表示(即使在动态时)，本领域技术人员能够认识到这些结构仅仅是这些化合物样品的极小部分。应该清楚理解这些化合物落在本发明的范围内，即使这些共振形式或互变异构体在本文中并未给出。
本文提供的化合物可包括各种立体化学形式。所述化合物还包括非对映异构体以及光学同分异构体，例如含外消旋混合物的对映异构体的混合物，以及单独地对映异构体和非对映异构体，这是因为某些化合物中的结构不对称而产生的。通过采用本领域普通技术人员熟知的各种方法来实现分离单独地同分异构体或者选择性合成单独的同分异构体。除非另有说明，否则当通过一个结构来命名或描述披露的化合物却没有具体描述立体化学且具有一个或多个手性中心时，应理解代表化合物的所有可能的立体异构体。
术语“给药”或“给予”表示将一定剂量的化合物或药物组合物给予脊椎动物或无脊椎动物(包括哺乳动物，禽类，鱼或两栖动物)的方式，该方式是例如口服给药、皮下给药、静脉内给药、鼻腔给药、局部给药、经皮给药、腹膜内给药、肌内给药、肺内给药、引道给药、直肠给药、本体给药、神经-耳科给药、眼内给药、结膜下给药、经眼前房给药、玻璃体内给药、腹膜内给药、鞘内给药、囊内给药、胸膜内给药、经伤口灌洗、颊内给药、腹内给药、关节内给药、耳内给药、支气管内给药、囊内给药、脑膜内给药、经吸入给药、经气管内支气管内点滴法、经直接滴注到肺空洞、脊柱内给药、滑膜腔内给药、胸内给药、经胸膜腔造口术灌洗、硬膜外给药、鼓室内给药、脑池内给药、血管内给药、心室内给药、骨内给药、经感染骨的灌洗、或者经作为假体装置中任意掺混物的一部分而施加。给药的方法可根据各种因素而变化，例如药物组合物的组分、疾病的位点、涉及的疾病以及疾病的严重性。
如本文所使用，“诊断”是辅助确定或表征健康或疾病状态的化合物、方法、系统或设备。诊断可用于本技术领域所公知的标准评估中。
术语“哺乳动物”以其通常的生物学含义来使用。因此，哺乳动物具体包括人类、牛、马、猴子、狗、猫、小鼠、大鼠、奶牛、羊、猪、山羊和非人类的灵长类动物,还包括许多其它物种。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的稀释剂”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂，共溶剂，络合剂，分散介质，包衣，抗细菌剂和抗真菌剂，等渗剂和吸收延迟剂等等，这些试剂不具有生物学作用，否则是不希望的。将这种介质和试剂用于药物活性物质是本技术领域所公知的。除了到目前为止与活性成分不兼容的任何常规介质或试剂以外，设想了其在治疗组合物中的应用。还可将补充活性成分结合进入组合物。另外，可包含例如各种本领域中常用的佐剂。在文献中描述了这些和其它这类化合物，例如在美国新泽西州罗韦市默克公司的默克索引(Merck&Company,Rahway,NJ)中。用于在药物组合物中包含各种组分的考虑参见下述文献，例如Gilman等(编辑)(2010)；Goodman和Gilman:《治疗剂的药理学基础(The PharmacologicalBasis of Therapeutics)》,第12版,麦克格罗-希尔公司(The McGraw-HillCompanies)。
术语“药学上可接受的盐”指保留本文提供的化合物的生物学效率和性质的盐，且所述盐不是生物学地或以其它方式不利的。在许多情况中，本文提供的化合物能利用存在的氨基和/或羧基或类似的基团形成酸盐和/或碱盐。可用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝、等,尤其优选铵,钾、钠、钙和镁盐。可衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺，包括天然取代胺d取代的胺,环胺,碱性离子交换树脂等,具体如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多这种盐是本技术领域所公知的，例如参见WO 87/05297。
“溶剂化物”指通过溶剂和本文提供的化合物或其盐的相互作用形成的化合物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，包括水合物。
在本文中，“患者”指人或非人哺乳动物，例如狗，猫，小鼠，大鼠，奶牛，绵羊，猪，山羊，非人灵长类动物或禽类，例如鸡，以及任何其它脊椎动物或非脊椎动物。在一些实施方式中，所述患者是人。
“治疗有效量”或“药物有效量”的本文提供的化合物是指足以实现所需生理学效果的量，可根据疾病病症的性质和严重性以及化合物的效力而变化。“治疗有效量”也用于包括一种或多种具有通式I的化合物与一种或多种能够有效治疗本文所述的疾病和/或病症的其他试剂的组合。化合物的组合可为协同组合。当组合给予时化合物的作用大于单一试剂单独给予时化合物的累加效果时，发生协同作用(例如Chou和Talalay,《酶调节进展(Advances in Enzyme Regulation)》(1984),22,27-55所述)。一般来说，在化合物的次佳浓度下最能清楚地验证协同效应。应理解，对于预防和治疗活动性疾病，可采用不同的浓度。这个量可进一步取决于患者的身高、体重、性别、年龄和病历。
治疗效果将疾病的症状中的一种或多种减缓到一定程度，且可包括治愈疾病。“治愈”指消除疾病的症状。但是，甚至在获得治愈之后，可出现某些长期或永久的疾病效果(例如大面积组织损坏)。
如本文所使用，“治疗(Treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗treating”指为了治疗目的，给药本文提供的化合物或药物组合物。术语“治疗性治疗(therapeutic treatment)”指对已遭受疾病的患者的给药治疗，由此带来治疗性有益效果，例如改善现有的症状、改善症状的基础代谢原因、推后或防止紊乱的进一步发展和/或降低将或预期将形成的症状的严重性。
化合物
文中所述的化合物和组合物可用作抗增殖剂，例如抗癌剂和抗血管生成剂和/或用作Wnt信号传导途径的抑制剂，例如用于治疗与异常Wnt信号传导相关的疾病或紊乱。此外，所述化合物可用作一种或多种激酶、激酶受体或激酶复合物的抑制剂。这种化合物和组合物还可用于控制细胞增殖、分化和/或调亡。
本文所述的化合物和组合物可用于抑制DYRK1A，用于治疗其中显示DYRK1A的过度表达的紊乱或疾病的，例如阿尔茨海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、唐氏综合症、伴有帕金森症的额颞叶痴呆-17(FTDP-17)、路易体痴呆、帕金森病、皮克病,以及具有明显的神经退化的其它疾病，如自闭症、痴呆、癫痫、亨廷顿氏舞蹈症、多发性硬化症；与后天性脑损伤相关的疾病和紊乱，如慢性创伤性脑病、创伤性脑损伤、肿瘤和中风。
本发明的一些实施方式包括具有通式I的化合物：
或其盐、药学上可接受的盐或前药，
其中：
R1选自下组：H、卤化物和-C1-3烷基；
R2选自下组：6元-10元杂芳基(R4)和苯基(R5)m(R6)；
前提是R2不是
R3选自下组：H、未取代的-C1-9烷基、未取代的-C1-9卤代烷基、-(C1-6烷基)N(R68)2、-(C2-6烷基)O(C1-6烷基)、-碳环基(R7)p、-单环杂环基(R8)p、-螺环杂环基(R8)p、-(C1-3烷基)杂环基(R9)p、-双环芳基(R10)q、-(C1-3烷基)芳基(R10)q、
R4是连接到所述6元-10元杂芳基的1个取代基，且选自下组：H、Cl、Br、I、-CN、未取代的-C1-6卤代烷基、-(C1-3烷基)n杂环基(R22)p、-O-芳基(R23)q、-NHC(＝O)R24和-(C1-6烷基)nN(R25)2；
每一R5是连接到苯环的取代基，且每次出现时独立地选自下组：H和卤化物；
R6是连接到苯环的1个取代基，且选自下组：H、-(C1-3烷基)n杂环基(R26)p、-O-芳基(R27)q、-NHC(＝O)R28和-(CH2)zN(R29)2；
每一R7是连接到碳环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R8是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-(C1-3烷基)nOR30、-(C1-3烷基)碳环基(R7)p、-CN、-N(R25)2、-(C1-3烷基)n芳基(R11)q、-杂环基(R31)p、-C(＝O)R32、未取代的–C1-6卤代烷基和未取代的–C1-6烷基；
每一R9是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-(C1-3烷基)nOR33、-CN、-杂环基(R31)p、-C(＝O)R32、未取代的–C1-6卤代烷基和未取代的–C1-6烷基；
每一R10是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、Cl、Br、I、未取代的–C1-6卤代烷基、-CN、-(C1-3烷基)n杂环基(R31)p、-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)和未取代的-C1-6烷基；
每一R11是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN和-C1-6烷基；
每一R12是连接到吡啶环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R13选自下组：Cl、Br、I、未取代的-C1-6烷基、未取代的–C2-6卤代烷基、-CN、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R42和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R14选自下组：Cl、Br、I、未取代的-C1-6卤代烷基、CN、未取代的-C1-6烷基、-OR48、-SO2R35、-(C2-3烷基)n杂环基(R44)p、-(C1-3烷基)n芳基(R45)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R46)(R47)；
每一R15选自下组：卤化物、未取代的-C1-6烷基、未取代的–C2-6卤代烷基、-OR43、-SO2R49、-(C2-3烷基)杂环基(R50)p、-芳基(R51)q、-(C1-3烷基)芳基(R52)q、-C(＝O)N(R53)2、-NHC(＝O)R54和-(C1-6烷基)nN(R55)(R56)；
每一R16选自下组：卤化物、-CN、未取代的-C1-6烷基、未取代的–C2-6卤代烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R57)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R17是连接到吡啶环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R18是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R19是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R58)(R59)；
每一R20是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、-CN、未取代的-C1-6烷基、未取代的–C2-6卤代烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R21是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R22是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-OH、-CH2OH、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R23是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R24在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-N(R60)2和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R25在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R25通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R26是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-OH、-CN和-C1-6烷基；
每一R27是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R28在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-N(R60)2和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R29在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R30在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R31是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H和卤化物；
每一R32在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和–碳环基；
每一R33在每一种情况下独立地选自下组：H和–C2-6烷基；
每一R34在每一种情况下独立地选自下组：H、-CF3、-C1-6烷基、-杂环基(R61)p和-芳基(R62)q；
每一R35在每一种情况下独立地选自下组：-CF3和-C1-6烷基；
每一R36是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R37是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和Me；
每一R38在每一种情况下独立地选自下组：H、-C1-6烷基和–碳环基，或者，两个相邻R38通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R39在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R40是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基和未取代的-C1-6烷基；
每一R41是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基、未取代的-C1-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R38)2；
每一R42在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-(C1-3烷基)碳环基和-(C4-6碳环基)；
每一R43在每一种情况下独立地选自下组：-CF3、-C3-6烷基、-杂环基(R61)p和-芳基(R63)q；
每一R44是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R45是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：Cl、Br、I、-CF3、-CN和Me；
每一R46是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H和–C2-6烷基；
每一R47是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、-C2-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R38)2；
每一R48在每一种情况下独立地选自下组：-CF3、-C2-6烷基、-杂环基(R61)p和-芳基(R62)q；
每一R49在每一种情况下独立地选自下组：-CF3、乙基和-C4-6烷基；
每一R50是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R51在每一种情况下独立地选自下组：Cl、Br、I、-CF3、-CN和Me；
每一R52在每一种情况下独立地选自下组：Cl、Br、I、-CF3、-CN和Me；
每一R53在每一种情况下独立地选自下组：-C1-4烷基、环丙基、环丁基和环己基，或者，两个相邻R53通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到4元杂环或者6元到7元杂环；
每一R54在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-(C1-3烷基)碳环基和-(C4-6碳环基)；
每一R55是连接到氮的取代基，且是未取代的–C2-6烷基；
每一R56是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C2-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R64)2；
每一R57在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和–C2-6烷基；
每一R58是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R59是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R38)2；
每一R60在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R60通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R61是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R62是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R63是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、Cl、Br、I、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R64在每一种情况下独立地选自下组：H和-C2-6烷基，或者，两个相邻R64通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
R65是-(C1-3烷基)n杂环基(R8)p；
每一R68在每一种情况下独立地选自下组：H和未取代的-C1-6烷基；
m是整数1到4；
每一n独立地是整数0到1；
每一p独立地是整数1到10；
每一q独立地是整数1到5；
t是整数1到4；
y是整数1到3；
z是整数1到5；以及
前提是通式I的化合物不是选自下组的化合物：
在通式I的一些实施方式中，R1选自下组：H、F和Me。
在通式I的一些实施方式中，R1是H。
在通式I的一些实施方式中，R1是F。
在通式I的一些实施方式中，R2是吡啶基(R4)。
在通式I的一些实施方式中，R2是吡啶-3-基(R4)。
在通式I的一些实施方式中，R4是-(C1-3烷基)n杂环基(R22)p。
在通式I的一些实施方式中，R4是-杂环基(R22)p。
在通式I的一些实施方式中，R4选自下组：
在通式I的一些实施方式中，R4是–(CH2)杂环基(R20)p。
在通式I的一些实施方式中，R4选自下组：
在通式I的一些实施方式中，R2是苯基(R5)m(R6)。
在通式I的一些实施方式中，R5是H。
在通式I的一些实施方式中，R6是-(C1-3烷基)n杂环基(R26)p。
在通式I的一些实施方式中，R6是-杂环基(R26)p。
在通式I的一些实施方式中，R6选自下组：
在通式I的一些实施方式中，R6是–(CH2)杂环基(R26)p。
在通式I的一些实施方式中，R6选自下组：
在通式I的一些实施方式中，R3是H。
在通式I的一些实施方式中，R3是-C1-9烷基。
在通式I的一些实施方式中，R3选自下组：
在通式I的一些实施方式中，R3是-碳环基(R7)p。
在通式I的一些实施方式中，R3选自下组：
在通式I的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p。
在通式I的一些实施方式中，具有
在通式I的一些实施方式中，R4是连接到6元-10元杂芳基的1个取代基，且选自下组：未取代的-C1-6卤代烷基、-(C1-3烷基)n杂环基(R22)p、-O-芳基(R23)q、-NHC(＝O)R24和-(C1-6烷基)nN(R25)2。
在通式I的一些实施方式中，每一R9是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CN、-杂环基(R31)p、-C(＝O)R32、未取代的–C1-6卤代烷基和未取代的–C1-6烷基。
在通式I的一些实施方式中，每一R10是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的–C1-6卤代烷基、-CN、-(C1-3烷基)n杂环基(R31)p、-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)和未取代的-C1-6烷基。
在通式I的一些实施方式中，每一R13选自下组：未取代的-C1-6烷基、未取代的–C2-6卤代烷基、CN、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R42和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)。
在通式I的一些实施方式中，每一R14选自下组：未取代的-C1-6卤代烷基、CN、未取代的-C1-6烷基、-OR48、-SO2R35、-(C2-3烷基)n杂环基(R44)p、-(C1-3烷基)n芳基(R45)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R46)(R47)。
在通式I的一些实施方式中，每一R15选自下组：未取代的-C1-6烷基、-OR43、-(C2-3烷基)杂环基(R50)p、-芳基(R51)q、-(C1-3烷基)芳基(R52)q、-C(＝O)N(R53)2、-NHC(＝O)R54和-(C1-6烷基)nN(R55)(R56)。
在通式I的一些实施方式中，每一R16选自下组：-CN、未取代的-C1-6烷基、未取代的–C2-6卤代烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R57)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)。
在通式I的一些实施方式中，每一R17是取代基连接到吡啶环且在每一种情况下独立地选自下组：–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)。
在通式I的一些实施方式中，每一R33在每一种情况下独立地选自下组：H和–C2-6烷基。
在通式I的一些实施方式中，每一R37是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和Me。
在通式I的一些实施方式中，每一R53在每一种情况下独立地是-C1-4烷基。
在通式I的一些实施方式中，每一R63是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：-CF3、-CN和-C1-6烷基。
在通式I的一些实施方式中，R2是吡啶基R4。
在通式I的一些实施方式中，R2是吡啶-3-基R4。
本发明的一些实施方式包括具有通式II的化合物：
或其盐、药学上可接受的盐或前药，
其中：
R1选自下组：H、卤化物和-C1-3烷基；
R2选自下组：
R3选自下组：H、未取代的-C1-9烷基、未取代的-C1-9卤代烷基、-(C1-6烷基)N(R68)2、-(C2-6烷基)O(C1-6烷基)、-(C1-3烷基)n碳环基(R7)p、-杂环基(R8)p、-(C1-3烷基)杂环基(R9)p、-(C1-3烷基)n芳基(R10)q、
每一R7是连接到碳环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R8是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-(C1-3烷基)nOR30、-(C1-3烷基)碳环基(R7)p、-CN、-N(R25)2、-(C1-3烷基)n芳基(R11)q、-杂环基(R31)p、-C(＝O)R32、未取代的–C1-6卤代烷基和未取代的–C1-6烷基；
每一R9是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-(C1-3烷基)nOR33、-(C1-3烷基)碳环基(R7)p、-CN、-(C1-3烷基)n芳基(R11)q、-杂环基(R31)p、-C(＝O)R32、未取代的–C1-6卤代烷基和未取代的–C1-6烷基；
每一R10是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、未取代的–C1-6卤代烷基、-CN、-(C1-3烷基)n杂环基(R31)p、-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)和未取代的-C1-6烷基；
每一R11是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN和-C1-6烷基；
每一R12是连接到吡啶环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R17是连接到吡啶环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R21是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R25在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R25通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R30在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R31是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-C1-6烷基和–C1-6卤代烷基；
每一R32在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和–碳环基；
每一R33在每一种情况下独立地选自下组：H和–C2-6烷基；
每一R34在每一种情况下独立地选自下组：H、-CF3、-C1-6烷基、-杂环基(R61)p和-芳基(R62)q；
每一R35在每一种情况下独立地选自下组：-CF3和-C1-6烷基；
每一R36是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R37是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和Me；
每一R38在每一种情况下独立地选自下组：H、-C1-6烷基和–碳环基，或者，两个相邻R38通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R39在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R40是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基和未取代的-C1-6烷基；
每一R41是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基、未取代的-C1-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R38)2；
每一R61是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R62是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
R65是-(C1-3烷基)n杂环基(R8)p；
每一R68在每一种情况下独立地选自下组：H和未取代的-C1-6烷基；
每一n独立地是整数0到1；
每一p独立地是整数1到10；
每一q独立地是整数1到5；
t是整数1到4；以及
y是整数1到3。
在通式II的一些实施方式中，R2是
在通式II的一些实施方式中，R2是
在通式II的一些实施方式中，R2是且R65是-(C1-3烷基)n杂环基(R8)p。
在通式II的一些实施方式中，R2是且R65是-(C1-2烷基)n杂环基(R8)p。
在通式II的一些实施方式中，R2是且R65是-(CH2)杂环基(R8)p。
在通式II的一些实施方式中，R2是且R65是-(CH2)杂环基(R8)p，p是1-2，且R8是卤化物。
在通式II的一些实施方式中，R2是且R65是-(CH2)杂环基(R8)p，p是1-2，且R8是F。
在通式II的一些实施方式中，R2是且R65是-(CH2)杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C1-6烷基。
在通式II的一些实施方式中，R2是且R65是-(CH2)杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C1-4烷基。
在通式II的一些实施方式中，R2是且R65是-(CH2)杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C1-3烷基。
在通式II的一些实施方式中，R2是且R65是-(CH2)杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C1-2烷基。
在通式II的一些实施方式中，R2是且R65是-(CH2)杂环基(R8)p，p是1，且R8是甲基。
在通式II的一些实施方式中，R2是且R65是-(CH2)杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C1-6卤代烷基。
在通式II的一些实施方式中，R2是且R65是-(CH2)杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C1-4卤代烷基。
在通式II的一些实施方式中，R2是且R65是-(CH2)杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C1-3卤代烷基。
在通式II的一些实施方式中，R2是且R65是-(CH2)杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C1-2卤代烷基。
在通式II的一些实施方式中，R2是且R65选自下组：
在通式II的一些实施方式中，R2是且R65是-杂环基(R8)p。
在通式II的一些实施方式中，R2是且R65选自下组：
本发明的一些实施方式包括具有通式III的化合物：
或其盐、药学上可接受的盐或前药，
其中：
R1选自下组：H、卤化物和-C1-3烷基；
R2是6元-10元杂芳基(R4)；
R3选自下组：H、未取代的-C1-9烷基、未取代的-C1-9卤代烷基、-(C1-6烷基)N(R68)2、-(C2-6烷基)O(C1-6烷基)、-(C1-3烷基)n碳环基(R7)p、-(C1-3烷基)n杂环基(R8)p、-(C1-3烷基)n芳基(R10)q、
R4选自下组：
每一R7是连接到碳环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R8是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-(C1-3烷基)nOR30、-(C1-3烷基)碳环基(R7)p、-CN、-N(R25)2、-(C1-3烷基)n芳基(R11)q、-杂环基(R31)p、-C(＝O)R32、未取代的–C1-6卤代烷基和未取代的–C1-6烷基；
每一R10是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、未取代的–C1-6卤代烷基、-CN、-(C1-3烷基)n杂环基(R31)p、-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)和未取代的-C1-6烷基；
每一R11是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN和-C1-6烷基；
每一R12是连接到吡啶环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R21是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R25在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R25通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R30在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R31是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-C1-6烷基和–C1-6卤代烷基；
每一R32在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和–碳环基；
每一R34在每一种情况下独立地选自下组：H、-CF3、-C1-6烷基、-杂环基(R61)p和-芳基(R62)q；
每一R35在每一种情况下独立地选自下组：-CF3和-C1-6烷基；
每一R36是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R37是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和Me；
每一R38在每一种情况下独立地选自下组：H、-C1-6烷基和–碳环基，或者，两个相邻R38通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R39在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R40是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基和未取代的-C1-6烷基；
每一R41是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基、未取代的-C1-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R38)2；
每一R61是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R62是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R66是连接到环上的碳的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN和-C1-6烷基；
R67选自下组：-C1-6卤代烷基和-C1-6烷基；
每一R68在每一种情况下独立地选自下组：H和未取代的-C1-6烷基；
每一n独立地是整数0到1；
每一p独立地是整数1到10；
每一q独立地是整数1到5；
t是整数1到4；以及
y是整数1到3。
本发明的一些实施方式包括具有通式IV的化合物：
或其盐、药学上可接受的盐或前药，
其中：
R1选自下组：H、卤化物和-C1-3烷基；
R2选自下组：6元-10元杂芳基(R4)；
R3选自下组H、未取代的-C1-9烷基、未取代的-C1-9卤代烷基、-(C1-6烷基)N(R68)2、-(C2-6烷基)O(C1-6烷基)、-碳环基(R7)p、-(C1-3烷基)n杂环基(R9)p、-(C1-3烷基)n芳基(R10)q、
R4选自下组：F和未取代的–C1-6烷基；
每一R7是连接到碳环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R9是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-(C1-3烷基)nOR33、-CN、-杂环基(R31)p、-C(＝O)R32、未取代的–C1-6卤代烷基和未取代的–C1-6烷基；
每一R10是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、Cl、Br、I、未取代的–C1-6卤代烷基、-CN、-(C1-3烷基)n杂环基(R31)p、-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)和未取代的-C1-6烷基；
每一R11是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN和-C1-6烷基；
每一R12是连接到吡啶环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
R13选自下组：卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
R14选自下组：卤化物、–C2-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R21是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R25在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R25通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R31是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H和卤化物；
每一R32在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和–碳环基；
每一R33在每一种情况下独立地选自下组：H和–C2-6烷基；
每一R34在每一种情况下独立地选自下组：H、-CF3、-C1-6烷基、-杂环基(R61)p和-芳基(R62)q；
每一R35在每一种情况下独立地选自下组：-CF3和-C1-6烷基；
每一R36是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R37是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和Me；
每一R38在每一种情况下独立地选自下组：H、-C1-6烷基和–碳环基，或者，两个相邻R38通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R39在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R40是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基和未取代的-C1-6烷基；
每一R41是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基、未取代的-C1-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R38)2；
每一R61是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R62是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R68在每一种情况下独立地选自下组：H和未取代的-C1-6烷基；
每一n独立地是整数0到1；
每一p独立地是整数1到10；
每一q独立地是整数1到5；
t是整数1到4；以及
y是整数1到3。
本发明的一些实施方式包括具有通式V的化合物：
或其盐、药学上可接受的盐或前药，
其中：
R1选自下组：H、卤化物和C1-3烷基；
R2选自下组：6元-10元杂芳基(R4)和苯基(R5)m(R6)；
R3选自下组：
R4是连接到所述6元-10元杂芳基的1个取代基，且选自下组：H、卤化物、-CN、未取代的-C1-6卤代烷基、未取代的-C1-6烷基、-(C1-3烷基)n杂环基(R22)p、-O-芳基(R23)q、-NHC(＝O)R24和-(C1-6烷基)nN(R25)2；
每一R5是连接到苯环的取代基，且每次出现时独立地选自下组：H和卤化物；
R6是连接到苯环的1个取代基，且选自下组：H、-(C1-3烷基)n杂环基(R26)p、-O-芳基(R27)q、-NHC(＝O)R28和-(CH2)zN(R29)2；
每一R22是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-OH、-CH2OH、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R23是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R24在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-N(R60)2和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R25在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R25通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R26是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-OH、-CN和-C1-6烷基；
每一R27是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R28在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-N(R60)2和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R29在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R36是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R60在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R60通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
m是整数1到4；
每一n独立地是整数0到1；
每一p独立地是整数1到10；以及
每一q独立地是整数1到5。
本发明的一些实施方式包括具有通式VI的化合物：
或其盐、药学上可接受的盐或前药，
其中：
R1选自下组：H、卤化物和C1-3烷基；
R2选自下组：6元-10元杂芳基(R4)和苯基(R5)m(R6)；
R3是
R4是连接到6元-10元杂芳基的1个取代基，且选自下组：H、卤化物、-CN、未取代的-C1-6卤代烷基、-(C1-3烷基)n杂环基(R22)p、-O-芳基(R23)q、-NHC(＝O)R24和-(C1-6烷基)nN(R25)2；
每一R5是连接到苯环的取代基，且每次出现时独立地选自下组：H和卤化物；
R6是连接到苯环的1个取代基，且选自下组：H、-(C1-3烷基)n杂环基(R26)p、-O-芳基(R27)q、-NHC(＝O)R28和-(CH2)zN(R29)2；
每一R7是连接到碳环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R8是连接到杂环基环上的碳或氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-(C1-3烷基)n碳环基(R7)p、-CN、-N(R25)2、-(C1-3烷基)n芳基(R11)q、-杂环基(R31)p、未取代的–C1-6卤代烷基和未取代的–C1-9烷基；
每一R11是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN和-C1-6烷基；
每一R22是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-OH、-CH2OH、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R23是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R24在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-N(R60)2和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R25在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R25通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R26是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-OH、-CN和-C1-6烷基；
每一R27是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R28在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-N(R60)2和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R29在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R31是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H和卤化物；
每一R60在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R60通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
m是整数1到4；
每一n独立地是整数0到1；
每一p独立地是整数1到10；
每一q独立地是整数1到5；
z是整数1到5；以及
前提是通式VI的化合物不是
本发明的一些实施方式包括具有通式VII的化合物：
或其盐、药学上可接受的盐或前药，
其中：
R1选自下组：H、卤化物和C1-3烷基；
R2选自下组：6元-10元杂芳基(R4)和苯基(R5)m(R6)；
R3是
R4是连接到6元-10元杂芳基的1个取代基，且选自下组：H、卤化物、-CN、未取代的-C1-6卤代烷基、-(C1-3烷基)n杂环基(R22)p、-O-芳基(R23)q、-NHC(＝O)R24和-(C1-6烷基)nN(R25)2；
每一R5是连接到苯环的取代基，且每次出现时独立地选自下组：H和卤化物；
R6是连接到苯环的1个取代基，且选自下组：H、-(C1-3烷基)n杂环基(R26)p、-O-芳基(R27)q、-NHC(＝O)R28和-(CH2)zN(R29)2；
每一R10是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：Cl、Br、I、未取代的–C1-6卤代烷基、-N(R40)(R41)、未取代的-C1-6烷基和-(C1-3烷基)n杂环基(R31)p，其中杂环基选自下组：仅包含N和C的6元环，包含C、N、O和S的5元环，包含C、N、O和S的4元环和包含C、N、O和S的3元环；
每一R22是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-OH、-CH2OH、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R23是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R24在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-N(R60)2和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R25在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R25通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R26是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-OH、-CN和-C1-6烷基；
每一R27是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R28在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-N(R60)2和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R29在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R31是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-C1-6烷基和–C1-6卤代烷基；
每一R38在每一种情况下独立地选自下组：H、-C1-6烷基和–碳环基；
每一R40是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基和未取代的-C1-6烷基；
每一R41是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基、未取代的-C1-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R38)2；
每一R60在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R60通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
m是整数1到4；
每一n独立地是整数0到1；
每一p独立地是整数1到10；
每一q独立地是整数1到5；以及
z是整数1到5。
本发明的一些实施方式包括具有通式VIII的化合物：
或其盐、药学上可接受的盐或前药，
其中：
R1选自下组：H、卤化物和C1-3烷基；
R2选自下组：6元-10元杂芳基(R4)和苯基(R5)m(R6)；
R3是未取代的-C1-9烷基；
R4是连接到6元-10元杂芳基的1个取代基，且选自下组：H、卤化物、未取代的-C1-6卤代烷基、-(C1-3烷基)n杂环基(R22)p、-O-芳基(R23)q、-NHC(＝O)R24和-(C1-6烷基)nN(R25)2；
每一R5是连接到苯环的取代基，且每次出现时独立地选自下组：H和卤化物；
R6是连接到苯环的1个取代基，且选自下组：H、-(C1-3烷基)n杂环基(R26)p、-O-芳基(R27)q、-NHC(＝O)R28和-(CH2)zN(R29)2；
每一R22是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-OH、-CH2OH、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R23是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R24在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-N(R60)2和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R25在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R25通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R26是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-OH、-CN和-C1-6烷基；
每一R27是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R28在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-N(R60)2和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R29在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R60在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R60通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
m是整数1到4；
每一n独立地是整数0到1；
每一p独立地是整数1到10；
每一q独立地是整数1到5；以及
z是整数1到5。
本发明的一些实施方式包括具有通式IX的化合物：
或其盐、药学上可接受的盐或前药，
其中：
R1选自下组：H、卤化物和-C1-3烷基；
R2选自下组：6元-10元杂芳基(R4)和苯基(R5)m(R6)；
前提是R2不是
R3选自下组：H、未取代的-C1-9烷基、未取代的-C1-9卤代烷基、-(C1-6烷基)N(R68)2、-(C2-6烷基)O(C1-6烷基)、-碳环基(R7)p、-单环杂环基(R8)p、-螺环杂环基(R8)p、-(C1-3烷基)杂环基(R9)p、-双环芳基(R10)q、-(C1-3烷基)芳基(R10)q、
R4是连接到6元-10元杂芳基的1个取代基，且选自下组：H、Cl、Br、I、-CN、未取代的-C1-6卤代烷基、-(C1-3烷基)n杂环基(R22)p、-O芳基(R23)q、-NHC(＝O)R24和-(C1-6烷基)nN(R25)2；
每一R5是连接到苯环的取代基，且每次出现时独立地选自下组：H和卤化物；
R6是连接到苯环的1个取代基，且选自下组：H、-(C1-3烷基)n杂环基(R26)p、-O-芳基(R27)q、-NHC(＝O)R28和-(CH2)zN(R29)2；
每一R7是连接到碳环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R8是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-(C1-3烷基)nOR30、-(C1-3烷基)碳环基(R7)p、-CN、-N(R25)2、-(C1-3烷基)n芳基(R11)q、-杂环基(R31)p、-C(＝O)R32、未取代的–C1-6卤代烷基和未取代的–C1-6烷基；
每一R9是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CN、-杂环基(R31)p、-C(＝O)R32、未取代的–C1-6卤代烷基和未取代的–C1-6烷基；
每一R10是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的–C1-6卤代烷基、-CN、-(C1-3烷基)n杂环基(R31)p、-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)和未取代的-C1-6烷基；
每一R11是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN和-C1-6烷基；
每一R12是连接到吡啶环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R13选自下组：未取代的-C1-6烷基、未取代的–C2-6卤代烷基、CN、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R42和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R14选自下组：未取代的-C1-6卤代烷基、CN、未取代的-C1-6烷基、-OR48、-SO2R35、-(C2-3烷基)n杂环基(R44)p、-(C1-3烷基)n芳基(R45)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R46)(R47)；
每一R15选自下组：未取代的-C1-6烷基、-OR43、-(C2-3烷基)杂环基(R50)p、-芳基(R51)q、-(C1-3烷基)芳基(R52)q、-C(＝O)N(R53)2、-NHC(＝O)R54和-(C1-6烷基)nN(R55)(R56)；
每一R16选自下组：-CN、未取代的-C1-6烷基、未取代的–C2-6卤代烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R57)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R17是取代基连接到吡啶环且在每一种情况下独立地选自下组：–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R18是取代基连接到杂芳基环且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R19是取代基连接到杂芳基环且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R58)(R59)；
每一R20是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、-CN、未取代的-C1-6烷基、未取代的–C2-6卤代烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R21是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R22是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-OH、-CH2OH、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R23是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R24在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-N(R60)2和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R25在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R25通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R26是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-OH、-CN和-C1-6烷基；
每一R27是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R28在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-N(R60)2和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R29在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R30在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R31是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H和卤化物；
每一R32在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和–碳环基；
每一R34在每一种情况下独立地选自下组：H、-CF3、-C1-6烷基、-杂环基(R61)p和-芳基(R62)q；
每一R35在每一种情况下独立地选自下组：-CF3和-C1-6烷基；
每一R36是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R37是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和Me；
每一R38在每一种情况下独立地选自下组：H、-C1-6烷基和–碳环基，或者，两个相邻R38通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R39在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R40是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基和未取代的-C1-6烷基；
每一R41是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基、未取代的-C1-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R38)2；
每一R42在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-(C1-3烷基)碳环基和-(C4-6碳环基)；
每一R43在每一种情况下独立地选自下组：-C3-6烷基、-杂环基(R61)p和-芳基(R63)q；
每一R44是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R45是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：Cl、Br、I、-CF3、-CN和Me；
每一R46是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H和–C2-6烷基；
每一R47是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、-C2-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R38)2；
每一R48在每一种情况下独立地选自下组：-C3-6烷基、-杂环基(R61)p和-芳基(R62)q；
每一R50是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R51在每一种情况下独立地选自下组：Cl、Br、I、-CF3、-CN和Me；
每一R52在每一种情况下独立地选自下组：Cl、Br、I、-CF3、-CN和Me；
每一R53在每一种情况下独立地是-C1-4烷基；
每一R54在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-(C1-3烷基)碳环基和-(C4-6碳环基)；
每一R55是连接到氮的取代基，且是未取代的–C2-6烷基；
每一R56是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C2-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R64)2；
每一R57在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和–C2-6烷基；
每一R58是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R59是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R38)2；
每一R60在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R60通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R61是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R62是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R63是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R64在每一种情况下独立地选自下组：H和-C2-6烷基，或者，两个相邻R64通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
R65是-(C1-3烷基)n杂环基(R8)p；
每一R68在每一种情况下独立地选自下组：H和未取代的-C1-6烷基；
m是整数1到4；
每一n独立地是整数0到1；
每一p独立地是整数1到10；
每一q独立地是整数1到5；
t是整数1到4；
y是整数1到3；
z是整数1到5；以及
前提是通式IX的化合物不是选自下组的化合物：
本发明的一些实施方式包括具有通式X的化合物：
或其盐、药学上可接受的盐或前药，
其中：
R1选自下组：H、卤化物和-C1-3烷基；
R2选自下组：6元-10元杂芳基(R4)和苯基(R5)m(R6)；
前提是R2不是
R3选自下组：H、未取代的-C1-9烷基、未取代的-C1-9卤代烷基、-(C1-6烷基)N(R68)2、-(C2-6烷基)O(C1-6烷基)、-碳环基(R7)p、-单环杂环基(R8)p、-螺环杂环基(R8)p、-(C1-3烷基)杂环基(R9)p、-双环芳基(R10)q、-(C1-3烷基)芳基(R10)q、
R4是连接到6元-10元杂芳基的1个取代基，且选自下组：未取代的-C1-6卤代烷基、-(C1-3烷基)n杂环基(R22)p、-O-芳基(R23)q、-NHC(＝O)R24和-(C1-6烷基)nN(R25)2；
每一R5是连接到苯环的取代基，且每次出现时独立地选自下组：H和卤化物；
R6是连接到苯环的1个取代基，且选自下组：H、-(C1-3烷基)n杂环基(R26)p、-O-芳基(R27)q、-NHC(＝O)R28和-(CH2)zN(R29)2；
每一R7是连接到碳环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R8是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-(C1-3烷基)nOR30、-(C1-3烷基)碳环基(R7)p、-CN、-N(R25)2、-(C1-3烷基)n芳基(R11)q、-杂环基(R31)p、-C(＝O)R32、未取代的–C1-6卤代烷基和未取代的–C1-6烷基；
每一R9是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CN、-杂环基(R31)p、-C(＝O)R32、未取代的–C1-6卤代烷基和未取代的–C1-6烷基；
每一R10是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的–C1-6卤代烷基、-CN、-(C1-3烷基)n杂环基(R31)p、-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)和未取代的-C1-6烷基；
每一R11是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN和-C1-6烷基；
每一R12是连接到吡啶环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R13选自下组：Cl、Br、I、未取代的-C1-6烷基、未取代的–C2-6卤代烷基、-CN、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R42和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R14选自下组：Cl、Br、I、未取代的-C1-6卤代烷基、CN、未取代的-C1-6烷基、-OR48、-SO2R35、-(C2-3烷基)n杂环基(R44)p、-(C1-3烷基)n芳基(R45)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R46)(R47)；
每一R15选自下组：卤化物、未取代的-C1-6烷基、未取代的–C2-6卤代烷基、-OR43、-(C2-3烷基)杂环基(R50)p、-芳基(R51)q、-(C1-3烷基)芳基(R52)q、-C(＝O)N(R53)2、-NHC(＝O)R54和-(C1-6烷基)nN(R55)(R56)；
每一R16选自下组：卤化物、-CN、未取代的-C1-6烷基、未取代的–C2-6卤代烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R57)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R17是连接到吡啶环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R18是取代基连接到杂芳基环且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R19是取代基连接到杂芳基环且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R58)(R59)；
每一R20是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：卤化物、-CN、未取代的-C1-6烷基、未取代的–C2-6卤代烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R21是连接到杂芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、–C1-6卤代烷基、-CN、-C1-6烷基、-OR34、-SO2R35、-(C1-3烷基)n杂环基(R36)p、-(C1-3烷基)n芳基(R37)q、-C(＝O)N(R38)2、-NHC(＝O)R39和-(C1-6烷基)nN(R40)(R41)；
每一R22是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-OH、-CH2OH、-CN、-N(R25)2和-C1-6烷基；
每一R23是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R24在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-N(R60)2和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R25在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R25通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R26是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-OH、-CN和-C1-6烷基；
每一R27是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R28在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-N(R60)2和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R29在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R30在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R31是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H和卤化物；
每一R32在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和–碳环基；
每一R34在每一种情况下独立地选自下组：H、-CF3、-C1-6烷基、-杂环基(R61)p和-芳基(R62)q；
每一R35在每一种情况下独立地选自下组：-CF3和-C1-6烷基；
每一R36是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R37是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和Me；
每一R38在每一种情况下独立地选自下组：H、-C1-6烷基和–碳环基，或者，两个相邻R38通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R39在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和-(C1-3烷基)n碳环基；
每一R40是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基和未取代的-C1-6烷基；
每一R41是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C1-6卤代烷基、未取代的-C1-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R38)2；
每一R42在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-(C1-3烷基)碳环基和-(C4-6碳环基)；
每一R43在每一种情况下独立地选自下组：-C3-6烷基、-杂环基(R61)p和-芳基(R63)q；
每一R44是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R45是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：Cl、Br、I、-CF3、-CN和Me；
每一R46是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H和–C2-6烷基；
每一R47是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、-C2-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R38)2；
每一R48在每一种情况下独立地选自下组：-C3-6烷基、-杂环基(R61)p和-芳基(R62)q；
每一R50是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R51在每一种情况下独立地选自下组：Cl、Br、I、-CF3、-CN和Me；
每一R52在每一种情况下独立地选自下组：Cl、Br、I、-CF3、-CN和Me；
每一R53在每一种情况下独立地是-C1-4烷基；
每一R54在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基、-(C1-3烷基)碳环基和-(C4-6碳环基)；
每一R55是连接到氮的取代基，且是未取代的–C2-6烷基；
每一R56是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、未取代的-C2-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R64)2；
每一R57在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和–C2-6烷基；
每一R58是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基；
每一R59是连接到氮的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：-C1-6烷基和-(C1-6烷基)nN(R38)2；
每一R60在每一种情况下独立地选自下组：H和-C1-6烷基，或者，两个相邻R60通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
每一R61是连接到杂环基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-OH、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R62是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：H、卤化物、-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R63是连接到芳基环的取代基，且在每一种情况下独立地选自下组：-CF3、-CN和-C1-6烷基；
每一R64在每一种情况下独立地选自下组：H和-C2-6烷基，或者，两个相邻R64通过与它们相连接的氮原子结合在一起以形成3元到7元杂环；
R65是-(C1-3烷基)n杂环基(R8)p；
每一R68在每一种情况下独立地选自下组：H和未取代的-C1-6烷基；
m是整数1到4；
每一n独立地是整数0到1；
每一p独立地是整数1到10；
每一q独立地是整数1到5；
t是整数1到4；
y是整数1到3；
z是整数1到5；以及
前提是通式X的化合物不是选自下组的化合物：
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，m是整数1到4。
在通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，每一n独立地是整数0到1。
在通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，n是1。
在通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，n是0。
在通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，每一p独立地是整数1到10。
在通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，每一p独立地是整数1到4。
在通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，每一p独立地是整数1到2。
在通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，p是1。
在通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，每一q独立地是整数1到5。
在通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，每一q独立地是整数1到3。
在通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，每一q独立地是整数1到2。
在通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，q是1。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，每一t独立地是整数1到4。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，每一t独立地是整数1到3。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，每一t独立地是整数1到2。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，t是1。
在通式I、III、IV、IX和X的一些实施方式中，每一y独立地是整数1到3。
在通式I、III、IV、IX和X的一些实施方式中，每一y独立地是整数1到2。
在通式I、III、IV、IX和X的一些实施方式中，y是1。
在通式I、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，z是整数1到5。
在通式I、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，z是整数1到2。
在通式I、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，z是1。
在通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R1选自下组：H、F和Me。
在通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R1是H。
在通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R1是F。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是6-元杂芳基(R4)。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是10-元杂芳基(R4)。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是-吡啶基(R4)(–pridinyl(R4))。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡啶-2-基(R4)。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡啶-3-基(R4)。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡啶-4-基(R4)。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–异喹啉基(R4)。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–异喹啉-4-基(R4)。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–嘧啶基(R4)。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–嘧啶-5-基(R4)。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡嗪基(R4)。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡嗪-2-基(R4)。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–异喹啉基(R4)。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R4是H。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R4是Cl。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R4是-(C1-3烷基)n杂环基(R22)p。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R4是-(CH2)杂环基(R22)p。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R4选自下组：
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R4是-杂环基(R22)p。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R4选自下组：
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R4是-O-芳基(R23)q。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R4是-O-苯基(R23)q。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R4是-NHC(＝O)R24。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R4是-(C1-6烷基)nN(R25)2。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R4是-(CH2)N(R25)2。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R4是-(CH2)N(R25)2，且R25独立地是-C1-2烷基。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R4是-(CH2)N(Me)2。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡啶基(R4)，且R4是-(C1-3烷基)n杂环基(R22)p。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡啶-3-基(R4)，且R4是-(CH2)杂环基(R22)p。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡啶-3-基(R4)，且R4选自下组：
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡啶-3-基(R4)，且R4是-杂环基(R22)p。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡啶-3-基(R4)，且R4选自下组：
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡啶基(R4)，且R4是-O-芳基(R23)q。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡啶基(R4)，且R4是-O-苯基(R23)q。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡啶基(R4)，且R4是-NHC(＝O)R24。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡啶基(R4)，且R4是-(C1-6烷基)nN(R25)2。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡啶基(R4)，且R4是-(CH2)N(R25)2。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡啶-3-基(R4)，且R4是-(CH2)N(R25)2，且R25独立地是-C1-2烷基。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡啶-3-基(R4)，且R4是-(CH2)N(Me)2。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡嗪基(R4)，且R4是-(C1-3烷基)n杂环基(R22)p。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡嗪-2-基(R4)，且R4是-(CH2)杂环基(R22)p。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡嗪-2-基(R4)，且R4选自下组：
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡嗪-2-基(R4)，且R4是-杂环基(R22)p。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡嗪-2-基(R4)，且R4选自下组：
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡嗪基(R4)，且R4是-O-芳基(R23)q。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡嗪基(R4)，且R4是-O-苯基(R23)q。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡嗪基(R4)，且R4是-NHC(＝O)R24。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡嗪基(R4)，且R4是-(C1-6烷基)nN(R25)2。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡嗪基(R4)，且R4是-(CH2)N(R25)2。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡嗪-2-基(R4)，且R4是-(CH2)N(R25)2，且R25独立地是-C1-2烷基。
在通式I、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–吡嗪-2-基(R4)，且R4是-(CH2)N(Me)2。
在通式IV、V、VI、VII和VIII的一些实施方式中，R4是F。
在通式IV、V、VI、VII和VIII的一些实施方式中，R4是未取代的–C1-6烷基。
在通式IV、V、VI、VII和VIII的一些实施方式中，R4是未取代的–C1-4烷基。
在通式IV、V、VI、VII和VIII的一些实施方式中，R4是未取代的–C1-3烷基。
在通式IV、V、VI、VII和VIII的一些实施方式中，R4是未取代的–C1-2烷基。
在通式IV、V、VI、VII和VIII的一些实施方式中，R4是甲基。
在通式IV、V、VI、VII和VIII的一些实施方式中，R2是6元杂芳基(R4)，且R4是F。
在通式IV、V、VI、VII和VIII的一些实施方式中，R2是10元杂芳基(R4)，且R4是F。
在通式IV、V、VI、VII和VIII的一些实施方式中，R2是–吡啶基(R4)，且R4是F。
在通式IV、V、VI、VII和VIII的一些实施方式中，R2是–吡啶-3-基(R4)，且R4是F。
在通式IV、V、VI、VII和VIII的一些实施方式中，R2是–吡嗪-2-基(R4)，且R4是F。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R2是–苯基(R5)m(R6)。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R5是H。
在通式I、II、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R5是F。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R5是Cl。
在通式I、II、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R5是F，且m是2。
在通式II、V、VI、VII和VIII的一些实施方式中,R2is
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是H。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–(C1-3烷基)n杂环基(R26)p。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–(CH2)杂环基(R26)p。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–(CH2)杂环基(R26)p，且R26是H。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–(CH2)杂环基(R26)p，p是1，且R26是-C1-6烷基。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–(CH2)杂环基(R26)p，p是1，且R26是-C1-5烷基。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–(CH2)杂环基(R26)p，p是1，且R26是-C1-4烷基。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–(CH2)杂环基(R26)p，p是1，且R26是-C1-3烷基。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–(CH2)杂环基(R26)p，p是1，且R26是-C1-2烷基。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–(CH2)杂环基(R26)p，p是1，且R26是甲基。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–(CH2)杂环基(R26)p，p是1-2，且R26是卤化物。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–(CH2)杂环基(R26)p，p是1-2，且R26是F。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–(CH2)杂环基(R26)p，p是1-2，且R26是Cl。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6选自下组：
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–杂环基(R26)p。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–杂环基(R26)p，且R26是H。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–杂环基(R26)p，p是1，且R26是-C1-6烷基。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–杂环基(R26)p，p是1，且R26是-C1-5烷基。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–杂环基(R26)p，p是1，且R26是-C1-4烷基。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–杂环基(R26)p，p是1，且R26是-C1-3烷基。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–杂环基(R26)p，p是1，且R26是-C1-2烷基。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–杂环基(R26)p，p是1，且R26是甲基。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–杂环基(R26)p，p是1-2，且R26是卤化物。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–杂环基(R26)p，p是1-2，且R26是F。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6是–杂环基(R26)p，p是1-2，且R26是Cl。
在通式I、V、VI、VII、VIII、IX和X的一些实施方式中，R6选自下组：
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是H。
在通式I、II、III、IV、VIII、IX和X的一些实施方式中，R3是-C1-9烷基。
在通式I、II、III、IV、VIII、IX和X的一些实施方式中，R3是-C1-6烷基。
在通式I、II、III、IV、VIII、IX和X的一些实施方式中，R3是-C1-5烷基。
在通式I、II、III、IV、VIII、IX和X的一些实施方式中，R3是-C1-4烷基。
在通式I、II、III、IV、VIII、IX和X的一些实施方式中，R3是-C1-3烷基。
在通式I、II、III、IV、VIII、IX和X的一些实施方式中，R3是-C1-2烷基。
在通式I、II、III、IV、VIII、IX和X的一些实施方式中，R3是甲基。
在通式I、II、III、IV、VIII、IX和X的一些实施方式中，R3是–C2-6烷基。
在通式I、II、III、IV、VIII、IX和X的一些实施方式中，R3是–C3-6烷基。
在通式I、II、III、IV、VIII、IX和X的一些实施方式中，R3是–C4-6烷基。
在通式I、II、III、IV、VIII、IX和X的一些实施方式中，R3是–C5-6烷基。
在通式I、II、III、IV、VIII、IX和X的一些实施方式中，R3是–C2-5烷基。
在通式I、II、III、IV、VIII、IX和X的一些实施方式中，R3是–C2-4烷基。
在通式I、II、III、IV、VIII、IX和X的一些实施方式中，R3是–C2-3烷基。
在通式I、II、III、IV、VIII、IX和X的一些实施方式中，R3是–C3-5烷基。
在通式I、II、III、IV、VIII、IX和X的一些实施方式中，R3是–C3-4烷基。
在通式I、II、III、IV、VIII、IX和X的一些实施方式中，R3选自下组：
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(C1-6烷基)N(R68)2。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(C1-4烷基)N(R68)2。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(C1-3烷基)N(R68)2。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(C1-2烷基)N(R68)2。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2)N(R68)2。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2)N(R68)2，且每一R68独立地是未取代的-C1-3烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2)N(R68)2，且每一R68独立地是未取代的-C1-2烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2)N(Me)2。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2CH2)N(R68)2。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2CH2)N(R68)2，且每一R68独立地是未取代的-C1-3烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2CH2)N(R68)2，且每一R68独立地是未取代的-C1-2烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2CH2)N(Me)2。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(C2-6烷基)O(C1-6烷基)。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(C2-5烷基)O(C1-6烷基)。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(C2-4烷基)O(C1-6烷基)。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(C2-3烷基)O(C1-6烷基)。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2)O(C1-6烷基)。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2)O(C1-4烷基)。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2)O(C1-3烷基)。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2)O(C1-2烷基)。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2)OMe。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2)OEt。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2)OnPr。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2)OiPr。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2CH2)O(C1-6烷基)。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2CH2)O(C1-4烷基)。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2CH2)O(C1-3烷基)。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2CH2)O(C1-2烷基)。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2CH2)OMe。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2CH2)OEt。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2CH2)OnPr。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2CH2)OiPr。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-碳环基(R7)p。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-碳环基(R7)p，其中碳环基选自下组：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-碳环基(R7)p，且R7是H。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-碳环基(R7)p，且R7是卤化物。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-碳环基(R7)p，p是1-2，且R7是卤化物。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-碳环基(R7)p，p是1-2，且R7是F。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-碳环基(R7)p，且R7是-CF3。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-碳环基(R7)p，且R7是-CN。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-碳环基(R7)p，且R7是-N(R25)2。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-碳环基(R7)p，p是1，R7是-N(R25)2，且R25独立地选自H和-C1-6烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-碳环基(R7)p，p是1，R7是-N(R25)2，且R25独立地选自H和-C1-2烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-碳环基(R7)p，p是1，且R7是-NH2。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-碳环基(R7)p，p是1，且R7是-NMe2。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3选自下组：
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C1-6烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C1-5烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C1-4烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C1-3烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C1-2烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C2-6烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C3-6烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C4-6烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C5-6烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C2-5烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C2-4烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C2-3烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C3-5烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C3-4烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C2-4烷基，其中烷基包含-C≡C-。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C1-6卤代烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C1-6卤代烷基，其中卤代是F。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C1-5卤代烷基，其中卤代是F。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C1-4卤代烷基，其中卤代是F。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C1-3卤代烷基，其中卤代是F。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C1-2卤代烷基，其中卤代是F。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C2-4卤代烷基，其中卤代是F。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-单环杂环基(R8)p，p是1，且R8是未取代的–C2-3卤代烷基，其中卤代是F。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3选自下组：
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3选自下组：
在通式I、II、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(C1-3烷基)杂环基(R9)p。
在通式I、II、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(C1-2烷基)杂环基(R9)p。
在通式I、II、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2CH2)杂环基(R9)p。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是
在通式I、II、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2)杂环基(R9)p。
在通式II、III和IV的一些实施方式中，R3是-(C1-3烷基)n芳基(R10)q。
在通式II、III和IV的一些实施方式中，R3是-芳基(R10)q。
在通式II、III和IV的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q。
在通式II、III和IV的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，且R10是-(C1-3烷基)n杂环基(R31)p。
在通式II、III和IV的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，且R10是-(CH2)杂环基(R31)p。
在通式II、III和IV的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，R10是-(CH2)杂环基(R31)p，且R31是H。
在通式II、III和IV的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，R10是-(CH2)杂环基(R31)p，p是1-2，且R31是F。
在通式II和III的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，且R10是-(CH2)杂环基(R31)p，p是1，且R31是-C1-6烷基。
在通式II和III的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，且R10是-(CH2)杂环基(R31)p，p是1，且R31是-C1-5烷基。
在通式II和III的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，且R10是-(CH2)杂环基(R31)p，p是1，且R31是-C1-4烷基。
在通式II和III的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，且R10是-(CH2)杂环基(R31)p，p是1，且R31是-C1-3烷基。
在通式II和III的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，且R10是-(CH2)杂环基(R31)p，p是1，且R31是-C1-2烷基。
在通式II和III的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，且R10是-(CH2)杂环基(R31)p，p是1，且R31是甲基。
在通式II和III的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，且R10是-(CH2)杂环基(R31)p，p是1，且R31是–C1-6卤代烷基。
在通式II和III的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，且R10是-(CH2)杂环基(R31)p，p是1，且R31是–C2-4卤代烷基。
在通式II、III和IV的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，R10是-杂环基(R31)p。
在通式II、III和IV的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，R10是-杂环基(R31)p，且R31是H。
在通式II、III和IV的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，R10是-杂环基(R31)p，p是1-2，且R31是F。
在通式II和III的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，且R10是-杂环基(R31)p，p是1，且R31是-C1-6烷基。
在通式II和III的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，且R10是-杂环基(R31)p，p是1，且R31是-C1-5烷基。
在通式II和III的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，且R10是-杂环基(R31)p，p是1，且R31是-C1-4烷基。
在通式II和III的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，且R10是-杂环基(R31)p，p是1，且R31是-C1-3烷基。
在通式II和III的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，且R10是-杂环基(R31)p，p是1，且R31是-C1-2烷基。
在通式II和III的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，且R10是-杂环基(R31)p，p是1，且R31是甲基。
在通式II和III的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，且R10是-杂环基(R31)p，p是1，且R31是–C1-6卤代烷基。
在通式II和III的一些实施方式中，R3是-苯基(R10)q，q是1，且R10是-杂环基(R31)p，p是1，且R31是–C2-4卤代烷基。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(C1-3烷基)芳基(R10)q。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(C1-3烷基)苯基(R10)q。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(C1-2烷基)苯基(R10)q。
在通式I、II、III、IV、IX和X的一些实施方式中，R3是-(CH2烷基)苯基(R10)q。
通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的示例性化合物参见表1。
表1.
给药和药物组合物
一些实施方式包括药物组合物，所述药物组合物包含：(a)治疗有效量的本文提供的化合物或其相应的对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体。
本文提供的化合物也可以与其它活性药剂联用(一起或依次给予)。
可用其它另一种活性试剂以及通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物的组合治疗的疾病的非限制性示例是结肠直肠癌、卵巢癌、慢性炎症、糖尿病性视网膜病、肺纤维化和骨关节炎。例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物可与一种或多种化疗化合物组合。
在一些实施方式中，可使用通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物以及下述药物中的一种或多种的组合来治疗结肠直肠癌：氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)(5-FU),其可与维生素类药物甲酰四氢叶酸(也称作亚叶酸)一起给药；卡培他滨(capecitabine)伊立替康(irinotecan)奥沙利铂(oxaliplatin)能进一步联合通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物的这些药物的组合的示例有FOLFOX(5-FU、甲酰四氢叶酸和奥沙利铂)、FOLFIRI(5-FU、甲酰四氢叶酸和药薯)、FOLFOXIRI(甲酰四氢叶酸、5-FU、奥沙利铂和药薯)和CapeOx(卡培他滨和奥沙利铂)。对于直肠癌而言，可在手术之前，联用使用5-FU或卡培他滨的化疗与辐射(新辅助治疗)。
在一些实施方式中，可使用通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物以及下述药物中的一种或多种的组合来治疗卵巢癌：拓扑替康(Topotecan),脂质体阿霉素(Liposomal doxorubicin)吉西他滨(Gemcitabine)环磷酰胺长春瑞滨(Vinorelbine)异环磷酰胺(Ifosfamide)依托泊苷(Etoposide)(VP-16),六甲蜜胺卡培他滨伊立替康(CPT-11,),美法仑(Melphalan),培美曲塞(Pemetrexed)和白蛋白结合的紫杉醇(蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)，)。能够进一步联合通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物的这些药物组合的示例有：TIP(紫杉醇[紫杉酚]、异环磷酰胺和顺氯氨铂)、VeIP(长春碱、异环磷酰胺和顺氯氨铂)和VIP(依托泊苷[VP-16]、异环磷酰胺和顺氯氨铂)。
在一些实施方式中，可将通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物与下述方法中的任一种组合来治疗癌症：a)激素疗法如芳香化酶抑制剂,LHRH[促黄体生成激素释放激素]类似物和抑制剂等；(b)消融法或栓塞法如射频消融术(RFA)、乙醇(醇)消融、微波热疗和冷冻手术(冷冻疗法)；(c)使用烷基化剂的化疗,所述烷基化剂包括如顺铂和卡铂、奥沙利铂、氮芥(mechlorethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥和异环磷酰胺；(d)使用例如咪唑硫嘌呤和巯嘌呤等的抗代谢物的化疗；(e)使用植物生物碱类和萜类化合物的化疗，例如长春花生物碱(即长春新碱、长春花碱、长春瑞滨和长春地辛)和紫杉烷；(f)使用足叶草毒素、依托泊苷、替尼泊苷和多西他赛的化疗；(g)使用拓扑异构酶抑制剂的化疗,如伊立替康、拓扑替康、安吖啶(amsacrine)、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐和替尼泊苷；(h)使用细胞毒性抗生素的化疗，如放线菌素、蒽环霉素、阿霉素、柔毛霉素、戊柔比星(valrubicin)、伊达比星(idarubicin)、表柔比星、博来霉素(bleomycin)、普卡霉素(plicamycin)和丝裂霉素；(i)使用酪氨酸-抑制剂的化疗,如甲磺酸伊马替尼(也称为STI–571),吉非替尼(易瑞沙(Iressa),也称为ZD1839),埃罗替尼(销售商标为),硼替佐米(Bortezomib)它莫西芬,托法替尼(tofacitinib),克里唑替铌(crizotinib)，Bcl-2抑制剂(如在临床试验中的奥布托沙(obatoclax),ABT-263和棉子酚),PARP抑制剂(例如在临床试验中的伊尼帕尼(Iniparib),奥拉帕尼(Olaparib)),PI3K抑制剂(如在第三阶段临床试验的派利福辛(perifosine)),VEGF受体2抑制剂(例如阿帕替尼(Apatinib)),AN-152(AEZS-108),Braf抑制剂(如维罗非尼(vemurafenib),达拉菲尼(dabrafenib)和LGX818),MEK抑制剂(如曲美替尼(trametinib)和MEK162),CDK抑制剂,(例如PD-0332991),盐霉素和索拉非尼；(j)使用单克隆抗体的化疗,如利妥昔单抗(Rituximab)(销售商标是或),曲妥珠单抗(赫赛汀，也称为ErbB2),西妥昔单抗(销售商标是),以及贝伐单抗(销售商标是)和(k)放射治疗。
在一些实施方式中，可使用通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物以及天然补充物(例如覆盆子(Bilberry)、金雀花(Butcher's broom)、银杏、葡萄籽提取物和碧萝芷(Pycnogenol)(松树皮))中的一种或多种的组合来治疗糖尿病性视网膜病。
在一些实施方式中，可将通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物与下述方法中的任一种组合来治疗肺纤维化：氧疗、肺康复和手术。
在一些实施方式中，可将通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物与下述方法中的任一种组合来治疗骨关节炎：(a)非甾体类抗炎药(NSAID)如布洛芬、萘普生和对乙酰氨基酚；(b)物理治疗；(c)注射皮质类固醇药物；和(d)注射透明质酸衍生品(例如海尔根(Hyalgan),欣维可(Synvisc))。
本文所述的化合物或其药学上可接受的严的给药可通过可接受的给药模式中的任一种来进行，包括但不限于口服给药、皮下给药、静脉内给药、鼻腔给药、局部给药、经皮给药、腹膜内给药、肌内给药、肺内给药、引道给药、直肠给药、本体给药、神经-耳科给药、眼内给药、结膜下给药、经眼前房注射、玻璃体内给药、腹膜内给药、鞘内给药、囊内给药、胸膜内给药、经伤口灌洗、颊内给药、腹内给药、关节内给药、耳内给药、支气管内给药、囊内给药、脑膜内给药、经吸入给药、经气管内支气管内点滴法、经直接滴注到肺空洞、脊柱内给药、滑膜腔内给药、胸内给药、经胸膜腔造口术灌洗、硬膜外给药、鼓室内给药、脑池内给药、血管内给药、心室内给药、骨内给药、经感染骨的灌洗、或者经作为假体装置中任意掺混物的一部分而施加。在一些实施方式中，给药方法包括口服给药或胃肠道外给药。
旨在用于药学应用的本文提供的化合物可作为晶体或无定形产品给予。药学上可接受的组合物可为固体、半固体、液体、溶液、胶体、脂质体、乳剂、混悬剂、络合物、团聚体和气溶胶。剂型包括诸如片剂、胶囊剂、粉末剂、液体制剂、混悬剂、栓剂、气溶胶、植入物、控释制剂等。可例如通过如沉淀、结晶、铣、磨、超临界流体加工、凝聚、络合凝聚、封装、乳化、络合、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法，作为固体栓剂、粉末或膜来获得它们。微波或射频干燥可用于此目的。所述化合物还可以持续或控释剂型进行给药,包括积存注射(depot injection)、渗透泵、药丸(片剂或胶囊)、经皮肤的(包括电迁移)补丁、植入物等，用于在预定速率下的延长的和/或定时的、脉冲的给药。
所述化合物可单独的给药，或可与常规的药物载体、赋形剂等组合地给药。药学上可接受的赋形剂包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，自乳化药物递送系统(SEDDS)，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，药物剂型中使用的表面活性剂，例如吐温(Tweens)、泊洛沙姆或其它类似的聚合物递送基质，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质，例如磷酸盐，三羟甲基氨基甲烷，丙三醇，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物，以及羊毛脂。环糊精如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，或化学改性的衍生物如羟烷基环糊精，包括2-和3-羟丙基-β-环糊精，或其它溶液化的衍生物也可用于提高文中所述的通式的化合物的递送。可制备剂型或组合物，其包含0.005％-100％的如本文所述的化合物，且余量(balance)由非毒性载体组成。设想的组合物可包含0.001％-100％的本文提供的化合物，在一种实施方式中0.1-95％，在另一种实施方式中75-85％，在其它实施方式中20-80％的本文提供的的化合物。制备这种剂型的实际方法是已知的，或是本领域技术人员所明白的；例如参见雷明登药物科学和实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第22版(英国伦敦的药物出版社(Pharmaceutical Press)，2012)。
在一种实施方式中，所述组合物可采取单位剂型如丸剂或片剂的形式，因此组合物除本文提供的化合物外，还可包含：稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂如硬脂酸镁等；粘合剂如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一种固体剂型中，粉末、药丸、溶液或悬浮液(例如在碳酸亚丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124(poloxamer 124)或甘油三酸酯中)被包封在胶囊(明胶或纤维素基胶囊)内。还设想了其中本文提供的的一种或多种化合物和额外的活性剂物理地分离的单位剂型；例如具有每一种药物的颗粒(或胶囊中的片剂)的胶囊；两层片剂；两个-腔室的胶体帽等。还设想了肠溶性包覆的或延长释放的口服剂型。
药学上可给予的液体组合物(例如)可通过以下方式制备：将本文提供的化合物以及任选的药用佐剂溶解、分散或以其它方式置于载体中，从而形成溶液、胶体、脂质体、乳液、络合物、团聚体或悬浮液，所述载体例如是水、盐水、水性右旋糖、甘油、二醇、乙醇等。如果需要，药物组合物可还包含少量无毒辅助物质如润湿剂；乳化剂；共溶剂；增溶剂；pH缓冲剂等，例如醋酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、单月桂酸去水山梨糖醇酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等。
在一些实施方式中，在人体中，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物的单位剂量是约0.25毫克/千克-约50毫克/千克。
在一些实施方式中，在人体中，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物的单位剂量是约0.25毫克/千克-约20毫克/千克。
在一些实施方式中，在人体中，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物的单位剂量是约0.50毫克/千克-约19毫克/千克。
在一些实施方式中，在人体中，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物的单位剂量是约0.75毫克/千克-约18毫克/千克。
在一些实施方式中，在人体中，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物的单位剂量是约1.0毫克/千克-约17毫克/千克。
在一些实施方式中，在人体中，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物的单位剂量是约1.25毫克/千克-约16毫克/千克。
在一些实施方式中，在人体中，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物的单位剂量是约1.50毫克/千克-约15毫克/千克。
在一些实施方式中，在人体中，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物的单位剂量是约1.75毫克/千克-约14毫克/千克。
在一些实施方式中，在人体中，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物的单位剂量是约2.0毫克/千克-约13毫克/千克。
在一些实施方式中，在人体中，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物的单位剂量是约3.0毫克/千克-约12毫克/千克在人体中。
在一些实施方式中，在人体中，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物的单位剂量是约4.0毫克/千克-约11毫克/千克。
在一些实施方式中，在人体中，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物的单位剂量是约5.0毫克/千克-约10毫克/千克。
在一些实施方式中，所述组合物以适合单次给予的单位剂型提供。
在一些实施方式中，所述组合物以适合每天两次给予的单位剂型提供。
在一些实施方式中，所述组合物以适合每天3次给予的单位剂型提供。
注射剂可以制备成常规形式，例如液体溶液、胶体、脂质体、络合物、团聚体或混悬液，或乳液，或适合在注射前在液体中重建的固体形式。这种胃肠外组合物中包含的本文提供的化合物的百分数高度依赖于其特殊性质，以及化合物的活性和患者的需要。然而，在溶液中可使用0.01％-10％的活性成分或活性剂(例如，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物)的百分数，且如果组合物是固体或悬浮液的话，百分数可更高，其随后可稀释到上述百分数。
在一些实施方式中，所述组合物在溶液中包含约0.1-10％的活性剂。
在一些实施方式中，所述组合物在溶液中包含约0.1-5％的活性剂。
在一些实施方式中，所述组合物在溶液中包含约0.1-4％的活性剂。
在一些实施方式中，所述组合物在溶液中包含约0.15-3％的活性剂。
在一些实施方式中，所述组合物在溶液中包含约0.2-2％的活性剂。
在一些实施方式中，以适于通过在约1-96小时的时间段中进行静脉内输液的连续剂量的剂型来提供组合物。
在一些实施方式中，以适于通过在约1-72小时的时间段中进行静脉内输液的连续剂量的剂型来提供组合物。
在一些实施方式中，以适于通过在约1-48小时的时间段中进行静脉内输液的连续剂量的剂型来提供组合物。
在一些实施方式中，以适于通过在约1-24小时的时间段中进行静脉内输液的连续剂量的剂型来提供组合物。
在一些实施方式中，以适于通过在约1-12小时的时间段中进行静脉内输液的连续剂量的剂型来提供组合物。
在一些实施方式中，以适于通过在约1-6小时的时间段中进行静脉内输液的连续剂量的剂型来提供组合物。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约5mg/m2-约300mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约5mg/m2-约200mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约5mg/m2-约100mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约10mg/m2-约50mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约50mg/m2-约200mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约75mg/m2-约175mg/m2的剂量向人体静脉输注。
在一些实施方式中，这些组合物可以以约100mg/m2-约150mg/m2的剂量向人体静脉输注。
需要注意的是，浓度和剂量值还可根据特定化合物和待缓解的病症严重度而变化。还应理解，对于任何具体的患者而言，具体的剂量方案应随时间根据个体需求以及进行给予或监督组合物给以的人员的专业判断来调节，且本文所述的浓度范围只是示例性的，无意于限制所要求保护的组合物的范围或实施。
在优选的实施方式中，可将组合物给药到呼吸道(包括鼻腔和肺部)，例如通过喷雾器(nebulizer)、计量吸入器、雾化器(atomizer)、喷雾器(mister)、气溶胶、干粉吸入器、吹入器、通液(liquid instillation)或其它合适的设备或技术。
在一些实施方式中，将预期用于递送到鼻粘膜(nasal mucosa)的气溶胶提供成用于通过鼻子吸入。为了最佳地递送到鼻腔，可使用约5-约100微米的吸入粒度，且约10-约60微米的粒度是优选的。对于鼻腔递送，可需要较大的吸入粒度，从而使对鼻粘膜的影响最大化，且最小化或防止给予的制剂的肺部沉积。在一些实施方式中，预期用于递送到肺的气溶胶提供成通过鼻子或嘴吸入。为了递送到肺，可使用小于约10微米(例如约1-约10微米)的吸入的空气动力学粒度。吸入的颗粒可限定为含溶解的药物的液滴、含悬浮的药物颗粒的液滴(在其中药物不溶于悬浮介质的情况下)、纯药物物质的干燥颗粒、结合了赋形剂的药物物质、脂质体、乳液、胶体系统、团聚体、药物纳米颗粒的聚集体、或者含嵌入的药物纳米颗粒的稀释剂的干燥颗粒。
在一些实施方式中，预期用于呼吸道递送(全身的或局部的)本文所述的通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物可作为下述来进行给予：水性制剂、非水性溶液或悬浮液、含或不含醇的卤素化烃推进剂中的悬浮液或溶液、胶体系统、乳液、团聚体或干燥粉末。水性制剂可通过液体喷雾器进行气溶胶化，使用液压或超声雾化或者通过改性的微泵系统(例如软雾吸入器，或系统)。推进剂基系统可使用合适的增压计量吸入器(pMDI)。干燥粉末可使用干燥粉末吸入器装置(DPI)，其能有效地分散药物物质。可以通过选择合适的装置获得所需的粒径和分布。
在一些实施方式中，可通过各种方法，将本文所述的通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的组合物给予到耳朵。例如，可使用圆形窗口导管(例如，美国专利号6,440,102和6,648,873)。
或者，可将制剂结合进入用于外耳和中耳之间的引流纱布条(wick)(例如，美国专利号6,120,484)，或者吸附到胶原海棉或其它固体载体(例如，美国专利号4,164,559)。
如有需要，可将本发明的制剂结合进入凝胶制剂(例如，美国专利号4,474,752和6,911,211)。
在一些实施方式中，旨在递送到耳朵的本文所述的通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物可以通过植入泵和通过引导到中耳或内耳(耳蜗)的针的递送系统给予，或者通过蜗植入物管心针电极通道或者可选制备的药物递送通道(例如但不限于通过颞骨进入耳蜗的针)给予。
其它选择包括借助泵通过涂覆到多通道电极上的薄膜或者具有为此目的切口进入薄膜的专门嵌入的药物递送通道(途径)的电极来递送。在其他实施方式中，酸性或碱性固体加环利定可以通过外部或内部植入的泵系统的储库递送。
还可通过鼓室注射，将本发明的制剂给予到耳朵，进入中耳、内耳或耳蜗(例如，美国专利号6,377,849和系列号11/337,815)。
治疗剂的鼓室注射是在鼓膜后面将治疗剂注入中耳和/或内耳的技术。在一个实施方式中，本文所述的制剂可以通过经鼓膜注射直接给予到蜗窗膜上。在另一个实施方式中，本文所述的离子通道调节剂耳朵可接受的制剂可以通过非经鼓膜到内耳的途径给予到蜗窗膜上。在其他实施方式中，本文所述的制剂可以通过包括蜗窗嵴的修复的进入蜗窗膜的外科手术方法给予到蜗窗膜上。
在其他实施方式中，也可任选地将通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物配制为直肠组合物，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气溶胶、栓剂、胶冻栓剂或滞留灌肠剂，其包含常规栓剂基料如可可油或其它甘油酯，以及合成聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、PEG(如PEG软膏)等。
可通过将本文提供的化合物与合适的无刺激性赋形剂混合，来制备用于药物(溶液、胶体、悬浮液或络合物)直肠给予的栓剂，这些无刺激性赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下呈液体，因此在直肠融化或腐蚀/溶解并释放化合物。这样的材料包括可可油、用甘油处理的明胶、氢化植物油、泊咯沙姆、各种分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇脂肪酸酯。处于栓剂形式的组合物，低熔点蜡例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物(任选地与可可油一起)首先熔融。
取决于本文提供的化合物的物理化学性质、所需的溶解速率、成本考虑和其它标准，可以各种不同类型的剂型来提供固体组合物。在一个实施方式中，固体组合物是单一单位。单一单位是指以单个物理形状的固体形式或制品包含一个单位剂量的化合物。换言之，固体组合物是连贯的，这与多单位剂型不同，后者中各单位是不连贯的。
可用作固体组合物剂型的单一单位的例子包括片剂(如压缩的片剂)、膜状单位、箔状单位、薄片、冻干基质单位等。在一个实施方式中，固体组合物是高度多孔的冻干形式。因为这种冷冻干燥物(有时也称作薄片或冷冻干燥片剂)的快速崩解，这也实现了化合物的快速溶解，所以它们是特别有用的。
在另一方面，对于有些应用而言，还可将固体组合物形成为如上所定义的多个单位剂型。多个单位的示例是粉末、颗粒、微观颗粒、丸剂、迷你片剂、珠子、冷冻干燥粉末等。在一个实施方式中，固体组合物是冻干粉末。这种分散的冻干体系包含大量粉末颗粒，并且由于在粉末形成中使用冻干工艺，各颗粒具有不规则的多孔微观结构，借助该结构粉末能非常迅速地吸收水，实现快速溶解。考虑泡腾组合物以助于化合物的快速分散和吸收。
也能实现快速药物溶解的另一类型的多颗粒系统是用本文提供的化合物涂覆的来自水溶性赋形剂的粉末、颗粒或丸剂，从而所述化合物位于单个颗粒的外部表面处。在这种系统中，可将水溶性低分子量赋形剂用于制备这种涂覆颗粒的核，其随后可用于包含化合物和例如一种或多种额外赋形剂(例如粘合剂、成孔剂、糖、糖醇、成膜聚合物、增塑剂或用于药物涂层组合物中的其它赋形剂)的涂层组合物进行涂覆。
本文还提供试剂盒。通常，试剂盒包括如本文所述的一种或多种化合物或组合物。在一些实施方式中，试剂盒可包括一种或多种递送系统，例如用于递送或给予本文提供的化合物，以及使用试剂盒的用法说明(例如用于治疗患者的说明书)。在另一种实施方式中，试剂盒可包括如本文所述的化合物或组合物以及标签，所述标签表明将给予到患癌症的患者的内容。在另一个实施方式中，试剂盒可包含文中所述的化合物或组合物和指示该内含物要给予患有以下疾病中的一种或多种的患者的标签：肝细胞癌，结肠癌，白血病，淋巴瘤，肉瘤，卵巢癌，慢性炎症，糖尿病性视网膜病，肺纤维化，类风湿性关节炎，硬皮病，霉菌和病毒感染，骨和软骨疾病，阿耳茨海默病，肺病，骨关节炎，关节软骨(软骨的)缺陷,退变性椎间盘疾病(或椎间盘退变),结肠息肉病，骨密度和眼脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合症，OPPG)，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合症，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合症，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合症，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合症，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合症，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合症，脆性X综合症，ICF综合症，安琪曼(Angelman)综合症，帕-魏二氏综合症，贝-威二氏综合症，诺里病和Rett综合症。
治疗方法
本文提供的化合物和组合物可用作Wnt途径中一个或多个组分(可包括一种或多种Wnt蛋白)的抑制剂和/或调节剂，因此可用于治疗涉及Wnt信号传导异常的各种病症和疾病，例如癌症或与血管生成异常、细胞增殖和细胞周期相关的其它疾病。因此，本文提供的化合物和组合物可用于治疗癌症、减少或抑制血管新生、减少或抑制细胞增殖、矫正基因紊乱和/或治疗因为Wnt途径和/或Wnt信号传导组分中的一种或多种的变异或失调造成的神经学病症/紊乱/疾病。可以用本文所述的化合物和组合物治疗的疾病的非限制性例子包括：各种癌症，慢性炎症，糖尿病性视网膜病，肺纤维化，类风湿性关节炎，硬皮病，霉菌和病毒感染，骨和软骨疾病，阿耳茨海默病，肺病，骨关节炎，关节软骨(软骨的)缺陷,退变性椎间盘疾病(或椎间盘退变),结肠息肉病，骨密度和眼脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合症，OPPG)，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合症，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合症，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合症，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合症，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合症，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合症，脆性X综合症，ICF综合症，安琪曼综合症，帕-魏二氏综合症，贝-威二氏综合症，诺里病和Rett综合症。
对于癌症，已知Wnt途径在各种癌症中组成型激活，所述癌症包括例如结肠癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和白血病(如CML、CLL和T-ALL)。因此，本文所述的化合物和组合物可用于治疗其中组成型激活Wnt路径的这些癌症。在某些实施方式中，所述癌症选自肝细胞癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤和卵巢癌。
本文所述的化合物和组合物还可治疗其它癌症。
更具体地说，本文所述化合物、组合物和方法可治疗的癌症包括但不限于以下：
1)乳腺癌，包括例如ER+乳腺癌，ER-乳腺癌，her2-乳腺癌，her2+乳腺癌，间质肿瘤，例如纤维腺瘤，叶状肿瘤和肉瘤，以及上皮肿瘤，例如大管道乳头状瘤；乳房恶性肿瘤，包括原位(非浸润性)癌和浸润性(浸润)癌，原位(非浸润性)癌包括原位导管癌(包括佩吉特病)和原位小叶癌，浸润性(浸润)癌包括但不限于浸润性导管癌，浸润性小叶癌，髓样癌，胶样(粘液)癌，管状癌和浸润性乳头状癌；以及各种恶性肿瘤。乳腺癌的其它例子可包括管腔A、管腔B、基底A、基底B和三阴性乳腺癌，其是雌激素受体阴性(ER-)、孕激素受体阴性和her2阴性(her2-)。在一些实施方式中，乳腺癌可具有较高的风险Oncotype得分。
2)贲门癌，包括例如肉瘤，例如血管肉瘤，纤维肉瘤，横纹肌肉瘤和脂肉瘤；粘液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤和畸胎瘤。
3)肺癌,包括例如支气管癌，例如鳞状细胞，未分化小细胞，未分化的大细胞,和腺癌；肺泡和细支气管癌；支气管腺瘤；肉瘤；淋巴瘤；软骨瘤型错构瘤；和间皮瘤。
4)胃肠癌症,包括例如食道癌，如鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃癌，如癌(carcinoma)、淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺癌,如导管腺癌、胰岛瘤、细胞瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤和舒血管肠肽瘤(vipoma)；小肠癌,如腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纤维神经瘤和纤维瘤；大肠癌，如腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤,错构瘤和平滑肌瘤。
5)泌尿生殖道癌,包括例如如肾癌症，如腺癌，成肾细胞瘤(Wilm's tumor)(肾胚细胞瘤),淋巴瘤,白血病；膀胱癌和尿道癌，如鳞状细胞癌，移行细胞癌和腺癌；前列腺癌，如腺癌和肉瘤；睾丸癌，如精原细胞瘤,畸胎瘤,胚胎性癌，畸胎癌绒毛膜癌,肉瘤,间质细胞癌,纤维瘤，纤维腺瘤，性腺瘤样肿瘤和脂肪瘤。
6)肝癌,包括例如肝癌，如肝细胞癌；胆管癌；肝母细胞癌；血管肉瘤；肝细胞腺瘤；和血管瘤。
7)骨癌,包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，软骨肉瘤,尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma),恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤),多发性骨髓瘤,恶性骨巨细胞瘤脊索瘤,骨软骨瘤(osteochrondroma)(骨软骨性外生骨疣),良性软骨瘤,成软骨细胞瘤,软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma),骨样骨瘤和巨细胞瘤。
8)神经系统癌,包括例如头骨癌，如骨瘤，血管瘤，肉芽肿，黄色瘤和畸形性骨炎；脑膜癌，如脑膜肉瘤(meningiosarcoma)，脑膜瘤和神经胶质瘤病(gliomatosis)；脑癌，如星形细胞瘤，成神经管细胞瘤,神经胶质瘤，室管膜瘤，生殖细胞瘤(松果体瘤),多形式胶质母细胞瘤,少突神经胶质瘤,神经鞘瘤,视网膜母细胞瘤和先天性肿瘤；和脊髓癌，如纤维神经瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤和肉瘤。
9)妇科癌,包括例如子宫癌,如子宫内膜癌；子宫颈癌,如宫颈癌和肿瘤前宫颈非典型增生(pre tumor cervical dysplasia)；卵巢癌，如卵巢癌,包括浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌,未分类癌,颗粒卵泡膜细胞肿瘤,间质细胞瘤(Sertoli Leydig cell tumor),无性细胞瘤和恶性畸胎瘤；外阴癌，如鳞状细胞癌，上皮内癌,腺癌,纤维肉瘤和黑色素瘤；阴道癌症，如透明细胞癌,鳞状细胞癌,葡萄状肉瘤,胚胎性横纹肌肉瘤；和输卵管癌，如癌。
10)血液癌,包括例如血癌，如急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
11)皮肤癌和皮肤病症，包括例如恶性黑色素瘤，基底细胞癌，鳞状上皮细胞癌，卡波西肉瘤，莫尔斯发育不良痣(moles dysplastic nevi)，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤和银屑病。
12)肾上腺癌,包括例如神经母细胞瘤。
癌症可以是转移性或非转移性实体瘤。癌症还可以作为弥散性组织发生，例如白血病。因此，如本文所使用，术语“肿瘤细胞”包括受到如上所确定的紊乱中任一种折磨的细胞。
利用本文所述化合物或组合物治疗癌症的方法可与现有的癌症治疗方法，例如化疗、放疗或外科手术(如卵巢切除术)联用。在一些实施方式中，可在另一抗癌症药物或治疗之前、期间或之后给予化合物或组合物。
本文所述的化合物和组合物可用作抗血管生成剂和用作调节和/或抑制蛋白质激酶活性的试剂，由此提供治疗癌症和与由蛋白质激酶介导的细胞增殖相关的其它疾病。因此，本文提供通过激酶抑制来治疗癌症或防止或减少血管生产的方法。
此外，且包括癌症的治疗，本文所述的化合物和组合物可用作细胞周期控制剂，用于治疗患者中的增殖紊乱。过度增殖有关的疾病包括，例如癌症、硬皮病、涉及白细胞不良增殖的免疫疾病以及再狭窄和其它平滑肌疾病。此外，此类化合物可用于预防有丝分裂后组织和/或细胞的去分化。
细胞增殖不受控或异常相关的疾病或病症包括但不限于以下：
●各种癌症,包括但不限于癌,淋巴谱系的造血系统肿瘤,骨髓谱系的造血系统肿瘤,间充质来源的肿瘤,中枢和周围神经系统的肿瘤和其他肿瘤包括黑色素瘤、精原细胞瘤和卡波西氏肉瘤。
●具有细胞异常增殖特征的疾病过程,例如,良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神经纤维瘤、动脉粥样硬化、关节炎、肾炎、血管成形术或血管手术后再狭窄、炎症性肠病、移植排斥、内毒素休克和真菌感染。纤维变性疾病如皮肤纤维化；硬皮病；进行性全身纤维化；肺纤维化；肌肉纤维化；肾纤维化；肾血管球硬化症；肾小球肾炎；肥厚性瘢痕形成；子宫纤维化；肾脏纤维化；肝硬化，肝纤维化；粘连，如那些发生在腹部、骨盆、脊柱或腱的粘连；慢性阻塞性肺病；心肌梗塞后纤维化；肺纤维化；与扩散/间质性肺病相关的纤维化和瘢痕形成；中枢神经系统纤维化，如中风后纤维化；与神经变性疾病如阿耳茨海默病或多发性硬化相关的纤维化；与增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)相关的纤维化；再狭窄；子宫内膜异位；局部缺血疾病和放射性纤维化。
●凋亡缺陷相关的疾病，例如癌症(包括但不限于上述提到的类型)，病毒感染(包括但不限于疱疹病毒，痘病毒，EB病毒，辛德比斯病毒和腺病毒)，感染HIV的个体中AIDS发展的预防，自身免疫性疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，败血症，强直性脊柱炎，牛皮癣，硬皮病，自身免疫介导的肾小球肾炎，炎性肠病和自身免疫性糖尿病)，神经变性疾病(包括但不限于阿耳茨海默病，肺病，肌萎缩性脊髓侧索硬化，色素性视网膜炎，帕金森病，爱滋病引起的痴呆症，脊髓性肌萎缩和小脑变性)，骨髓增生异常综合症，再生障碍性贫血，与心肌梗塞相关的局部缺血性损伤，中风和再灌注损伤，心律不齐，动脉粥样硬化，毒素诱导的或酒精引起的肝病，血液疾病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)，肌骨骼系统的退行性疾病(包括但不限于骨质疏松症(osteroporosis)和关节炎)，阿司匹林过敏性鼻窦炎(aspirin-sensitive rhinosinusitis)，囊性纤维化，多发性硬化症，肾脏疾病和癌性疼痛。
●Wnt信号传导组分突变所致遗传疾病，例如结肠息肉病，骨密度和眼中脉管缺陷(骨质疏松-假性神经胶质瘤综合症，OPPG)，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合症，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合症，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合症，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合症，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合症，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合症，脆性X综合症，ICF综合症，安琪曼综合症，帕-魏二氏综合症，贝-威二氏综合症，诺里病和Rett综合症。
发现本文提供的化合物和组合物具有免疫调节活性,且预期控制先天免疫系统(如巨噬细胞和T细胞)并抑制促炎性细胞因子释放(例如TNF，IL-6)，其众所周知的涉及各种各样的疾病区域中的慢性炎症。因此，本文提供的化合物和组合物可用于治疗涉及慢性炎症的紊乱和疾病，包括但不限于眼睛疾病、关节痛、关节炎(类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病痛风)、癌症(结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和其它癌)、胃肠道功能紊乱(溃疡性结肠炎和炎性肠道疾病)、肺疾病(慢性阻塞性肺疾病和哮喘)、过敏、皮肤疾病(特应性皮炎和牛皮癣)、糖尿病、胰腺炎、肌腱炎、肝炎、心脏病、心肌炎、中风、红斑狼疮和神经系统疾病,如多发性硬化症、帕金森病和痴呆(包括阿尔茨海默氏症)。
本文提供的化合物和组合物可用作酶DYRK1A的抑制剂和/或调节剂，且因此可用于治疗与Tau蛋白、淀粉样蛋白或α-突触核蛋白病理学相关的各种紊乱和疾病，包括但不限于阿尔茨海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、唐氏综合症、伴有帕金森症的额颞叶痴呆-17(FTDP-17)、路易体痴呆、帕金森病，以及具有明显的神经退化的其它疾病，如自闭症、痴呆、癫痫、亨廷顿氏舞蹈症、多发性硬化症；与后天性脑损伤相关的疾病和紊乱，如慢性创伤性脑病、创伤性脑损伤、肿瘤和中风。
可采用本文提供的化合物治疗的神经紊乱(例如神经病症/疾病)的非限制性示例包括：阿尔兹海默病、失语症、失用症、蛛网膜炎、共济失调毛细血管扩张、注意缺陷障碍、言语听觉处理失调、孤独症、醇中毒、贝尔氏麻痹、两极型异常、臂丛神经损伤、卡纳万病、腕管综合症、灼痛、中枢性疼痛综合症、脑桥中央脊髓溶解、中央合肌病、头部疾病、脑动脉瘤、脑动脉硬化、大脑萎缩、脑性巨人症、脑性麻痹、脑血管炎、颈椎管狭窄、进行性神经性肌萎缩、小脑扁桃体下疝畸形、慢性疲劳综合症、慢性炎性脱髓鞘型多发性神经病(CIDP)、慢性疼痛、科–罗氏综合症、复杂区域疼痛综合症、压缩性神经病变、先天性两侧面瘫、皮质基底核退化症、颅动脉炎、颅缝早闭、克雅二氏症、积累性损伤错乱、库兴氏综合症、巨细胞包涵体体疾病(CIBD)、第四脑室闭锁综合症、唐氏综合症、德-卡氏综合症、下臂丛麻痹、德热里那-索塔斯病、睡眠周期延迟综合症、痴呆、皮肌炎、发展性运动障碍、糖尿病性神经病、弥漫性硬化、法拉维综合症、家族性自主神经异常、计算障碍、书写困难、诵读困难、张力障碍、空蝶鞍综合症、脑炎、脑膨出、脑三叉神经区血管瘤、大便失禁、癫痫、欧勃氏麻痹、红斑性肢痛病、特发性震颤、法布瑞氏症、华尔思综合症、家族性痉挛性瘫痪、热性癫痫、费舍尔综合症、弗里德希氏共济失调、纤维肌痛、福维尔氏综合症、高歇氏病、格斯特曼氏综合症、巨细胞性动脉炎、巨细胞性包涵体病、球形细胞样脑白质病、灰质异位症、格林-巴利综合症、HTLV-1相关脊髓病、蛋白球色素退变综合症、偏侧面肌痉挛、遗传性痉挛性截瘫、多神经炎性遗传性运动失调、耳带状疱疹、带状疱疹、平山综合症、前脑无裂畸形、亨廷顿氏舞蹈病、水脑畸形、脑水肿、皮质醇增多症、缺氧、免疫介导的脑脊髓炎、包涵体肌炎、色素失调症、小儿植烷酸存储疾病、小儿雷夫叙姆病、婴儿点头痉挛、炎症性肌病、颅内囊肿、颅内压增高、朱波特氏综合症、卡拉科氏综合症、克恩-塞尔综合症、甘乃迪氏症、金斯波兰尼综合症、短颈综合症、克拉博病、库格博-伟兰德症、库鲁病、拉夫拉病、兰伯特-伊顿肌无力综合症、兰道-克莱夫纳综合症、延髓外侧(Wallenberg)综合症、利氏病、林-格综合症、莱仕-奈恩综合症、脑白质营养不良、路易体痴呆症、无脑回症、闭锁综合症、路格里克氏病、腰椎间盘突出症、腰椎椎管狭窄、莱姆病、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、巨脑、视物显大症、巨脑、梅-罗综合症、美尼尔病、脑膜炎、门克氏病、异染性脑白质营养不良、小头、视物显小症、米勒费舍尔综合症、恐音症、线粒体性肌病、默比乌斯综合症、单肢肌萎缩、运动神经元症、运动技能疾患、烟雾病、黏多糖贮积症、多发梗塞性痴呆、多灶性运动神经病、多发性硬化、多系统萎缩症、肌肉萎缩症、肌痛性脑脊髓炎、重症肌无力、脑脱髓鞘弥漫性硬化、婴儿抽搐性脑症、肌阵挛、肌病、肌小管性肌病、先天性肌强直、发自睡病、神经纤维瘤病、神经阻滞剂恶性综合症、红斑狼疮、神经性肌强直、神经元蜡样脂褐质沉积症、尼曼—匹克病、奥沙利文-麦克劳德综合症、枕神经痛、脊髓拴系综合症、大田原综合症、橄榄体脑桥小脑萎缩、眼阵挛-肌阵挛综合症、视神经炎、直立性低血压、重复视、感觉异常、帕金森病、先天性肌强直病、癌旁病、阵发性发作、帕罗综合症、佩梅氏病、周期性麻痹、周围神经病变、旋光性喷嚏反射、植烷酸贮积病、匹克氏病、多小脑回(PMG)、多肌炎、脑穿通、小儿麻痹后综合症、带状疱疹后遗神经痛(PHN)、体位性低血压、普拉德-威利综合症、原发性脊髓侧索硬化、朊病毒病、进行性面部偏侧萎缩、进行性多灶性白质脑病、进行性核上性麻痹、假性脑瘤、I型姆齐亨特氏综合症、II型姆齐亨特氏综合症、III型姆齐亨特氏综合症、拉斯马森脑炎、反射神经血管萎缩症、雷夫叙姆病、多动腿综合症、逆转录病毒相关脊髓病、解救综合症、雷氏综合症、律动疾病、龙伯格综合症、舞蹈病、山霍夫氏病、精神分裂症、席勒氏病、脑裂、感觉统合机能障碍、视隔发育不良、害羞拖拉综合症、肖格伦综合症、饱食喷嚏症(snatiation)、儿童期巨脑畸形综合症、痉挛状态、脊柱裂、脊髓肿瘤、脊髓性肌萎缩、脊髓小脑性共济失调、斯-里-奥三氏综合症、僵人综合症、中风、斯-韦二氏综合症、亚急性硬化性全脑炎、皮层下动脉硬化性脑病、表面铁沉积病、西登哈姆氏舞蹈病、晕厥、共同感觉、脊髓空洞症、跗管综合症、迟发性运动障碍、迟发性精神障碍、塔洛夫囊肿、泰-萨二氏病、颞动脉炎、强直、骨髓栓系综合症、肌强直性白内障、胸廓出口综合症、三叉神经痛、托德氏瘫痪、妥瑞症、中毒性脑病、短暂性脑缺血发作、传染性海绵状脑病、横贯性脊髓炎、震颤、三叉神经痛、热带痉挛性轻截瘫、嗜眠病、结节性脑硬化、Ubisiosis病、视网膜小脑及脊髓血管瘤症(VHL)、韦纽伊斯克脑脊髓炎(VE)、瓦伦贝综合症、韦德尼希病、霍夫曼病、韦斯特综合症、威廉姆斯综合症、威尔森病和脑肝肾综合症。
所述化合物和组合物还可用于抑制侵袭癌、肿瘤血管生成和转移的发展。
在一些实施方式中，本发明提供了治疗与异常细胞增生相关的疾病或病症的方法，包括给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物，联合(同时或依次)给予至少一种其他试剂。
在一些实施方式中，药物组合物包含治疗有效量的通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，本文提供治疗患者中与异常Wnt信号转导相关的紊乱或疾病，该方法包括给予患者治疗有效量的通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是与癌症相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是与关节相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是与膝盖相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是与臀部相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是与肩膀相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是与关节炎相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是与肠胃紊乱相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是与肺部紊乱相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是与过敏相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是与皮肤紊乱相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是与糖尿病相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是与胰腺炎相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是与肌腱炎相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是与心脏病相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是与狼疮相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是与神经学紊乱相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是与多发性硬化相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是与帕金森病相关的疼痛和炎症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是癌症。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是糖尿病视网膜病。
在一些实施方式中，慢性炎症与紊乱或疾病相关。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是肺纤维化。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是类风湿性关节炎。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是硬皮病。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是霉菌或病毒感染。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是骨或软骨疾病。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是阿尔茨海默病。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是骨关节炎。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是肺病。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是Wnt信号传导组分突变所致遗传疾病，所述遗传疾病选自下组：结肠息肉病，骨质疏松-假性神经胶质瘤综合症，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，视网膜血管发生，早期冠心病，先天性四肢切断综合症，副中肾管退化和男性化，SERKAL综合症，2型糖尿病，富尔曼(Fuhrmann)综合症，AARRS(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel)短肢综合症，牙-甲-皮肤发育异常，肥胖症，裂手/足畸形，尾侧重复综合症，先天性缺牙，维尔姆斯瘤，骨骼发育异常，灶性皮肤发育不全，常染色体隐性甲缺如，神经管缺陷，α地中海贫血(ATRX)综合症，脆性X综合症，ICF综合症，安琪曼(Angelman)综合症，帕-魏二氏综合症，贝-威二氏综合症，诺里病和Rett综合症。
在一些实施方式中，所述患者是人。
在一些实施方式中，所述癌症选自：肝细胞癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、慢性粒细胞白血病(CML),慢性髓单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓系白血病、急性淋巴细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、肉瘤和卵巢癌。
在一些实施方式中，所述癌症选自：肺癌-非小细胞，肺癌-小细胞肺癌，多发性骨髓瘤，鼻咽癌，神经母细胞瘤，骨肉瘤，阴茎癌，垂体瘤，前列腺癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，皮肤癌-基底和鳞状细胞癌，皮肤癌-黑色素瘤，小肠癌，胃癌，睾丸癌，胸腺癌，甲状腺癌，子宫肉瘤，阴道癌，外阴癌，喉癌或喉咽癌，肾脏癌，卡波西肉瘤，妊娠滋养细胞疾病，胃肠道间质瘤，胃肠道类癌肿瘤，胆囊癌，眼癌(黑色素瘤和淋巴瘤)，尤因瘤，食道癌，子宫内膜癌，结肠直肠癌，子宫颈癌，脑或脊髓肿瘤，骨转移，骨癌，膀胱癌，胆管癌，肛门癌和肾上腺皮质癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肝细胞癌。
在一些实施方式中，所述癌症是结肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是乳腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胰腺癌。
在一个实施方式中，所述癌症是慢性髓细胞性白血病(CML)。
在一个实施方式中，所述癌症是慢性骨髓单核细胞性白血病。
在一个实施方式中，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
在一个实施方式中，所述癌症是急性髓细胞样白血病。
在一个实施方式中，所述癌症是急性淋巴细胞性白血病。
在一些实施方式中，所述癌症是霍杰金淋巴瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是淋巴瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是卵巢癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肺癌-非小细胞肺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肺癌-小细胞肺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是多发性骨髓瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是鼻咽癌。
在一些实施方式中，所述癌症是神经母细胞瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是骨肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是阴茎癌。
在一些实施方式中，所述癌症是垂体瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是前列腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是视网膜母细胞瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是横纹肌肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是唾液腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是皮肤癌-基底和鳞状细胞癌。
在一些实施方式中，所述癌症是皮肤癌-黑色素瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是小肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胃癌。
在一些实施方式中，所述癌症是睾丸癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胸腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是甲状腺癌。
在一些实施方式中，所述癌症是子宫肉瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是阴道癌。
在一些实施方式中，所述癌症是外阴癌。
在一些实施方式中，所述癌症是维尔姆斯瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是喉癌或喉咽癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肾脏癌。
在一些实施方式中，所述癌症是卡波西肉瘤。
在一些实施方式中，所述疾病是妊娠滋养细胞疾病。
在一些实施方式中，所述癌症是胃肠道间质瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是胃肠道类癌肿瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是胆囊癌。
在一些实施方式中，所述癌症是眼癌(黑色素瘤和淋巴瘤)。
在一些实施方式中，所述癌症是尤因瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是食道癌。
在一些实施方式中，所述癌症是子宫内膜癌。
在一些实施方式中，所述癌症是结肠直肠癌。
在一些实施方式中，所述癌症是子宫颈癌。
在一些实施方式中，所述癌症是脑或脊髓肿瘤。
在一些实施方式中，所述癌症是骨转移。
在一些实施方式中，所述癌症是骨癌。
在一些实施方式中，所述癌症是膀胱癌。
在一些实施方式中，所述癌症是胆管癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肛门癌。
在一些实施方式中，所述癌症是肾上腺皮质癌。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是神经学病症、紊乱或疾病，其中神经学病症/紊乱/疾病选自：阿尔茨海默氏病，额颞叶痴呆，路易体痴呆，朊病毒病，帕金森病，亨廷顿氏病，进行性核上性麻痹，皮质基底节变性，多发系统萎缩症，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，包涵体肌炎，自闭症，退化性肌病，糖尿病性神经病，其他代谢神经病变，内分泌神经病变，体位性低血压，多发性硬化症和进行性神经性肌萎缩(Charcot-Marie-Tooth disease)。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病是与Tau蛋白、淀粉样蛋白或α-突触核蛋白病理学相关的神经学疾病或紊乱。
在一些实施方式中，所述紊乱或疾病选自下组：阿尔茨海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、唐氏综合症、伴有帕金森症的额颞叶痴呆-17(FTDP-17)、路易体痴呆、帕金森病，以及具有明显的神经退化的其它疾病，如自闭症、痴呆、癫痫、亨廷顿氏舞蹈症、多发性硬化症；与后天性脑损伤相关的疾病和紊乱，如慢性创伤性脑病、创伤性脑损伤、肿瘤和中风。
在一些实施方式中，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物抑制DYRK1A。
在一些实施方式中，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物抑制Wnt途径中的一种或多种蛋白。
在一些实施方式中，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物抑制由一种或多种Wnt蛋白诱导的信号传导。
在一些实施方式中，所述Wnt蛋白选自:WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11和WNT16。
在一些实施方式中，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物抑制激酶活性。
在一些实施方式中，提供治疗患者中Wnt途径介导的疾病或紊乱，该方法包括给予患者治疗有效量的通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物(或多种化合物)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物抑制一种或多种Wnt蛋白。
在一些实施方式中，提供治疗患者中由激酶活性介导的疾病或紊乱，该方法包括给予患者治疗有效量的通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物(或多种化合物)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述疾病或病症包括肿瘤生长、细胞增殖或血管发生。
在一些实施方式中，提供了抑制蛋白激酶受体活性的方法，该方法包括使所述受体与有效量的通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物(或多种化合物)或其药学上可接受的盐接触。
在一些实施方式中，提供治疗患者中与异常细胞增殖相关的疾病或紊乱，该方法包括给予患者治疗有效量的通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物(或多种化合物)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，该方法预防或减少患者血管发生，该方法包括给予患者治疗有效量的通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物(或多种化合物)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，该方法预防或减少患者中的异常细胞增殖；该方法包括给予患者治疗有效量的通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物(或多种化合物)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，提供治疗患者中与异常细胞增殖相关的疾病或紊乱，该方法包括给予患者药物组合物，所述药物组合物包括通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的一种或多种化合物以及药学上可接受的载体和一种或多种其它试剂。
此外，所述化合物和组合物(例如，作为细胞周期素依赖性激酶(CDK)的抑制剂)可调节细胞RNA和DNA合成水平，因此预计可用于治疗病毒感染，例如HIV、人乳头瘤病毒、疱疹病毒、EB病毒、腺病毒、辛德毕斯病毒、痘病毒等。
本文所述化合物和组合物可抑制，例如CDK/细胞周期蛋白复合物的激酶活性，例如在细胞周期的G0或G1阶段有活性的那些，如CDK2、CDK4和/或CDK6复合物。
生物学活性评估
可使用本技术领域所公知的任意合适的评估方法来测试本文所述的化合物的生物学活性，参见例如WO 2001/053268和WO 2005/009997。例如，可使用如下所述的测试方法中的一种或多种来测试化合物的活性。
在一实施例中，可对肿瘤细胞进行筛选，用于Wnt依赖的生长。在这种方法中，使感兴趣的肿瘤细胞与感兴趣的化合物(即，抑制剂)接触，且例如通过氚化胸腺嘧啶的吸收，来监控细胞的增殖。在一些实施方式中，可从已筛选存在与Wnt信号传导途径变异相关的癌症的候选患者中分离肿瘤细胞。候选癌症包括但不限于以上列出的那些。
在另一实施例中，可采用Wnt生物学活性的体外试验，例如稳定β-连锁蛋白并促进干细胞生长。Wnt生物学活性的试验包括β-连锁蛋白的稳定情况，其可通过，例如连续稀释候选抑制剂组合物来检测。Wnt生物学活性的示例性试验在候选抑制剂存在下，使Wnt组合物接触细胞，例如小鼠L细胞。将细胞培养足以稳定β-连锁蛋白的时期，通常是至少约1小时，然后裂解。通过SDS PAGE分辨细胞裂解液，然后转移至硝酸纤维素(膜)并用β-连锁蛋白的特异性抗体检测。
在进一步的实施例中，可采用爪蟾副轴生物学试验检测候选化合物的活性(Leyns,L等.Cell(1997),88(6),747-756)。
在另一实施例中，可使用用于DYRK1A生物学活性的体外评估，例如在神经细胞系(如人类SH-SY5Y成神经细胞瘤细胞系)中微管相关蛋白Tau(MAPT/Tau)磷酸化的调节。评估DYRK1A调节的磷酸化水平可包括监控基底pSer396Tau的水平，例如其可通过下述来测量：使用10微摩尔最大浓度的候选抑制剂组合物的系列稀释液，且通过ELISA或免疫印迹进行检测。用于DYRK-1a调节的磷酸化的示例性评估使用在96孔板形式中培养足以稳定微观和Tau磷酸化的时间段(通常是至少2天)的SH-SY5Y细胞，然后用化合物的1/3系列稀释液处理过夜并裂解。通过SDS PAGE分辨细胞裂解液，然后转移至硝酸纤维素(膜)并用pSer396Tau的特异性抗体检测。使用Carestream图像工作站检测在免疫印迹中所用的HRP-连接的抗体的化学发光信号，且使用ImageJ(NIH)分析pSer396和β-肌动蛋白的印迹密度测定。
在其它实施例中，可通过将如上所述的裂解物添加到全部Tau-涂覆的板上并用特异性pSer396抗体检测利用ELISA来测量候选化合物的活性。使用Cytation3板读数器(Biotek)来进行ELISA信号的比色检测。
为了进一步说明本发明，包括下面的实施例。当然，这些实施例不应理解为对本发明构成特定限定。在本领域普通技术人员可获得权利要求范围之内的这些实施例的变体，且认为落入如本文所述的和权利要求所保护的本发明的范围之内。读者将明白本领域普通技术人员在阅读本发明且具有本领域技术之后，能在每一穷尽实施例的情况下制备和使用本发明。
实施例
化合物制备
制备本发明的化合物的起始材料是已知的、用已知方法制备的或可市场购买的。对本领域普通技术人员显而易见的是，用于制备与本文所要求保护的化合物相关的前体和官能度的方法基本上在文献中描述。阅读所述文献和本发明，本领域普通技术人员能制备所述化合物中的任一种。
认识到无需进一步指导，有机化学领域普通技术人员可容易地实施操控，即实施这些操控完全在本领域普通技术人员的范围和实践之内。这些包括将羰基化合物还原成其相应的醇、氧化、酰化、芳香族取代(亲电取代和亲核取代)、醚化、酯化和皂化等。这些操控的描述参见标准的教科书，例如《March的先进有机化学：反应、机理和结构(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)》第7版,John Wiley&Sons(2013),Carey和Sundberg,《先进有机化学：B部分：反应和合成(Advanced Organic Chemistry:Part B:Reaction and Synthesis)》第5版,Springer(2007),《全面有机转换：官能团转换指南(Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Transformations)》第2版,John Wiley&Sons(1999)等。
本领域普通技术人员容易理解，当分子中的其它官能团被遮蔽或保护时，可最佳地实施某些反应，由此避免任何不想要的副反应和/或增加反应产率。本领域普通技术人员常常利用保护基团来获得这种增加的产率，或避免不想要的反应。这些反应可参见文献，且也完全在本领域普通技术人员范围之内。许多这些操控的示例可参见例如P.Wuts《有机合成中格林的保护基团(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis)》第5版,John Wiley&Sons(2014)。
本文所用的商标只是示例，反映在提交本发明时所用的示例性材料。本领域普通技术人员将认识到预期的批次、制造工艺等的变化。因此，实施例以及其中使用的商标是非限制性的，它们不旨在限制本发明，而仅仅是说明本领域技术人员如何选择进行本发明的一个或多个实施方式。
使用布鲁克(Bruker)NMR波谱仪(Avance TM DRX300，300MHz，1H，或者Avance TM DRX500,500MHz，1H)或者Varian NMR波谱仪(Mercury 400BB,400MHz，1H)，在所示的溶剂中测量1H核磁共振波谱(NMR)。以在四甲基硅烷低场的百万分之份数(ppm)来表示峰位置。峰多重性标示如下：s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，q表示四重峰，ABq表示AB四重峰，quin表示五重峰，sex表示六重峰，sep表示七重峰，non表示九重峰，dd表示双峰的双峰，d/ABq表示AB四重峰的双峰，dt表示三重峰的双峰，td表示双峰的三重峰，dq表示双重四峰，m表示多重峰。
下面的缩写具有所示的含义：
卤水＝饱和的水性氯化钠
CDCl3＝氘代氯仿
DAST＝三氟化二乙氨基硫
DCE＝二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷
DHP＝3,4-二氢-2H-吡喃
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6＝氘代二甲亚砜
ESIMS＝电喷雾质谱法
EtOAc＝乙酸乙酯
Et3SiH＝三乙基硅烷
HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐HCl＝盐酸
HOAc＝乙酸
KOAc＝乙酸钾
K3PO4＝磷酸钾
LAH＝氢化铝锂
MeOH＝甲醇
MgSO4＝硫酸镁
MsCl＝甲烷磺酰氯(甲基磺酰氯)
NaBD4＝硼氘化钠
NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠
NaHCO3＝碳酸氢钠
NMR＝核磁共振
ON＝过夜
Pd/C＝负载在碳上的钯
PdCl2(dppf)2＝二氯化1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)
Pd(PPh3)2Cl2＝二氯-二(三苯基膦)钯(II)
Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)
PPTS＝对甲苯磺酸吡啶盐
rt＝室温
SEM＝2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱法
提供下文的示例方案，用于读者的指南，且统一代表制备本文提供的化合物的示例方法。此外，基于以下反应方案和实施例，制备本发明化合物的其它方法对本领域普通技术人员也是显而易见的。通过文献和本发明的给出的那些方法，本领域普通技术人员完全能制备这些化合物。在下文所示的合成方案中所用的化合物编号只用于那些具体的方案，且不应构造成与本申请其它部分中相同的编号，也不应与其混淆。除非另有说明，所有变量如上所定义。
一般步骤
本发明的通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物可如方案1所示来制备。
方案1描述了通过首先形成1H-吲唑-3-羧酸(II)的Weinreb酰胺(III)来制备吲唑-3-羧酰胺衍生物(I)的方法。使Weinreb酰胺(III)与(二(三氟乙酰氧基)碘代)苯反应，制备5-碘-1H-吲唑-3-羧酸(IV)，然后进行吲唑氮的THP保护。将受保护吲唑的Weinreb酰胺V还原成醛VI，然后与双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)反应，形成频哪醇酯(VII)。与各种芳族或非芳族溴化物的铃木(Suzuki)偶联，得到R2取代的吲唑VIII。醛氧化形成酸(IX)，然后各种胺的HATU介导的偶联以及随后的脱保护，得到所需的吲唑-3-羧酰胺衍生物(I)。
本发明的通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物还可如方案2所示来制备。
方案2描述了一种通过在吲唑5-位溴化，然后酯化形成酯XII，来制备吲唑-3-羧酰胺衍生物(I)的替代方法。对吲唑氮进行THP保护，将所述酯水解成酸XIV。将酸与各种胺偶联形成酰胺XV，然后与各种硼酸偶联(路线1)形成X。或者，XV可转化为硼酸酯，然后与各种溴化物偶联(路线2)形成X。对吲唑氮进行最终脱保护，得到所需的吲唑-3-羧酰胺衍生物(I)。
本发明的通式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和/或X的化合物还可如方案3所示来制备。
方案3描述了另一种制备吲唑-3-羧酰胺衍生物(I)的替代方法，通过在吲唑5-位溴化，然后通过途径1：进行酯化来形成酯XII,然后进行吲唑氮的三苯甲基保护，最终将酯水解成酸XVII；或者路线2:进行吲唑氮的三苯甲基保护，直接形成酸XVII。使酸与各种胺偶联形成酰胺XVIII，然后与各种硼酸偶联(路线3)以形成XIX。或者，XVIII可转化为硼酸酯，然后与各种溴化物偶联(路线4)形成XIX。吲唑氮的最终脱保护形成所需的吲唑-3-羧酰胺衍生物(I)。
说明性化合物实施例
如下文方案4所示制备中间体N-(5-溴代吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺(XXIII)。
步骤1
向在DCM(50mL)中的2,4-二氟苯甲酸(XX)(2.00g，12.65mmol、1eq)溶液添加乙二酰氯(1.3mL，15.18mmol、1.2eq)，然后添加催化性DMF。将混合物在室温下搅拌2小时。在真空下浓缩溶剂，得到2,4-二氟苯甲酰氯(XXI)，其在没有进一步纯化的情况下使用。
步骤2
然后，向在吡啶(20mL)中的2,4-二氟苯甲酰氯(XXI)的溶液添加3-氨基-5-溴代吡啶(XXII)(2.63g,15.18mmol,1.21eq)，并在室温下搅拌16小时。然后，用水(10mL)淬灭反应，在真空下浓缩溶剂。用硅胶色谱(己烷:EtOAc＝4:1)纯化残留物，得到棕褐色(tan)固体状N-(5-溴代吡啶-3-基)-2,4-二氟苯甲酰胺(XXIII)(3.3g,10.6mmol,84.0％的产率)。ESIMS发现对应于C12H7BrF2N2O m/z 312.8(M+H)。
根据上述方案4所述的步骤制备以下中间体。
N-(5-溴代吡啶-3-基)-2,5-二氟苯甲酰胺(XXIV):棕褐色固体(01.66g,5.3mmol,41.9％的产率)。ESIMS发现对应于C12H7BrF2N2O m/z 312.8(M+H)。
N-(5-溴代吡啶-3-基)-2,6-二氟苯甲酰胺(XXV):米黄色固体(2.72g,8.7mmol,68.7％的产率)。ESIMS发现对应于C12H7BrF2N2O m/z 312.9(M+H)。
3-(5-溴代吡啶-3-基)-1,1-二甲基脲(XXVI):棕色固体(1.24g,5.09mmol,88％的产率)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.67-8.64(m,2H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),2.93(s,6H)；ESIMS发现对应于C8H10BrN3O m/z 245.05(M+H)。
N-(5-溴代吡啶-3-基)环丙烷羧酰胺(XXVII):米白色固体，(83％的产率),1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm 8.46-8.39(m,3H),7.54(bs,1H),1.56-1.50(m,1H),1.13-1.07(m,2H),0.96-0.90(m,2H)；ESIMS发现对应于C9H9BrN2O m/z 240.85(M+H)。
中间体(XXIX)的制备如以下方案5所示。
步骤1
向在DCE(108mL)中的5-溴烟醛(XXVIII)(5.0g,26.9mmol)溶液中加入二甲基胺-HCl(4.39g,53.8mmol)和TEA(7.5g,53.8mmol)。将反应在室温下搅拌1小时。添加NaBH(OAc)3，并将反应在室温下搅拌过夜。用DCM和NaHCO3的饱和水性溶液稀释该反应。分离有机层，用水、卤水洗涤，干燥，真空浓缩得到棕色液体状的1-(5-溴代吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(XXIX)(产率是92.6％)。1H NMR(CDCl3)δppm 2.15(s,6H),3.43(s,2H),7.94(s,1H),8.47(d,J＝2Hz,1H),8.59(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS发现对应于C8H11BrN2 m/z 215(MBr79+H)和217(MBr81+H)。
根据上述方案5所述的步骤制备以下中间体。
3-溴代-5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶(XXX):金色液体(1.35g,97％的产率)。1H NMR(DMSO-d6)1.68-1.71(m,4H),2.42-2.44(m,4H),3.60(s,2H),7.96(s,1H),8.48(d,J＝2Hz,1H),8.58(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS发现对应于C10H13BrN2 m/z 242(M+H)。
3-溴代-5-(哌啶-1-基甲基)吡啶(XXXI):棕色液体(13.1g,94％的产率)。1H NMR(DMSO-d6)1.36-1.39(m,2H),1.46-1.51(m,4H),2.31-2.32(m,4H),3.46(s,2H),7.94(s,1H),8.47(d,J＝2Hz,1H),8.58(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS发现对应于C11H15BrN2 m/z 257(M+H)。
3-溴代-5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶(XXXII):棕色液体(7.38g,26.64mmol,94.9％的产率)。1H NMR(DMSO-d6)2.21-2.30(m,2H),2.70(t,J＝7Hz,2H),2.89(t,J＝13Hz,2H),3.66(s,2H),7.95-7.98(m,1H),8.57(d,J＝1.7Hz,1H),8.61(d,J＝2.2Hz,1H)；ESIMS发现对应于C10H11BrF2N2 m/z 276(M+H)。
3-溴代-5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶(XXXIII):棕色油(2.93g,10.88mmol,97.8％的产率)。ESIMS发现对应于C12H17BrN2 m/z 271.1(81BrM+H)。
1-((5-溴代吡啶-3-基)甲基)氮杂环庚烷(XXXIV):棕色液体(2.80g,10.4mmol,95.3％的产率)。ESIMS发现对应于C12H17BrN2 m/z 271.0(81BrM+H)。
3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-溴代吡啶(XXXV):棕色油(300mg,1.32mmol,12.2％的产率)。ESIMS发现对应于C9H11BrN2 m/z 226.9(79BrM+H)。
3-((5-溴代吡啶-3-基)甲基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷(XXXVI):棕色固体(1.35g,5.0mmol,79.8％的产率)。ESIMS发现对应于C11H13BrN2O m/z 270.7(81BrM+H)。
6-((5-溴代吡啶-3-基)甲基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(XXXVII):棕色油(0.852g,3.16mmol,71.8％的产率)。ESIMS发现对应于C11H13BrN2O m/z 270.9(81BrM+H)。
4-((5-溴代吡啶-3-基)甲基)硫代吗啉1,1-二氧化物(XXXVIII):棕色油(588mg,1.93mmol,33.0％的产率)。ESIMS发现对应于C11H13BrN2O m/z 306.6(81BrM+H)。
1-(5-溴代吡啶-3-基)哌啶-4-醇(XXXIX):棕色油(2.15g,7.93mmol,72.7％的产率)。1H NMR(DMSO-d6)1.34-1.41(m,2H),1.67-1.71(m,2H),2.03-2.07(m,2H),2.62-2.64(m,2H),3.42-3.46(m,1H),3.47(s,2H),4.55(d,J＝4.2Hz,1H),7.93-7.94(m,1H),8.46(d,J＝1.6Hz,1H),8.58(d,J＝2.2Hz,1H)；ESIMS发现对应于C11H15BrN2O m/z 272(M+H)。
1-(3-溴代-5-氟代苄基)哌啶(XL):透明液体(2.83g,10.4mmol,100％的产率)。ESIMS发现对应于C12H15BrFN m/z 272.0(79BrM+H)。
3-溴代-5-(哌啶-1-基甲基-d2)吡啶(XLV)的制备如下文方案6所示。
步骤1
在搅拌下间歇地向在THF(45mL)中的5-溴代吡啶-3-羧酸甲酯(XLI)(2.00g,9.25mmol,1eq)溶液添加硼氘化钠(0.77g,18.5mmol,2eq)。然后添加CD3OD(5mL)，并将混合物加热到回流16小时。通过倾倒到冰上来淬灭反应。用EtOAc提取水性层，在MgSO4上干燥有机层，过滤并在真空中浓缩。用硅胶色谱(己烷:EtOAc＝4:1)纯化所得残留物，得到棕色油(5-溴代吡啶-3-基)甲烷-d2-醇-d(XLII)(0.58g,3.1mmol,33％的产率)。ESIMS发现对应于C6H3D3BrNO m/z 291.9(81BrM+H)。
步骤2-3
向在DCM(30mL)中的(5-溴代吡啶-3-基)甲烷-d2-醇-d(XLII)(0.58g,3.1mmol,1eq)的溶液添加TEA(1.28mL，9.15mmol,3eq)。在0℃下添加甲烷磺酰基氯(0.26mL，3.35mmol,1.1eq)。将反应搅拌3小时，然后添加哌啶(XLIV)(0.90mL,9.15mmol,3eq)，并将反应在室温下搅拌16小时。然后，将这个混合物倾倒入水中，用EtOAc提取水性层，在MgSO4上干燥有机层，过滤并真空浓缩。用硅胶色谱(己烷:EtOAc＝1:1)纯化所得残留物，得到棕色油3-溴代-5-(哌啶-1-基甲基-d2)吡啶(XLV)(0.59g,3.1mmol,73.9％的产率)。ESIMS发现对应于C11H13D2BrN2 m/z 256.8(79BrM+H)。
(1-(6-氯代吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(XLVIII)的制备如下文方案7所示。
步骤1
向在干燥DMF(19.2mL)中的氮杂环丁烷-3-基氨基甲叔丁酸酯盐酸盐(XLVI)(2g,9.58mmol)溶液添加DIPEA(8.37ml，47.9mmol)。向该混合物添加2,6-二氯代吡嗪(XLVII)(1.428g,9.58mmol)，将反应在95℃下搅拌3小时。用水(20mL)淬灭该反应，并用EtOAc萃取。在无水Na2SO4上干燥有机层，过滤并浓缩。用硅胶柱色谱(40g)(100％己烷→己烷:EtOAc 1:1)纯化残留物，得到白色固体状(1-(6-氯代吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(XLVIII)(2.2882g,8.04mmol,84％的产率)。ESIMS发现对应于C12H17ClN4O2 m/z 285.1(M+H)。
3-溴代-5-(吡咯烷-1-基)吡啶(LI)的制备如下文方案8所示。
步骤1
向微波小瓶添加3,5-二溴代吡啶(XLIX)(2.0g,8.44mmol)和吡咯烷(L)(3.0g,42.2mmol)。将反应在100℃下微波处理16小时。用硅胶色谱(己烷:EtOAc＝4:1)纯化粗混合物，得到白色固体状3-溴代-5-(吡咯烷-1-基)吡啶(LI)(1.41g,6.21mmol,73.6％的产率)。ESIMS发现对应于C9H11BrN2 m/z 228.9(M+H)。
3-溴代-5-(二氟甲基)吡啶(LIII)的制备如下文方案9所示。
步骤1
在氩气下，向在干燥的DCM(20mL)中的5-溴代烟醛(LII)(1.3g,7.0mmol)溶液添加DAST(1.73mL,14.0mmol)。该反应在室温下搅拌过夜。将该混合物缓慢添加到水性饱和NaHCO3溶液。分离有机相，用卤水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，并在真空下蒸发。用硅胶色谱(己烷:EtOAc＝1:1)纯化粗混合物，得到固体状3-溴代-5-(二氟甲基)吡啶(LIII)(814mg,3.91mmol,55.9％的产率)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.14(t,J＝55.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.79(d,J＝1.37Hz,1H),8.91(t,J＝0.95Hz,1H)；ESIMS发现对应于C6H4BrF2N m/z 207.9(M+H)。
1-(3-溴代-4，5-二氟苄基)哌啶(LVI)的制备如下文的方案10所示。
步骤1
向在DMF(20mL)中的3-溴代-4,5-二氟苯甲酸(LIV)(2.4g,10.1mmol)溶液添加哌啶(XLIV)(1.2mL,12.1mmol)、HATU(3.84g,10.1mmol)和DIPEA(3.6mL,20.2mmol)。该反应在室温下搅拌过夜。向反应添加EtOAc和水性饱和NaHCO3。分离有机相，用盐水洗涤所述有机相，在无水Na2SO4上干燥，并真空蒸发。用硅胶色谱(100％己烷→己烷:EtOAc＝1:1)纯化粗混合物，得到黄色油(3-溴代-4,5-二氟苯基)(哌啶-1-基)甲酮(LV)(2.6g,8.55mmol,84.6％的产率)。ESIMS发现对应于C12H12BrF2NO m/z 304.1(M+H)。
步骤2
将(3-溴代-4,5-二氟苯基)(哌啶-1-基)甲酮(LV)(872mg,2.86mmol)溶解于BH3-THF(6mL,5.74mmol)中，并在室温下搅拌过夜。然后，向反应添加EtOAc和水性饱和NaHCO3。分离有机相，用盐水洗涤所述有机相，在无水Na2SO4上干燥，并真空蒸发。用硅胶色谱(100％己烷→己烷:EtOAc＝1:3)纯化粗混合物，得到黄色固体状1-(3-溴代-4,5-二氟苄基)哌啶(LVI)(650mg,2.24mmol,78.3％的产率)。ESIMS发现对应于C12H14BrF2N m/z 290.0(M+H)。
中间体6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(LX)的制备如下文的方案11所示。
步骤1
向在二噁烷(50mL)中的2-氯代-5-硝基吡啶(LVII)(3.17g,20.0mmol)的溶液添加1-甲基哌嗪(LVIII)(4.00g,40.0mmol)和碳酸钾。将反应回流过夜，冷却到室温，并在真空下浓缩。用水处理残留物，超声并随后搅拌30分钟。过滤固体，用冷水洗涤并进行干燥得到黄色固体状1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪(LIX)(3.85g,17.3mmol,86.6％的产率)。ESIMS发现对应于C10H14N4O2 m/z 223.1(M+H)。
步骤2
将10％Pd/C(40mg)添加到1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪(LIX)(3.80g,17.09mmol)在EtOH(50.0mL)中的溶液。使烧瓶排空气体并替换为氢气。在氢气下将溶液于室温搅拌6小时。通过硅藻土垫过滤催化剂，且在减压下除去溶剂以得到棕色粘性油6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺(LX)，其在真空下固化(3.30g,17.1mmol,定量的)。ESIMS发现对应于C10H16N4 m/z 193.0(M+H)。
根据上述方案11所述的步骤制备以下中间体。
6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-胺(LXI):暗红色固体(1.45g,9.70mmol,99.3％的产率)。ESIMS发现对应于C8H11N3 m/z 149.0(M+H)。
6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-胺(LXII):紫色固体(820mg,4.43mmol,89.9％的产率)。ESIMS发现对应于C8H9F2N3 m/z 186.0(M+H)。
6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-3-胺(LXIII):紫色粘性油(562mg,2.94mmol,72.4％的产率)。ESIMS发现对应于C10H13N3O m/z 192.0(M+H)。
6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺(LXIV):深紫色油(1.43g,8.77mmol,100％的产率)。ESIMS发现对应于C9H13N3 m/z 164(M+H)。
6-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺(LXV):深红色粘性油(4.93g,27.81mmol,95.9％的产率)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.48-1.71(m,8H),3.42-3.53(m,2H),4.48(brs,2H),6.59(d,J＝9Hz,1H),6.89(dd,J＝9Hz,J＝3Hz,1H),7.58(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS发现对应于C10H15N3m/z 178.0(M+H)。
1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(LXVI):深棕色油(5.7g,29.5mmol,99.5％的产率)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.36(tq,J＝13Hz,J＝4Hz,2H),1.72-1.76(m,2H),2.79(dt,J＝13Hz,J＝3Hz,2H),3.54-3.61(m,1H),3.70-3.78(m,2H),4.49(s,2H),4.61(d,J＝4Hz,1H),6.61(d,J＝9Hz,1H),6.88(dd,J＝9Hz,J＝3Hz,1H),7.57(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS发现对应于C10H15N3O m/z 194.1(M+H)。
6-吗啉代吡啶-3-胺(LXVII):紫色固体(782mg,4.36mmol,95％的产率)。ESIMS发现对应于C9H13N3O m/z 180(M+H)。
2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-胺(LXVIII):淡橙色固体(803mg,4.92mmol,63.2％的产率)。ESIMS发现对应于C9H13N3 m/z 164.0(M+H)。
2-(哌啶-1-基)吡啶-4-胺(LXIX):淡橙色固体(821mg,4.63mmol,59.5％的产率)。ESIMS发现对应于C10H15N3 m/z 178.1(M+H)。
N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-甲基吡啶-2,5-二胺(LXX):深紫色油(1.55g,7.98mmol,96％的产率)。ESIMS发现对应于C10H18N4 m/z 195(M+H)。
6-(2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-胺(LXXI):深红色油(1.2g,5.79mmol,92.0％的产率)。ESIMS发现对应于C11H17N3O m/z 208.1(M+H)。
中间体4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(LXXIV)的制备如下文的方案12所示。
步骤1
向2-氯-5-硝基吡啶(LVII)(2.0g,12.6mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(LXXII)(7.05g,37.9mmol)。将反应在70℃下加热16小时。真空浓缩反应，然后溶解在EtOAc中。用1M NaOH、卤水洗涤EtOAc，然后用MgSO4干燥，得到黄色固体状(4.94g)4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(LXXIII)。ESIMS发现对应于C14H20N4O4 m/z 309.0(M+H)。
步骤2
根据方案11，步骤2所示过程制备中间体4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(LXXIV)。紫色固体(990mg,3.56mmol,定量的)。ESIMS发现对应于C14H22N4O2 m/z 278.8(M+H)。
根据以下方案13所示制备中间体N-(3-氨基吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺(LXXVIII)。
步骤1
向3-硝基吡啶-4-胺(LXXV)(500mg,3.59mmol)在吡啶中的溶液添加环丙烷碳酰氯(LXXVI)(413mg,3.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在真空下浓缩溶液，且将残留物溶解于EtOAc中。用水、卤水洗涤EtOAc溶液，用MgSO4干燥，并浓缩成残留物来得到淡黄色固体状(740mg,3.57mmol,99.5％的产率)N-(3-硝基吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺(LXXVII)。ESIMS发现对应于C9H9N3O3 m/z 207.7(M+H)。
步骤2
根据方案11，步骤2所示过程制备中间体N-(3-氨基吡啶-4-基)环丙烷羧酰胺(LXXVIII)。深灰色固体(632mg,3.57mmol,定量的)。ESIMS发现对应于C9H11N3O m/z 178.0(M+H)。
根据上述方案13所述的步骤制备以下中间体。
N-(3-氨基吡啶-4-基)-3-甲基丁酰胺(LXXIX):橙色固体(692mg,3.58mmol,100％的产率)。ESIMS发现对应于C10H15N3O m/z 194.0(M+H)。
根据以下方案14所示制备中间体6-异丙氧基吡啶-3-胺(LXXXI)。
步骤1
分批向2-氯代-5-硝基吡啶(LVII)(1.58g,10.0mmol)在异丙醇(20mL)中的悬浮液添加NaH(60％，在矿物油中)(800mg,20mmol)。在Ar下，将溶液在室温下搅拌2小时。然后，通过逐滴添加水来淬灭反应。在真空下浓缩溶液，且在CHCl3和水之间对残留物进行分配。分离有机层，并用CHCl3洗涤水相。用水和盐水洗涤组合的CHCl3，用MgSO4干燥，并真空浓缩。在二氧化硅柱(5:1EtOAc:己烷)上纯化残留物，得到黄色固体状(880mg,4.83mmol,48.3％的产率)2-氯代-5-硝基吡啶(LXXX)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.34(d,J＝6.5Hz,6H),5.38(sep,J＝6.5Hz,1H),6.96(d,J＝9.5Hz,1H),8.44(dd,J＝2.5Hz,J＝9Hz,1H),9.07(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS发现对应于C8H10N2O3 m/z 183.1(M+H)。
步骤2
根据方案11，步骤2所示过程制备中间体6-异丙氧基吡啶-3-胺(LXXXI)。棕色油(735mg,4.83mmol,100％的产率)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.21(d,J＝6Hz,6H),4.68(s,2H),5.01(sep,J＝6Hz,1H),6.45(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(dd,J＝2.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.48(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS发现对应于C8H12N2O m/z 153.1(M+H)。
根据上述方案14所述的步骤制备以下中间体。
6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-3-胺(LXXXII):黄色固体(1.69g,10.0mmol,100％的产率)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 4.49(dd,J＝5.5Hz,J＝7.5Hz,2H),4.75-4.85(m,4H),5.38(quin,J＝5.5Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(dd,J＝2.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝2.5Hz,1H)；ESIMS发现对应于C8H10N2O2 m/z 167.0(M+H)。
6-(甲氧基-d3)吡啶-3-胺(LXXXIII):蓝色油(1.21g,9.5mmol,99.8％的产率)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 4.72(s,2H),6.53(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(dd,J＝2.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,1H)；ESIMS发现对应于C6H5D3N2O m/z 128.2(M+H)。
根据以下方案15所示制备中间体6-(2-氟代苯氧基)吡啶-3-胺(LXXXVI)。
步骤1
将2-氯代-5-硝基吡啶(LVII)(682mg,4.30mmol)和2-氟代苯酚(LXXXIV)(482mg,4.30mmol)在吡啶(20mL)中的溶液在微波反应器中于180℃下加热1小时。将溶液冷却到室温，并在真空下浓缩。将残留物溶解在EtOAc中，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。用硅胶柱色谱(100％己烷→2:98EtOAc:己烷)纯化残留物，得到黄色油(7.70mg,3.29mmol,76.5％的产率)2-(2-氟代苯氧基)-5-硝基吡啶(LXXXV)。ESIMS发现对应于C11H7FN2O3 m/z 234.9(M+H)。
步骤2
根据方案11，步骤2所示过程制备中间体6-(2-氟代苯氧基)吡啶-3-胺(LXXXVI)。深棕色油(611mg,2.99mmol,91.2％的产率)。ESIMS发现对应于C11H9FN2O m/z 204.9(M+H)。
根据上述方案15所述的步骤制备以下中间体。
6-(3-氟代苯氧基)吡啶-3-胺(LXXXVII):黄色粘性油(2.27g,9.7mmol,77％的产率)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.11(dd,J＝8Hz,J＝2Hz,1H),7.17(dt,J＝8Hz,J＝6Hz,1H),7.23(td,J＝10Hz,J＝2Hz,1H),7.31(d,J＝9Hz,1H),7.52(q,J＝9Hz,1H),8.64(dd,J＝9Hz,J＝3Hz,1H),9.05(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS发现对应于C11H7FN2O3 m/z 234.9(M+H)。
6-(4-氟代苯氧基)吡啶-3-胺(LXXXVIII):深棕色油(870mg,4.3mmol,100％的产率)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 5.08(brs,2H),6.75(d,J＝15Hz,1H),6.90-7.01(m,2H),7.07(dd,J＝9Hz,J＝3Hz,1H),7.16(t,9Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),7.73(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS发现对应于C11H9FN2O m/z 204.9(M+H)。
根据以下方案16所示制备中间体6-苯基吡啶-3-胺(XCII)。
步骤1
向2-溴-5-硝基吡啶(LXXXIX)(302mg,1.49mmol)在二噁烷(14mL)和水(3mL)的混合物的溶液中加入苯基硼酸(XC)(199mg,1.64mmol),Pd(PPh3)4(86mg,0.74mmol)和K3PO4(473mg,2.23mmol)。反应液在95℃微波处理1小时。冷却反应液，分离有机层，用MgSO4干燥并在真空下蒸发。用硅胶柱色谱(100％己烷→5:95EtOAc:己烷)纯化残留物，得到米白色针状(254mg,1.27mmol,产率85％)5-硝基-2-苯基吡啶(XCI)。ESIMS发现对应于C11H8N2O2 m/z 200.9(M+H)。
步骤2
根据方案11，步骤2所示过程制备中间体6-苯基吡啶-3-胺(XCII)。黑绿色粘性油(211mg,1.24mmol,98％的产率)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 5.45(s,2H),6.99(dd,J＝11Hz,J＝3Hz,1H),7.25-7.28(m,1H),7.38-7.40(m,2H),7.62(d,J＝11Hz,1H0,7.89-7.91(m,1H),8.02(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS发现对应于C11H10N2 m/z 171.0(M+H)。
根据上述方案16所述的步骤制备以下中间体。
6-(3-氟苯基)吡啶-3-胺(XCIII):棕色油(252mg,1.34mmol,98％的产率)。ESIMS发现对应于C11H9FN2 m/z 189.0(M+H)。
6-(4-氟苯基)吡啶-3-胺(XCIV):深紫色油(202mg,1.07mmol,98％的产率)。ESIMS发现对应于C11H9FN2 m/z 189.1(M+H)。
根据以下方案17所示制备中间体5-苄基吡啶-3-胺(XCVIII)。
步骤1
向3-溴-5-硝基吡啶(XCV)(295mg,1.45mmol)的二噁烷(14mL)溶液中加入2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(XCVI)(420μL,1.89mmol),PdCl2(dppf)2,(120mg,0.15mmol)和2M K3PO4水溶液(2.2mL,4.36mmol)。反应液在90℃微波处理2小时。冷却反应液，分离有机层，用MgSO4干燥并在真空下蒸发。残留物用硅胶柱色谱纯化(100％己烷→6:94EtOAc:己烷)，得到棕色油状3-苄基-5-硝基吡啶(XCVII)(117mg,0.54mmol,产率37％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 4.16(s,2H),7.21-7.25(m,1H),7.31-7.33(m,4H),8.45-8.46(m,1H),8.93(d,J＝2Hz,1H),9.21(d,J＝3Hz,1H)；ESIMS发现对应于C12H10N2O2 m/z 215.0(M+H)。
步骤2
根据方案11，步骤2所示过程制备5-苄基吡啶-3-胺(XCVIII)。黑绿色粘性油(139mg,0.75mmol,98％的产率)。ESIMS发现对应于C12H12N2 m/z185.1(M+H)。
根据以下方案18所示制备中间体(5-氨基吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(CI)。
步骤1
向5-硝基吡啶甲酸(XCIX)(500mg,2.97mmol)的DMF(15mL)溶液中加入吡咯烷(L)(244μl,2.47mmol)和DIPEA(1.03mL,5.95mmol)。反应液在0℃冷却，然后加入HATU(1.13g,2.47mmol)。将反应加热到室温，并搅拌2小时。在真空下浓缩反应，然后溶解于水和10％iPrOH/CHCl3的混合物中。分离有机层，水相再用10％iPrOH/CHCl3洗涤。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发后得到红色固体状(849mg)(5-硝基吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(C)。ESIMS发现对应于C10H11N3O3 m/z 222.1(M+H)。
步骤2
根据方案11，步骤2所示过程制备中间体(5-氨基吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(CI)。黄色固体(708mg,7.3mmol,96.4％的产率)。ESIMS发现对应于C10H13N3O m/z 191.4(M+H)。
根据上述方案18所述的步骤制备以下中间体。
5-氨基-N-环戊基吡啶酰胺(CII):黄色固体(450mg,2.19mmol,93.7％的产率)。ESIMS发现对应于C11H15N3O m/z 206.1(M+H)。
根据以下方案19所示制备中间体6-(甲基磺酰基)吡啶-3-胺(CV)
步骤1
向冷却至0℃的硫代甲醇钠在THF(53mL)和H2O(20mL)的溶液中加入2-氯-5-硝基吡啶(LVII)(5.09g,32.09mmol)。将反应加热到室温，并搅拌2小时。将反应倒入冰水中，并搅拌10分钟，过滤，用水洗涤，在真空下干燥，得到黄色固体状(5.14g,30.20mmol,94.1％)2-(甲硫基)-5-硝基吡啶(CIII)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 2.62(s,3H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),8.38(d,J＝8.9Hz,1H),9.22(d,J＝2.7Hz,1H)；ESIMS发现对应于C6H6N2O2S m/z 171.1(M+H)。
步骤2
向2-(甲硫基)-5-硝基吡啶(CIII)(502mg,2.95mmol)的DCM(60mL)溶液中加入mCPBA(1.33g,5.90mmol)。反应液室温搅拌1小时。以1小时的时间间隔加入额外两份mCPBA(2x 250mg)，总的反应时间4小时。反应液倒入饱和NaHCO3水溶液中。分离有机层，用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。真空除去溶剂后得到粗产物2-(甲磺酰基)-5-硝基吡啶(CIV)(854mg)，无需纯化即可用于步骤3。ESIMS发现对应于C6H6N2O4S m/z 203.0(M+H)。
步骤3
根据方案11，步骤2所示过程制备中间体6-(甲磺酰基)吡啶-3-胺(CV)。粗产物无需纯化直接使用。ESIMS发现对应于C6H8N2O2S m/z 173.0(M+H)。
根据以下方案20所示制备5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-胺(CIX)。
步骤1
将5-溴烟醛(CVI)(5.01g,26.9mmol)和二甲基胺盐酸盐(4.39g,53.8mmol)悬浮在1,2-二氯乙烷(108mL)中。加入三乙胺(7.50mL,53.8mmol)，反应液室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.56g,40.4mmol)，再室温搅拌过夜。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液和DCM稀释。分离有机层，相继用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得棕色油状1-(5-溴吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(XXIX)(1.19g,23.9mmol,产率89％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.59(d,J＝3Hz,1H),8.47(d,J＝2Hz,1H),7.94(s,1H),3.43(s,2H),2.15(s,6H)；ESIMS发现对应于C8H11BrN2 m/z 215(M+H)。
步骤2
在25mL微波管中，1-(5-溴吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(XXIX)(1.27g,5.92mmol),4-甲氧基苄胺(CVII)(0.77mL,5.92mmol),碳酸铯(2.70g,8.29mmol)和呫吨磷(Xantphos)(0.17g,0.30mmol)悬浮在二甲苯(12.0mL)中。对溶剂脱气，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.27g,0.30mmol)。密封试管，反应液在微波反应器中130℃加热5小时。将溶剂从固体材料倾泻出来，浓缩得到残留物。残留物采用40g Thomson正相硅胶柱，通过硅胶色谱纯化(100％CHCl3→3:97MeOH[7N NH3]:CHCl3)，得到黄色固体状5-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-3-胺(CVIII)(0.68g,2.49mmol,产率42％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.84(d,J＝3Hz,1H),7.64(d,J＝2Hz,1H),7.27(d,J＝11Hz,2H),6.88(d,J＝11Hz,2H),6.83-6.82(m,1H),6.35(t,J＝8Hz,1H),4.20(d,J＝8Hz,2H),3.72(s,3H),3.24(s,2H),2.08(s,6H)；ESIMS发现对应于C16H21N3O m/z 272(M+H)。
步骤3
将5-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-3-胺(CVIII)(0.15g,0.56mmol)溶解于TFA(2.0mL)中，并在室温下搅拌1小时。除去TFA，并用在MeOH/氯仿混合物(7/93)中的7N氨处理残留物，以中和TFA并再次浓缩残留物。残留物采用4g Thomson正相硅胶预柱，通过快速硅胶色谱纯化(100％CHCl3→3:97MeOH[7N NH3]:CHCl3)，得到棕色油状5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-胺(CIX)(0.044g,0.29mmol,产率52％)。ESIMS发现对应于C8H13N3 m/z 152(M+H)。
根据以下方案21所示制备中间体6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺(CXIII)。
步骤1
向-78℃氩气下搅拌的5-硝基吡啶甲酸甲酯(CX)(1.282g,7.03mmol)的DCM(25mL)悬浮液中缓慢加入DIBAL(1M，在甲苯中)(9.14mL,9.14mmol)。溶液3小时内室温至室温。加入酒石酸钾钠水溶液，再用水和DCM稀释。溶液再在室温搅拌30min，然后分离有机层。水层用2x DCM萃取，与有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并减压蒸发。残留物通过柱色谱纯化，得到棕色油状5-硝基吡啶甲醛(CXI)(0.64g,4.2mmol,产率60％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.17(d,J＝9Hz,1H),8.81(dd,J＝9Hz,J＝2Hz,1H),9.56(d,J＝2Hz,1H),10.08(s,1H)。
步骤2
根据方案20，步骤1所示过程制备5-硝基-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶(CXII)。紫色油(0.41g,1.98mmol,86％的产率)。1H NMR(DMSO-d6)δppm9.28(d,J＝3Hz,1H),8.56(dd,J＝11Hz,3Hz,1H),7.72(d,J＝11Hz,1H),3.85(s,2H),2.53-2.50(m,4H),1.75-1.70(m,4H)。
步骤3
根据方案11，步骤2所示过程制备中间体6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-胺(CXIII)。暗棕色油(0.35g,1.97mmol,定量)。ESIMS发现对应于C10H15N3 m/z 178(M+H)。
根据上述方案21所述的步骤制备以下中间体。
6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-胺(CXIV):棕色油(120mg,0.58mmol,100％的产率)。ESIMS发现对应于C11H18N4 m/z 207.0(M+H)。
根据以下方案22所示制备中间体2-氯代-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(CXVIII)。
步骤1
向搅拌的4-氯代-3-硝基苯甲醛(CXV)(1.5g,8.08mmol)在DCE(40mL)中的溶液添加吡咯烷(L)(0.664ml，8.08mmol)，且将混合物搅拌10分钟。然后，逐滴添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.43g,16.17mmol)，并将混合物在室温下搅拌20小时。使用饱和水相NaHCO3淬灭反应，用DCM稀释，分离有机层，并依次用饱和水相NaHCO3、H2O和饱和水相NaCl进行洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。用硅胶柱(100％己烷→己烷:EtOAc 2.5:1)纯化粗产物，以获得1-(4-氯代-3-硝基苄基)吡咯烷(CXVI)(1.39g,5.78mmol,71.4％的产率)。ESIMS发现对应于C11H13ClN2O2 m/z 241.0(M+H)。
步骤2
将1-(4-氯代-3-硝基苄基)吡咯烷(CXVI)(1.39g,5.78mmol)和氯化锡(II)(5.48g,28.9mmol)在EtOH(30mL)中的混合物加热到回流过夜。在真空中浓缩溶剂，在水中获得残留物，用1N NaOH进行碱化，并用氯仿进行提取。用水、饱和水相NaCl洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥，且在高真空下干燥以获得2-氯代-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(CXVIII)(0.61g,2.90mmol,50.1％的产率)，其无需纯化用于下一步骤。ESIMS发现对应于C11H15ClN2m/z 211.0(M+H)。
中间体1-(2-氟代-2-甲基丙基)哌啶-4-胺(CXXII)的制备如下文的方案23所示。
步骤1
将在乙腈(480mL)中的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(CXIX)(50.0g,250mmol)、2-氟代-2-甲基丙基三氟甲烷磺酸酯(CXX)(84g,374mmol)和碳酸钾(69.0g,499mmol)的混合物加热到85℃并保持过夜。在真空中除去溶剂，在EtOAc/水之间分配残留物，分离有机层，用卤水洗涤，并在无水Na2SO4上进行干燥，在真空中除去溶剂，并通过使用EtOAc/己烷的柱色谱来纯化粗产物，得到黄白色固体状(1-(2-氟代-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(CXXI)(72.9g,266mmol,106％的产率)。ESIMS发现对应于C14H27FN2O2 m/z 274.9(M+H)。
步骤2
将(1-(2-氟代-2-甲基丙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(CXXI)(68.5g,250mmol)添加到12N盐酸在MeOH(41.6mL,499mmol)中的溶液。用盖子盖住反应混合物，并在室温下搅拌过夜。在接近真空下除去溶剂，以回收定量产率的1-(2-氟代-2-甲基丙基)哌啶-4-胺(CXXII),2HCl(62.1g,251mmol,101％的产率)。无需纯化，进行下一步骤。ESIMS发现对应于C9H19FN2 m/z 175.1(M+H)。
根据上述方案23所述的步骤制备以下中间体。
1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-胺(CXXIII):棕色油(1.685g,6.71mmol,74.7％的产率)。ESIMS发现对应于C8H16F2N2 m/z 179.1(M+H)。
根据以下方案24所示制备中间体1-(2-氟乙基)哌啶-4-胺(CXXV)。
步骤1
将在乙腈(20mL)中的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(CXIX)(959mg,4.79mmol)、1-氟代-2-碘代乙烷(CXXIII)(1.0g,5.75mmol)和碳酸钾(3.32g,23.95mmol)的混合物加热到85℃并保持过夜。在真空中除去溶剂，在EtOAc/水之间分配残留物，分离有机层，用卤水洗涤，并在无水Na2SO4上进行干燥，在真空中除去溶剂，并通过使用EtOAc/己烷的柱色谱来纯化粗产物，得到黄白色固体状(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(CXXIV)(1.24g,5.0mmol,105％的产率)。ESIMS发现对应于C12H23FN2O2 m/z 247.0(M+H)。
步骤2
将(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(CXXIV)(1.24g,4.79mmol)添加到4N盐酸在二噁烷(10mL,40mmol)中的溶液。用盖子盖住反应混合物，并在室温下搅拌过夜。在接近真空下除去溶剂，以回收定量产率的1-(2-氟乙基)哌啶-4-胺(CXXV),2HCl(1.2g,5.47mmol,114％的产率)。无需纯化，进行下一步骤。ESIMS发现对应于C7H15FN2 m/z 147.0(M+H)。
根据上述方案24所述的步骤制备以下中间体。
1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺(CXXVI):棕色油(2.1g,11.5mmol)。ESIMS发现对应于C7H13F3N2 m/z 183.1(M+H)。
1-(环丙基甲基)哌啶-4-胺(CXXVII):棕色油(1.96g,12.6mmol)。ESIMS发现对应于C9H18N2 m/z 155.0(M+H)。
1-异丁基哌啶-4-胺(CXXVIII):白色固体(14.48g,92.7mmol)。ESIMS发现对应于C9H20N2 m/z 156.5(M+H)。
1-新戊基哌啶-4-胺(CXXIX):橙色固体(600mg,3.52mmol)。ESIMS发现对应于C10H22N2 m/z 170.9(M+H)。
1-异丁基氮杂环丁烷-3-胺(CXXX):白色固体(0.524g,3.18mmol)。ESIMS发现对应于C7H16N2 m/z 129.2(M+H)。
根据以下方案25所示制备中间体5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(CXXXV)。
步骤1
将吲唑-3-羧酸(CXXXI)(1.0g,6.16mmol)在冰醋酸(60mL)中的悬浮液于120℃加热得到澄清溶液。将该溶液冷却至90℃。90℃加热的同时将溴(0.633mL,12.33mmol)的冰醋酸(2mL)溶液缓慢加入该溶液中。溶液再在90℃加热16小时。将溶液冷却至室温，倒入冰水中，再在室温搅拌15分钟。将形成的固体过滤，用冷水洗涤，在室温下真空干燥，得到白色固体状5-溴-1H-吲唑-3-羧酸(CXXXII)(1.30g，5.39mmol，产率为87.5％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.95(s,1H),13.18(br s,1H),8.21(d,J＝1.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.56(dd,J＝7.0,1.2Hz,1H)；ESIMS发现对应于C8H4BrN2O2 m/z 242.0(M+H)。
步骤2
浓硫酸(1mL)加入5-溴-1H-吲唑-3-羧酸(CXXXII)(1.30g，5.39mmol)在无水MeOH(50mL)的悬浮液中，氩气下加热至回流保持4小时。溶液冷却至室温，真空蒸发MeOH。残留物溶解在EtOAc中，用水洗涤。有机相用N2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状5-溴-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(CXXXIII)(1.35g,5.29mmol,产率为98％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 14.13(s,1H),8.21(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),3.92(s,3H)；ESIMS发现对应于C9H7BrN2O2 m/z 256.0(M+H)。
步骤3
在氩气下，将5-溴代-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(CXXXIII)(1.35g,5.29mmol)、对甲苯磺酸吡啶盐(0.143g,0.56mmol)和3,4二氢-2H-吡喃(1.02mL,11.90mmol)在无水二氯乙烷(20mL)中的悬浮液回流5小时。悬浮液变成澄清溶液。冷却溶液，在真空下蒸发过量溶剂。残留物溶解在EtOAc中，用NaHCO3稀溶液洗涤(NaHCO3饱和溶液/H2O:1:9)。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱纯化(100％己烷→5:95EtOAc:己烷)，得到白色固体状5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(CXXXIV)(1.47g,4.34mmol,产率为82％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.22(d,J＝1.4Hz,1H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H),7.68(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),),6.02(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.88(m,1H),3.79(m,1H),2.37-2.31(m,1H),2.05-1.96(m,2H),1.77-1.73(m,1H),1.60-1.58(m,2H)；ESIMS发现对应于C14H15BrN2O3 m/z 340.0(M+H)。
步骤4
2N NaOH水溶液(10mL)加入5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸甲酯(CXXXIV)(1.30g,3.83mmol)的水(20mL)悬浮液中，90℃加热1小时。溶液冷却至室温，用冰水稀释，用10％水性盐酸酸化至pH为3.0。形成的固体过滤，用冰水洗涤，在室温下真空干燥，得到白色固体状5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(CXXXV)(0.87g，2.68mmol，产率为70％)。ESIMS发现对应于C13H13BrN2O3 m/z 326.0(M+H)。
步骤5
氩气下5-溴-1H-吲唑-3-羧酸(CXXXII)(59.8g,248mmol)的THF(800mL)溶液中加入3,4二氢-2H-吡喃(50.6mL,558mmol)和p-TsOH(4.72g,24.8mmol)。反应在60℃加热到回流持续16小时。加入另一部分的p-TsOH(0.025eq)和3,4二氢-2H-吡喃(0.56eq)，继续回流5小时。真空浓缩溶液。将EtOAc加入残留物中，悬浮液过滤并在高真空下干燥过夜，得到白色固体状5-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(CXXXV)(49.07g,150.9mmol,产率为60.8％)。ESIMS发现对应于C13H13BrN2O3 m/z 326.3(M+H)。
根据以下方案26所示制备中间体5-溴代-6-氟代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(CXL)。
步骤1
向4-溴代-3-氟代-苯胺(CXXXXVI)(5g,26.3mmol,1eq)、羟基胺盐酸盐(6.58g,94.7mmol,3.6eq)、硫酸钠(29.9mmol,210.5mmol,8eq)、浓HCl(1.49mL)在水(180mL)中的溶液添加2,2,2-三氯-1-乙氧基乙醇(CXXXVII)(6.11g,31.6mmol,1.21eq)，然后将混合物加热到55℃并保持20小时。过滤固体，用水洗涤，并在60℃下在真空中干燥3小时。然后，在60℃下，间歇地将固体添加到H2SO4(15.5mL)，添加速率使得温度低于70℃。然后将混合物加热到80℃并保持20分钟，然后倾倒到冰上。过滤固体，用水洗涤，并在60℃下在真空中干燥，得到黄色固体状5-溴代-6-氟代-二氢吲哚-2,3-二酮(CXXXVIII)(5.33g,21.8mmol,83％的产率)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 6.94(d,J＝8.78Hz,1H),7.88(d,J＝7.14Hz,1H),11.28(s,1H)；ESIMS发现对应于C8H3BrFNO2 m/z 245.8(81BrM+H)。
步骤2
将5-溴代-6-氟代-二氢吲哚-2,3-二酮(CXXXVIII)(4.34g,17.8mmol,1eq)添加到1N NaOH(19.5mL)，加热到50℃并保持1小时。然后，将棕色混合物在室温下搅拌2小时。然后，将该混合物冷却到0℃，添加硝酸钠(1.23g,17.8mmol,1eq)在水(4.4mL)中的溶液，并在0℃下搅拌20分钟。使用巴士德吸管(pastuer pipet)且总是使尖端在溶液表面下方，在0℃和15分钟的时间内，将该溶液添加到H2SO4(1.9mL,35.6mmol,2eq)在水(37mL)中的溶液。将该溶液在0℃下搅拌30分钟。在0℃和30分钟的时间内，添加在浓HCl(16.8mL)中的氯化锡(II)(8.1g,42.7mmol,2.4eq)，并将混合物搅拌2小时。过滤固体，用水洗涤，并在真空下干燥，以制备棕色固体状5-溴代-6-氟代-1H-吲唑-3-羧酸(CXXXIX)(4.2g,91.1％的产率),其无需纯化就进行使用。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.70(d,J＝8.78Hz,1H),8.31(d,J＝6.59Hz,1H),14.02(brs,1H)；ESIMS发现对应于C8H4BrFN2O2 m/z 258.6(79BrM+H)。
步骤3
向5-溴代-6-氟代-1H-吲唑-3-羧酸(CXXXIX)(2.0g,7.72mmol)在MeCN(12mL)中的溶液添加TFA(30μL,0.40mmol)和DHP(2.2mL,15.44mmol)。将反应在室温下搅拌24小时。在真空下除去溶剂，并在硅胶柱上[100％CHCl3(0.1％TFA)→10％MeOH/CHCl3(0.1％TFA)]纯化残留物，得到黄色固体状(2.11g,6.14mmol,79.5％的产率)5-溴代-6-氟代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(CXL)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.67-1.86(m,3H),1.96-2.11(m,2H),2.32-2.44(m,1H),3.67-3.83(m,1H),3.85-3.98(m,1H),5.95(dd,J＝2.47Hz,J＝9.61Hz,1H),7.99(s,1H),8.32(s,1H)。
根据上述方案26所述的步骤制备以下中间体。
5-溴代-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(CXLI):黄色固体(1.35g,3.98mmol,95.7％的产率)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.62(s,3H),1.67-1.86(m,3H),1.96-2.11(m,2H),2.32-2.44(m,1H),3.67-3.83(m,1H),3.85-3.98(m,1H),5.95(dd,J＝2.47Hz,J＝9.61Hz,1H),7.90(s,1H),8.26(s,1H)。
实施例1
5-(5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(吡嗪-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(83)的制备如以下方案27所述。
步骤1
向5-溴代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(CXXXV)(2.0g,6.15mmol,1.00eq)在DCM(20mL)中的悬浮液添加乙二酰氯(792μL,9.22mmol,1.5eq)和干燥DMF(100μL)。在Ar气下，将反应在室温下搅拌30分钟。在真空下除去溶剂，且在Ar气下将残留物溶解于干燥吡啶(20mL)中，然后添加吡嗪-2-胺(CXLII)(643mg,6.76mmol)。将反应在室温下搅拌2小时，然后倒入水中。用饱和水性NaHCO3碱化混合物，并在室温下搅拌15分钟。过滤固体，用冷水洗涤，并在室温下在真空下干燥，以制备淡黄色固体状5-溴代-N-(吡嗪-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXLIII)(2.24g,5.57mmol,90.5％的产率)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm1.58-1.68(m,2H),1.72-1.85(m,2H),2.03-2.13(m,2H),3.75-3.84(m,1H),3.87-3.95(m,1H),6.06(dd,J＝2.5Hz,J＝9Hz,1H),7.70(dd,J＝2Hz,J＝9Hz,1H),7.91(d,J＝9Hz,1H),8.37(d,J＝1.5Hz,1H),8.46(d,J＝2.5Hz,1H),8.50(t,J＝2Hz,1H),9.46(d,J＝1.5Hz,1H),10.47(s,1H)；ESIMS found C17H16BrN5O2 m/z 401.9(M+)。
步骤2-3
向3-溴代-5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶(XXXIII)(269mg,1.0mmmol)在干燥DMF(10mL)中的溶液添加双(频哪醇合)二硼(304mg,1.2mmol)、PdCl2(dppf)2(49mg,0.06mmol)和KOAc(294mg,3.0mmol)，然后鼓入Ar气。在Ar气下将反应在95℃下加热2小时。将溶液冷却到室温，然后添加5-溴代-N-(吡嗪-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXLIII)(402mg,1.0mmol)、Pd(PPh3)4(34mg,0.03mmol)、K3PO4(318mg,1.5mmol)和水(1mL)。向反应鼓入Ar气，并在Ar下于100℃下加热4小时。溶液冷却至室温并真空浓缩。使该残留物在水和DCM之间分配。分离有机层，在MgSO4上干燥，并通过硅藻土床进行过滤。浓缩滤液，并在硅胶柱(100％CHCl3→5％MeOH/CHCl3)上纯化残留物，得到米白色固体状(220mg,0.43mmol,43.0％的产率)5-(5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(吡嗪-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXLV)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.89(d,J＝6.5Hz,3H),1.10-1.21(m,2H),1.28-1.40(m,1H),1.58(d,J＝12.5Hz,2H),1.61-1.70(m,2H),1.75-1.87(m,1H),1.98(t,J＝11Hz,2H),2.05-2.16(m,2H),2.54-2.66(m,1H),2.82(d,J＝11Hz,2H),3.58(s,2H),3.78-3.88(m,1H),3.90-3.98(m,1H),6.11(dd,J＝2.5Hz.J＝9.5Hz,1H),7.93(dd,J＝1.5Hz,J＝9Hz,1H),8.02(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),8.47(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(t,J＝2Hz,1H),8.84(d,J＝2Hz,1H),9.50(d,J＝1.5Hz,1H),10.44(s,1H)；ESIMS发现对应于C29H33N7O2 m/z 512.3(M+H)。
步骤4
向5-(5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(吡嗪-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(CXLV)(222mg,0.40mmol)在干燥DCM(5mL)中的溶液添加三甲基硅烷(159μL,1.0mmol)和TFA(5mL)。该反应在室温下搅拌过夜。过滤溶液，在真空下蒸发滤液。使所述残留物在CHCl3和水之间分配。分离水性层，用CHCl3洗涤，用5N NH4OH碱化，并用CHCl3进行提取。用水洗涤组合的有机相，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残留物悬浮于EtOAc中，煮沸并冷却到室温。过滤固体，用冷EtOAc洗涤，并在真空下干燥，得到白色固体状(58mg,0.12mmol,31.1％的产率)5-(5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(吡嗪-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺(83)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm；1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.89(d,J＝6.5Hz,3H),1.09-1.22(m,2H),1.28-1.40(m,1H),1.58(brd,J＝12Hz,2H),1.92-2.08(m,2H),2.82(d,J＝9.5Hz,2H),3.58(s,2H),7.84,7.86(ABq,JAB＝11.3Hz,2H),8.01(s,1H),8.45(d,J＝2.5Hz,1H),8.47(s,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,2H),8.83(s,1H),9.50(d,J＝1Hz,1H),10.36(s,1H),14.11(s,1H)；ESIMS发现对应于C24H25N7O m/z 428.2(M+1)。
根据上述实施例1所述的步骤制备以下化合物。
N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1。
白色固体(53.5mg,0.16mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.63-1.80(m,4H),1.96(td,J＝2.5Hz,J＝11.5Hz,2H),2.17(s,3H),2.76(d,J＝11.5Hz,2H),3.75-3.86(m,1H),7.51(ddd,J＝0.5Hz,J＝5Hz,J＝8Hz,1H),7.74,7.77(ABq,JAB＝16Hz,2H),8.09(dd,J＝1.5Hz,J＝9.5Hz,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.42(d,J＝1Hz,1H),8.58(dd,J＝1.5Hz,J＝9Hz,1H),8.90(d,J＝1.5Hz,1H),13.69(brs,1H)；ESIMS发现对应于C19H21N5O m/z 336.3(M+1)。
5-(吡啶-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺2。
白色固体(81.4mg,00.25mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.64-1.81(m,4H),3.40(td,J＝2.5Hz,J＝11.5Hz,2H),3.89(d,J＝11.5Hz,2H),4.02-4.15(m,1H),7.51(dd,J＝5Hz,J＝8Hz,1H),7.74,7.77(ABq,JAB＝15.25Hz,2H),8.09(dt,J＝2Hz,J＝8Hz,1H),8.35(d,J＝8.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.58(dd,J＝1.5Hz,J＝5Hz,1H),8.90(d,J＝2Hz,1H),13.70(s,1H)；ESIMS发现对应于C18H18N4O2 m/z 323.1(M+1)。
N-(哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺3。
米黄色固体(91.1mg,0.28mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.51(qd,J＝3.75Hz,J＝12Hz,2H),1.75(d,J＝9.5Hz,2H),2.51(qd,J＝2Hz,J＝12Hz,2H),2.96(d,J＝12Hz,2H),3.84-3.96(m,1H),7.48-7.54(m,1H),7.74,7.77(dABq,J＝2Hz,JAB＝20.5Hz,2H),8.09(dt,J＝2Hz,J＝7.5Hz,1H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.58(dd,J＝1.5Hz,J＝4.5Hz,1H),8.90(d,J＝2Hz,1H)；ESIMS发现对应于C18H19N5O m/z 321.9(M+1)。
N-环己基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺4。
白色固体(36.7mg,00.11mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.13(q,J＝12.5Hz,1H),1.33(qd,J＝3Hz,J＝12.5Hz,2H),1.41(qd,J＝3Hz,J＝12Hz,2H),1.60(d,J＝12.5Hz,1H),1.73(d,J＝13Hz,2H),1.83(d,J＝9.5Hz,2H),3.76-3.89(m,1H),7.48-7.55(m,1H),7.74,7.77(dABq,J＝0.5Hz,JAB＝16.75Hz,2H),8.06-8.15(m,2H),8.42(d,J＝2Hz,1H),8.56(dd,J＝1.5Hz,J＝5Hz,1H),8.89(d,J＝2Hz,1H)；ESIMS发现对应于C19H20N4O m/z 321.0(M+1)。
N-环丁基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺5。
白色固体(75.1mg,00.26mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.58-1.72(m,2H),2.11-2.27(m,4H),4.51(sex,J＝8.5Hz,1H),7.46-7.55(m,1H),7.74,7.77(dABq,J＝2Hz,JAB＝17.25Hz,2H),8.09(dt,J＝1.5Hz,J＝8Hz,1H),8.42(d,J＝1Hz,1H),8.58(dd,J＝1.5Hz,J＝5Hz,1H),8.63(d,J＝8.5Hz,1H),8.90(d,J＝2Hz,1H),13.69(brs,1H)；ESIMS发现对应于C17H16N4O m/z 293.1(M+1)。
N-环丙基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺6。
白色固体(59.8mg,00.21mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.62-0.74(m,4H),2.86-2.96(m,1H),7.47-7.55(m,1H),7.73,7.77(dABq,J＝2Hz,JAB＝19.25Hz,2H),8.10(dt,J＝2Hz,J＝8Hz,1H),8.43(s,1H),8.46(d,J＝4.5Hz,1H),8.58(dd,J＝1.5Hz,J＝4.5Hz,1H),8.90(d,J＝2Hz,1H),13.66(brs,1H)；ESIMS发现对应于C16H14N4O m/z 278.9(M+1)。
N-异丙基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺7。
白色固体(77.5mg,00.28mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.21(d,J＝6.5Hz,6H),4.19(sex,J＝8Hz,1H),7.47-7.54(m,1H),7.74,7.77(dABq,J＝2Hz,JAB＝17.5Hz,2H),8.10(dt,J＝2Hz,J＝8Hz,1H),8.14(d,J＝8Hz,1H),8.43(s,1H),8.58(dd,J＝1.5Hz,J＝5Hz,1H),8.90(d,J＝2.5Hz,1H),13.67(brs,1H)；ESIMS发现对应于C16H16N4O m/z 281.0(M+1)。
5-(5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺8。
淡棕色固体(12.4mg,0.03mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.60-1.81(m,4H),1.91-2.05(m,4H),2.16(s,3H),2.76(d,J＝11.5Hz,2H),3.17(t,J＝7Hz,4H),3.63(s,2H),7.73(d,J＝9Hz,1H),7.77(dd,J＝1.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.94(s,1H),8.22(d,J＝8Hz,1H),8.41(s,1H),8.44(s,1H),8.76(s,1H)；ESIMS发现对应于C23H28N6O m/z 405.5(M+1)。
N-环丙基-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺9。
白色固体(52.3mg,00.14mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.62-0.74(m,4H),1.40(brs,2H),1.47-1.56(m,4H),2.38(brs,4H),2.85-2.94(m,1H),3.56(s,2H),7.73(d,J＝9Hz,1H),7.77(dd,J＝1.5Hz,J＝9Hz,1H),7.96(s,1H),8.43(s,1H),8.44-8.50(m,2H),8.79(d,J＝2Hz,1H),13.66Brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H25N5O m/z 376.1(M+1)。
5-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺10。
白色固体(54.6mg,00.12mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz))δppm 1.63-1.81(m,4H),1.96(t,J＝12Hz,2H),2.17(s,3H),2.28(sep,J＝7Hz,2H),2.76(t,J＝7Hz,4H),2.93(t,J＝13Hz,2H),3.76(s,2H),3.75-3.88(m,1H),7.74(d,J＝9Hz,1H),7.79(dd,J＝2Hz,J＝9Hz,1H),8.23(d,J＝8Hz,1H),8.43(s,1H),8.51(d,J＝2Hz,1H),8.82(d,J＝2.5Hz,1H),13.69Brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H28F2N6O m/z 455.3(M+1)。
N-环丙基-5-(3-氟代-5-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酰胺11。
米黄色固体(9.4mg,00.02mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.62-0.73(m,4H),1.24(s,4H),1.35-1.44(m,3H),1.47-1.57(m,5H),2.30-2.42(m,4H),2.85-2.94(m,1H),3.24-3.32(m,4H),3.53(s,2H),7.11(d,J＝9.5Hz,1H),7.38(d,J＝10.5Hz,1H),7.54(s,1H),7.69(d,J＝9Hz,1H),7.74(dd,J＝1.5Hz,J＝8.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.45(d,J＝4Hz,1H),13.63(brs,1H)；ESIMS发现对应于C23H25FN4O m/z 392.9(M+1)。
N-环己基-5-(3-氟苯基)-1H-吲唑-3-羧酰胺12。
白色固体(40.1mg,00.12mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.14(q,J＝12.5Hz,1H),1.33(qd,J＝3Hz,J＝10Hz,2H),1.42(qd,J＝2.5Hz,J＝11Hz,2H),1.61(d,13Hz,1H),1.74(dd,J＝3.5Hz,J＝13Hz,2H),1.83(d,J＝12Hz,2H),3.78-3.90(m,1H),7.15-7.25(m,1H),7.46-7.56(m,2H),7.70(dd,J＝1Hz,J＝9Hz,1H),7.75(dd,J＝2Hz,J＝9Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),8.41(t,J＝1Hz,1H),13.63(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H20FN3O m/z 337.8(M+1)。
5-(3-氟苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺13。
白色固体(23.4mg,00.07mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.63-1.81(m,4H),3.40(td,J＝2.5Hz,J＝11.5Hz,2H),3.89(d,J＝11.5Hz,2H),4.02-4.15(m,1H),7.15-7.25(m,1H),7.46-7.56(m,2H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(dd,J＝2Hz,J＝9Hz,1H),8.33(d,J＝8Hz,1H),8.41(d,J＝1.5Hz,1H),13.66(brs,1H)；ESIMS发现对应于C19H18FN3O2 m/z 339.9(M+1)。
N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-苯基-1H-吲唑-3-羧酰胺14。
白色固体(10.5mg,00.03mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.62-1.81(m,4H),1.96(t,J＝11.5Hz,2H),2.17(s,3H),2.76(d,J＝12Hz,2H),3.75-3.88(m,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,2H),7.64-7.75(m,4H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H),8.38(s,1H),13.61(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H22N4O m/z 335.1(M+1)。
5-(3-氟苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺15。
白色固体(55.8mg,0.16mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.63-1.81(m,4H),1.96(td,J＝2.5Hz,J＝11.5Hz,2H),2.17(s,3H),2.76(d,J＝12Hz,2H),3.75-3.88(m,1H),7.15-7.25(m,1H),7.46-7.56(m,2H),7.70(d,J＝9Hz,1H),7.75(dd,J＝2Hz,J＝9Hz,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),8.41(s,1H),13.66(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H21FN4O m/z 353.1(M+1)。
5-(2-氟苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺16。
白色固体(19.7mg,00.06mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.62-1.81(m,4H),1.96(td,J＝2Hz,J＝11.5Hz,2H),2.17(s,3H),2.76(d,J＝12Hz,2H),3.74-3.86(m,1H),7.28-7.37(m,2H),7.38-7.47(m,1H),7.53-7.62(m,2H),7.71(dd,J＝0.5Hz,J＝8.5Hz,1H),8.19(d,J＝8Hz,1H),8.32(s,1H),13.66(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H21FN4O m/z 353.1(M+1)。
5-(4-氟苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺17。
白色固体(23.2mg,00.07mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.63-1.82(m,4H),1.99(t,J＝11Hz,2H),2.18(s,3H),2.77(d,J＝11.5Hz,2H),3.76-3.88(m,1H),7.31(t,J＝9Hz,2H),7.69(s,2H),7.71(dd,J＝6Hz,J＝9Hz,2H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),8.35(s,1H),13.63(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H21FN4O m/z 353.1(M+1)。
5-(2,4-二氟苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺18。
白色固体(46.8mg,0.13mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.62-1.80(m,4H),1.96(t,J＝11.5Hz,2H),2.17(s,3H),2.76(d,J＝11.5Hz,2H),3.75-3.86(m,1H),7.22(td,J＝2.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.38(tt,J＝2Hz,J＝9Hz,1H),7.56(dd,J＝1.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.62(qd,J＝2Hz,J＝8.5Hz,1H),7.71(d,J＝9Hz,1H),8.20(d,J＝8Hz,1H),8.29(s,1H),13.67(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H20F2N4O m/z 370.9(M+1)。
5-(3,4-二氟苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺19。
白色固体(38.5mg,0.10mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.62-1.80(m,4H),1.96(td,J＝2Hz,J＝12.5Hz,2H),2.17(s,3H),2.76(d,J＝12Hz,2H),3.75-3.86(m,1H),7.48-7.58(m,2H),7.65-7.80(m,3H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),8.37(s,1H),13.65(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H20F2N4O m/z 371.0(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺20。
白色固体(16.5mg,0.05mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.67(qd,J＝4Hz,J＝12Hz,2H),1.76(d,J＝12Hz,2H),1.96(td,J＝2.5Hz,J＝11.5Hz,2H),2.15(s,3H),2.75(d,J＝11.5Hz,2H),3.73-3.86(m,1H),7.32(q,J＝7Hz,1H),7.38(d,J＝6.5Hz,1H),7.43(qd,J＝1.5Hz,J＝9.5Hz,1H),7.61(dt,J＝1.5Hz,J＝9.5Hz,1H),7.73(dd,J＝1.5Hz,J＝9Hz,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),8.33(s,1H),13.64(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H20F2N4O m/z 370.9(M+1)。
5-(3,5-二氟苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺21。
白色固体(24.2mg,0.07mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.68(qd,J＝4Hz,J＝12.5Hz,2H),1.77(d,J＝10Hz,2H),1.98(t,J＝11Hz,2H),2.16(s,3H),2.76(d,J＝11.5Hz,2H),3.75-3.86(m,1H),7.20(tt,J＝2Hz,J＝9.5Hz,1H),7.41(dd,J＝2Hz,J＝9Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(dd,J＝2Hz,J＝9Hz,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),8.41(d,J＝1Hz,1H),13.69(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H20F2N4O m/z 371.0(M+1)。
N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺22。
白色固体(42.4mg,0.12mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 3.07(dd,J＝7.5Hz,J＝7.5Hz,2H),3.22(dd,J＝7.5Hz,J＝7.5Hz,2H),4.81(sex,J＝7.5Hz,1H),7.16(dd,J＝3Hz,J＝5.5Hz,2H),7.24(dd,J＝3.5Hz,J＝5.5Hz,2H),7.52(dd,J＝4.5Hz,J＝7.5Hz,1H),7.75,7.78(ABq,JAB＝18.5Hz,2H),8.11(dt,J＝2Hz,J＝8Hz,1H),8.45(s,1H),8.58(dd,J＝1.5Hz,J＝5Hz,1H),8.63(d,J＝7.5Hz,1H),8.91(d,J＝2Hz,1H),13.71(s,1H)；ESIMS发现对应于C22H18N4O m/z 354.9(M+1)。
N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺23。
白色固体(58.2mg,0.14mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.21(s,6H),3.07(dd,J＝7.5Hz,J＝7.5Hz,2H),3.22(dd,J＝7.5Hz,J＝7.5Hz,2H),3.53(s,2H),4.81(sex,J＝7.5Hz,1H),7.16(dd,J＝3Hz,J＝5.5Hz,2H),7.24(dd,J＝3.5Hz,J＝5.5Hz,2H),7.74(d,J＝9Hz,1H),7.80(dd,J＝1.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.99(t,J＝2Hz,1H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),8.48(d,J＝1.5Hz,1H),8.64(d,J＝7.5Hz,1H),8.81(d,J＝2.5Hz,1H),13.70(brs,1H)；ESIMS发现对应于C25H25N5O m/z 412.1(M+1)。
N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺24。
白色固体(25.8mg,0.06mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.34-1.44(m,2H),1.46-1.58(m,4H),2.38(brs,4H),3.07(dd,J＝7.5Hz,J＝7.5Hz,2H),3.22(dd,J＝7.5Hz,J＝8Hz,2H),3.56(s,2H),4.81(sex,J＝7.5Hz,1H),7.16(dd,J＝3Hz,J＝5.5Hz,2H),7.24(dd,J＝3.5Hz,J＝5Hz,2H),7.75(d,J＝9Hz,1H),7.79(dd,J＝1.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.97(s,1H),8.45(s,1H),8.48(d,J＝2Hz,1H),8.64(d,J＝7.5Hz,1H),8.80(d,J＝2Hz,1H),13.70(brs,1H)；ESIMS发现对应于C28H29N5O m/z 452.2(M+1)。
N-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺25。
白色固体(18.1mg,0.04mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.72(t,J＝3Hz,4H),3.07(dd,J＝8Hz,J＝7.5Hz,2H),3.22(dd,J＝8Hz,J＝8Hz,2H),3.25-3.35(m,4H),3.71(s,2H),4.81(sex,J＝7.5Hz,1H),7.16(dd,J＝3.5Hz,J＝5.5Hz,2H),7.24(dd,J＝3.5Hz,J＝5.5Hz,2H),7.74(d,9Hz,1H),7.79(dd,J＝2Hz,J＝9Hz,1H),7.99(t,J＝2Hz,1H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),8.50(d,J＝2Hz,1H),8.64(d,J＝7.5Hz,1H),8.80(d,J＝2Hz,1H),13.70(brs,1H)；ESIMS发现对应于C27H27N5O m/z 438.0(M+1)。
N-苄基-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺26。
白色固体(107mg,0.25mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.33-1.43(m,2H),1.46-1.56(m,4H),2.37(brs,4H),3.55(s,2H),4.52(d,J＝6.5Hz,2H),7.23(t,J＝7.5Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(dd,J＝1.5Hz,J＝9Hz,1H),7.96(s,1H),8.43(s,1H),8.47(d,J＝1.5Hz,1H),8.79(d,J＝2Hz,1H),9.03(t,J＝6.5Hz,1H),13.73(brs,1H)；ESIMS发现对应于C26H27N5O m/z 426.1(M+1)。
N-(3-氟代苄基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺27。
白色固体(57.5mg,0.13mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.32-1.42(m,2H),1.45-1.55(m,4H),2.37(brs,4H),3.55(s,2H),4.53(d,J＝6Hz,2H),7.06(td,J＝2.5Hz,J＝8Hz,1H),7.17(d,J＝10.5Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.37(qd,J＝1.5Hz,J＝8Hz,1H),7.76,7.79(ABq,JAB＝14.75Hz,2H),7.96(t,J＝2Hz,1H),8.42(s,1H),8.47(d,J＝2Hz,1H),8.79(d,J＝2.5Hz,1H),9.11(t,J＝6Hz,1H),13.76(brs,1H)；ESIMS发现对应于C26H26FN5O m/z 444.2(M+1)。
N-(3,5-二氟苄基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺28。
白色固体(44.7mg,0.10mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.32-1.42(m,2H),1.45-1.55(m,4H),2.37(brs,4H),3.55(s,2H),4.53(d,J＝6Hz,2H),7.02-7.15(m,3H),7.76,7.79(ABq,JAB＝14Hz,2H),7.96(t,J＝2Hz,1H),8.41(d,J＝2Hz,1H),8.47(d,J＝2Hz,1H),8.78(d,J＝2.5Hz,1H),9.16(t,J＝6Hz,1H),13.78(brs,1H)；ESIMS发现对应于C26H25F2N5O m/z 462.2(M+1)。
N-苄基-5-(3-氟代-5-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酰胺29。
白色固体(30.8mg,0.07mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.33-1.43(m,2H),1.46-1.56(m,4H),2.36(brs,4H),3.52(s,2H),4.52(d,J＝6.5Hz,2H),7.10(d,J＝9.5Hz,1H),7.23(t,J＝7Hz,1H),7.32(t,J＝8Hz,2H),7.35-7.40(m,3H),7.45(s,1H),7.71(d,J＝9Hz,1H),7.75(dd,J＝1.5Hz,J＝9Hz,1H),8.41(s,1H),9.02(t,J＝6.5Hz,1H),13.70(brs,1H)；ESIMS发现对应于C27H27FN4O m/z 443.3(M+1)。
5-(3-氟代-5-(哌啶-1-基甲基)苯基)-N-(3-氟代苄基)-1H-吲唑-3-羧酰胺30。
白色固体(12.7mg,0.03mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.33-1.43(m,2H),1.46-1.56(m,4H),2.36(brs,1H),3.52(s,2H),4.52(d,J＝6Hz,2H),7.06(td,J＝2Hz,J＝8.5Hz,1H),7.10(d,J＝9.5Hz,1H),7.17(d,J＝10Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.72,7.75(ABq,JAB＝17.5Hz,2H),8.40(s,1H),9.10(t,J＝6Hz,1H),13.73(brs,1H)；ESIMS发现对应于C27H26F2N4O m/z 461.1(M+1)。
N-(3,5-二氟苄基)-5-(3-氟代-5-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酰胺31。
白色固体(25.5mg,0.05mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.33-1.43(m,2H),1.46-1.56(m,4H),2.36(brs,1H),3.52(s,2H),4.52(d,J＝6.5Hz,2H),7.02-7.14(m,4H),7.38(d,J＝10Hz,1H),7.44(s,1H),7.72,7.75(ABq,JAB＝15.75Hz,2H),8.39(s,1H),9.15(t,J＝6.5Hz,1H),13.75(brs,1H)；ESIMS发现对应于C27H25F3N4O m/z 479.0(M+1)。
N-(1-苯基环丙基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺32。
白色固体(73.0mg,0.21mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.26(dd,J＝6Hz,J＝8Hz,2H),1.35(dd,J＝4.5Hz,J＝8Hz,2H),7.16(sex,J＝3.4Hz,1H),7.27(d,J＝4Hz,4H),7.50(dd,J＝4Hz,J＝5Hz,1H),7.75,7.78(dABq,J＝1.5Hz,JAB＝14.25Hz,2H),8.09(dq,J＝1.5Hz,J＝8Hz,1H),8.39(t,J＝1.5Hz,1H),8.56(dd,J＝1.5Hz,J＝4.5Hz,1H),8.89(d,J＝3Hz,1H),9.19(s,1H),13.73(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H18N4O m/z 355.0(M+1)。
5-(5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(1-苯基环丙基)-1H-吲唑-3-羧酰胺33。
米黄色固体(7.5mg,0.02mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.26(dd,J＝6Hz,J＝8Hz,2H),1.35(dd,J＝4.5Hz,J＝6.5Hz,2H),1.99(quin,J＝7Hz,2H),3.16(t,J＝7Hz,4H),3.62(s,2H),7.16(quin,J＝4.5Hz,1H),7.27(d,J＝4.5Hz,4H),7.75(dd,J＝0.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.78(dd,J＝1.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.93(t,J＝3.5Hz,1H),8.39(s,1H),8.44(d,J＝2Hz,1H),8.77(d,J＝2Hz,1H),9.20(s,1H),13.73(brs,1H)；ESIMS发现对应于C26H25N5O m/z 424.0(M+1)。
N-(1-苯基环丙基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺34。
白色固体(32.7mg,0.07mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.26(dd,J＝6Hz,J＝8Hz,2H),1.35(dd,J＝4.5Hz,J＝8Hz,2H),1.70(brs,4H),2.47(brs,4H),3.68(s,2H),7.15(quin,J＝5.25Hz,1H),7.27(d,J＝4Hz,4H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(dd,J＝1.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.97(s,1H),8.40(s,1H),8.48(d,J＝1.5Hz,1H),8.78(d,J＝2.5Hz,1H),9.20(s,1H),13.74(brs,1H)；ESIMS发现对应于C27H27N5O m/z 438.1(M+1)。
5-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(1-苯基环丙基)-1H-吲唑-3-羧酰胺35。
白色固体(27.3mg,0.06mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.26(dd,J＝6Hz,J＝8Hz,2H),1.34(dd,J＝4.5Hz,J＝8Hz,2H),2.25(sex,J＝7Hz,2H),2.74(t,J＝7Hz,2H),2.92(t,J＝13.5Hz,2H),3.75(s,2H),7.15(quin,J＝5.25Hz,1H),7.27(d,J＝4Hz,4H),7.75(d,J＝9Hz,1H),7.80(dd,J＝1.5Hz,J＝8.5Hz,1H),8.00(s,1H),8.41(s,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.81(d,J＝2Hz,1H),9.20(s,1H),13.73(brs,1H)；ESIMS发现对应于C27H25F2N5O m/z 474.1(M+1)。
N-(1-苯基环丙基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺36。
白色固体(14.6mg,0.03mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.26(dd,J＝6Hz,J＝8Hz,2H),1.31-1.42(m,4H),1.45-1.54(m,4H),2.36(brs,4H),3.54(s,2H),7.15(quin,J＝4.25Hz,1H),7.27(d,J＝4Hz,4H),7.75(d,J＝9Hz,1H),7.78(dd,J＝1.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.94(t,J＝2Hz,1H),8.39(s,1H),8.46(d,J＝2Hz,1H),8.78(d,J＝2Hz,1H),9.19(s,1H),13.74(brs,1H)；ESIMS发现对应于C28H29N5O m/z 452.1(M+1)。
5-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-(1-苯基环丙基)-1H-吲唑-3-羧酰胺37。
白色固体(55.2mg,0.13mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.26(dd,J＝6Hz,J＝8Hz,2H),1.35(dd,J＝6Hz,J＝8Hz,2H),2.19(s,6H),3.50(s,2H),7.15(quin,J＝4.25Hz,1H),7.27(d,J＝4.5Hz,4H),7.75(d,J＝9Hz,1H),7.80(dd,J＝1.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.97(t,J＝2Hz,1H),8.40(s,1H),8.46(d,J＝2Hz,1H),8.80(d,J＝2.5Hz,1H),9.20(s,1H),13.73(brs,1H)；ESIMS发现对应于C25H25N5O m/z 412.1(M+1)。
N-((1R，2R)-2-苯基环丙基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺38。
米黄色固体(46.0mg,0.13mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.23(qd,J＝2Hz,J＝6Hz,1H),1.49(quin,J＝5.5Hz,1H),2.11-2.21(m,1H),3.05-312(m,1H),7.14-7.21(m,3H),7.25-7.33(m,2H),7.50(dd,J＝5Hz,J＝8Hz,1H),7.75(d.J＝9Hz,1H),7.79(dd,J＝1.5Hz,J＝8.5Hz,1H),8.09(dt,J＝2.5Hz,J＝8Hz,1H),8.42(s,1H),8.57(dd,J＝1.5Hz,J＝5Hz,1H),8.77(d,J＝5Hz,1H),8.90(d,J＝2Hz,1H),13.72(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H18N4O m/z 354.9(M+1)。
N-((1R,2R)-2-苯基环丙基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺39。
米黄色固体(7.8mg,0.02mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.20-1.26(m,1H),1.34-1.43(m,2H),1.45-1.55(m,4H),2.12-2.20(m,1H),2.37(brs,1H),3.06-3.12(m,1H),3.55(s,2H),7.14-7.22(m,3H),7.25-7.33(m,2H),7.74(dd,J＝1Hz,J＝8.5Hz,1H),7.78(dd,J＝1.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.96(t,J＝2Hz,1H),8.42(d,J＝1.5Hz,1H),8.47(d,J＝2Hz,1H),8.78(t,J＝2Hz,1H),13.72(brs,1H)；ESIMS发现对应于C28H29N5O m/z 452.0(M+1)。
5-(吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺40。
白色固体(52.6mg,0.14mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.78(dd,J＝5Hz,J＝8Hz,1H),7.87,7.90(ABq,JAB＝14.75Hz,2H),8.30(dd,J＝2.5Hz,J＝9Hz,1H),8.47(d,J＝8.5Hz,1H),8.53(s,1H),8.73(brd,J＝4Hz,1H),8.79(s,1H),10.33(s,1H),14.20(brs,1H)；ESIMS发现对应于C19H12F3N5O m/z 384.1(M+1)。
5-(吡啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺41。
白色固体(120.2mg,0.31mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.53(dd,J＝5Hz,J＝8Hz,1H),7.56(d,J＝5.5Hz,1H),7.84,7.86(ABq,JAB＝13.75Hz,2H),8.16(dt,J＝2Hz,J＝8Hz,1H),8.49(s,1H),8.60(s,1H),8.68(d,J＝5.5Hz,1H),8.95(d,J＝1.5Hz,1H),10.34(s,1H),14.12(s,1H)；ESIMS发现对应于C19H12F3N5O m/z 384.1(M+1)。
5-(吡啶-3-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺42。
白色固体(36.9mg,0.10mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.61(dd,J＝2Hz,J＝9Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.84,7.87(ABq,JAB＝14.5Hz,2H),8.14-8.24(m,2H),8.47(s,1H),8.51(d,J＝8.5Hz,1H),8.63(brd,J＝4Hz,1H),8.98(brs,1H),10.24(s,1H),14.13(s,1H)；ESIMS发现对应于C19H12F3N5O m/z 383.9(M+1)。
5-(吡啶-3-基)-N-(喹啉-8-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺43。
白色固体(40.3mg,0.11mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.54(ddd,J＝0.5Hz,J＝4.5Hz,J＝8Hz,1H),7.64-7.76(m,3H),7.85,7.88(ABq,JAB＝11.75Hz,2H),8.16(dt,J＝2Hz,J＝8Hz,1H),8.47(dd,J＝1.5Hz,J＝8.5Hz,1H),8.56(d,J＝1Hz,1H),8.61(dd,J＝1.5Hz,J＝5Hz,1H),8.96(d,J＝2Hz,1H),9.03(dd,J＝2Hz,J＝4.5Hz,1H),11.39(s,1H),14.01(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H15N5O m/z 365.9(M+1)。
6-甲基-N,5-二(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺44。
白色固体(12.0mg,0.04mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.36(s,3H),7.39(t,J＝5Hz,1H),7.51(t,J＝5Hz,1H),7.63(s,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),8.03(s,1H),8.28(s,1H),8.30(s,1H),8.62(s,1H),9.06(s,1H),10.63(s,1H),13.83(s,1H)；ESIMS发现对应于C19H15N5O m/z 329.9(M+1)。
5-(吡啶-3-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺45。
白色固体(7.3mg,0.02mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.53(dd,J＝7.82,4.80Hz,1H),7.86(s,2H),8.15(d,J＝7.87Hz,1H),8.20(d,J＝5.76Hz,1H),8.49(s,1H),8.54(d,J＝1.65Hz,1H),8.60(dd,J＝4.67,1.37Hz,1H),8.67(d,J＝5.49Hz,1H),8.95(d,J＝2.19Hz,1H),11.24(s,1H),14.13(brs,1H)；ESIMS发现对应于C19H12F3N5O m/z 384.1(M+1)。
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺46。
白色固体(4.9mg,0.01mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.51(dd,J＝5Hz,J＝8Hz,1H),7.82(s,2H),8.04-8.14(m,2H),8.40(s,1H),8.44(s,1H),8.58(dd,J＝1.5Hz,J＝5Hz,1H),8.91(d,J＝2.5Hz,1H),10.67(s,1H),14.02(brs,1H)；ESIMS发现对应于C18H11F2N5O m/z 352.0(M+1)。
5-(5-(2,4-二氟苯甲酰胺基)吡啶-3-基)-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺47。
棕褐色固体(22.4mg,0.04mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.22(s,3H),2.41(t,J＝4.75Hz,4H),3.44(t,J＝4.75Hz,4H),6.85(d,J＝9Hz,1H),7.28(td,J＝2Hz,J＝8.5Hz,1H),7.48(td,J＝2.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.82(s,2H),7.84(q,J＝7.5Hz,1H),8.04(dd,J＝3Hz,J＝9.5Hz,1H),8.50(s,2H),8.59(d,J＝2.5Hz,1H),8.71(d,J＝2Hz,1H),8.92(d,J＝2Hz,1H),10.33(s,1H),10.74(s,1H),13.91(brs,1H)；ESIMS发现对应于C30H26F2N8O2m/z 569.0(M+1)。
5-(5-(2,5-二氟苯甲酰胺基)吡啶-3-基)-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺48。
棕褐色固体(25.4mg,0.04mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.23(s,3H),2.42(t,J＝4.75Hz,4H),3.45(t,J＝4.75Hz,4H),6.85(d,J＝9Hz,1H),7.43-7.54(m,2H),7.61-7.68(m,1H),7.81,7.84(ABq,JAB＝10.75Hz,2H),8.05(dd,J＝3Hz,J＝9.5Hz,1H),8.50(s,2H),8.59(d,J＝3Hz,1H),8.72(d,J＝1.5Hz,1H),8.92(d,J＝2Hz,1H),10.34(s,1H),10.83(s,1H),13.91(brs,1H)；ESIMS发现对应于C30H26F2N8O2 m/z 569.1(M+1)。
5-(5-(2,6-二氟苯甲酰胺基)吡啶-3-基)-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺49。
棕褐色固体(13.1mg,0.02mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.22(s,3H),2.40(t,J＝4.75Hz,4H),3.44(t,J＝4.75Hz,4H),6.85(d,J＝9.5Hz,1H),7.30(t,J＝8Hz,2H),7.60-7.69(m,2H),7.81,7.83(ABq,JAB＝11.5Hz,2H),8.04(dd,J＝3Hz,J＝9.5Hz,1H),8.48(t,J＝2Hz,1H),8.50(s,1H),8.59(d,J＝3Hz,1H),8.73(d,J＝2Hz,1H),8.88(d,J＝2Hz,1H),10.33(s,1H),11.18(s,1H),13.91(brs,1H)；ESIMS发现对应于C30H26F2N8O2 m/z 569.0(M+1)。
5-(5-((3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺50。
白色固体(59mg,0.13mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.99(s,4H),3.50(s,4H),3.68(s,2H),4.59(brs,2H),7.40(dd,J＝5Hz,J＝7.5Hz,1H),7.82(s,2H),7.96(s,1H),8.27-8.36(m,2H),8.47(s,1H),8.80(s,1H),9.08(s,1H),10.69(s,1H),14.00(brs,1H)ESIMS发现对应于C24H24N6O3 m/z 445.1(M+1)。
5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺51。
白色固体(58mg,0.12mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.69-1.75(m,4H),3.28-3.36(m,4H),3.72(s,2H),7.83,7.86(ABq,JAB＝15.3Hz,2H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(s,1H),8.48(s,1H),8.52(d,J＝1.5Hz,1H),8.63(dd,J＝2.5Hz,J＝8.5Hz,1H),8.82(d,J＝2Hz,1H),9.27(d,J＝2.5Hz,1H),11.11(s,1H),14.10(s,1H)；ESIMS发现对应于C24H21F3N6O m/z 467.2(M+1)。
N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺52。
黄色固体(107mg,0.23mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.87-1.98(m,2H),1.99-2.11(m,6H),3.10-3.20(m,2H),3.40-3.48(m,2H),3.54-3.61(m,4H),4.59(d,J＝5.5Hz,2H),7.21(d,J＝10Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(dd,J＝1.75Hz,J＝8.5Hz,1H),8.37(dd,J＝2.5Hz,J＝9.5Hz,1H),8.62(s,1H),8.78(d,J＝2Hz,1H),8.80(s,1H),8.92(d,J＝1.5Hz,1H),9.17(d,J＝2Hz,1H),10.89(s,1H),11.39-11.48(m,1H)；ESIMS发现对应于C27H29N7O m/z 467.9(M+1)。
N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺53。
白色固体(192mg,0.45mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.68-1.76(m,4H),3.30-3.38(m,4H),3.71(s,2H),3.85(s,3H),6.85(d,J＝9Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(dd,J＝1.5Hz,J＝8.5Hz,1H),8.01(t,J＝2Hz,1H),8.18(dd,J＝3Hz,J＝9Hz,1H),8.47(s,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.65(d,J＝2.5Hz,1H),8.81(d,J＝2.5Hz,1H),10.51(s,1H),13.92(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H24N6O2 m/z 429.1(M+1)。
5-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺54。
白色固体(193mg,0.42mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.28(sep,J＝8Hz,2H),2.76(t,J＝7Hz,1H),2.94(t,J＝13.5Hz,2H),3.77(s,2H),3.85(s,3H),6.85(d,J＝9Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(dd,J＝1.5Hz,J＝9Hz,1H),8.03(s,1H),8.18(dd,J＝3Hz,J＝9Hz,1H),8.48(s,1H),8.52(d,J＝2Hz,1H),8.65(d,J＝2.5Hz,1H),8.85(d,J＝2.5Hz,1H),10.52(s,1H),13.93(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H22F2N6O2 m/z 464.5(M+1)。
5-(5-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺55。
米白色固体(67mg,0.23mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.22(s,3H),2.28(sep,J＝7.5Hz,2H),2.41(t,J＝5Hz,4H),2.76(t,J＝7Hz,2H),2.94(t,J＝13.5Hz,2H),3.44(t,J＝5Hz,4H),3.77(s,2H),6.86(d,J＝9Hz,1H),7.79,7.83(ABq,JAB＝17.5Hz,2H),7.99-8.07(m,2H),8.48(s,1H),8.52(d,J＝1.5Hz,1H),8.58(d,J＝3Hz,1H),8.84(d,J＝2Hz,1H),10.32(s,1H),13.89(brs,1H)；ESIMS发现对应于C28H30F2N8O m/z 533.3(M+1)。
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺56。
白色固体(88mg,0.21mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.35-1.45(m,2H),1.46-1.57(m,4H),2.39(brs,4H),3.57(s,2H),7.20(dd,J＝5.5Hz,J＝7.5Hz,1H),7.82,7.85(ABq,JAB＝12.25Hz,2H),7.90(td,J＝2Hz,J＝6.8Hz,1H),8.00(s,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),8.40(d,J＝4Hz,1H),8.47(s,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.82(d,J＝2Hz,1H),9.84(s,1H),14.05(s,1H)；ESIMS发现对应于C24H24N6O m/z 413.1(M+1)。
N-(5-氟代吡啶-2-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺57。
白色固体(89mg,0.21mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.33-1.45(m,2H),1.45-1.58(m,4H),2.39(brs,4H),3.57(s,2H),7.78-7.90(m,3H),8.00(s,1H),8.30(dd,J＝4Hz,J＝9Hz,1H),8.41(d,J＝3Hz,1H),8.46(s,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.82(d,J＝2Hz,1H),10.04(s,1H),14.04(s,1H)；ESIMS发现对应于C24H23FN6O m/z 431.0(M+1)。
N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺58。
米黄色固体(10.0mg,0.02mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.33-1.43(m,2H),1.45-1.55(m,4H),2.36(brs,4H),3.55(s,2H),7.81,7.83(ABq,JAB＝10Hz,2H),7.97(t,J＝2.5Hz,1H),8.09(td,J＝3Hz,J＝8.5Hz,1H),8.39(t,J＝1.5Hz,1H),8.44(d,J＝2.5Hz,1H),8.48(d,J＝2Hz,1H),8.80(d,J＝2.5Hz,1H),10.68(s,1H),14.00(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H22F2N6O m/z 449.1(M+1)。
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺59。
白色固体(1.9mg,0.004mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.31-1.45(m,1H),1.53-1.74(m,3H),1.84(brd,J＝13Hz,2H),2.88-3.02(m,2H),3.40(brd,J＝11Hz,2H),4.43(brs,2H),7.63(dd,J＝5Hz,J＝8Hz,1H),7.86,7.89(ABq,JAB＝16.75Hz,2H),8.31(s,1H),8.33(d,J＝2Hz,1H),8.51(s,1H),8.67(s,1H),8.82(d,J＝3.5Hz,1H),9.03(s,1H),9.40(brs,1H),10.58(s,1H),14.01(s,1H)；ESIMS发现对应于C25H23F3N6O m/z 481.2(M+1)。
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺60。
白色固体(138.1mg,0.29mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.35-1.44(m,2H),1.46-1.55(m,4H),2.38(brs,4H),3.57(s,1H),7.56(dd,J＝1Hz,J＝5Hz,1H),7.83,7.85(ABq,JAB＝12Hz,2H),8.01(t,J＝2Hz,1H),8.47(t,J＝1.3Hz,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.60(s,1H),8.68(d,J＝5Hz,1H),8.83(d,J＝2Hz,1H),10.33(s,1H),14.11(brs,1H)；ESIMS发现对应于C25H23F3N6O m/z 481.0(M+1)。
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺61。
白色固体(6.7mg,0.01mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.35-1.44(m,2H),1.47-1.56(m,4H),2.38(brs,4H),3.57(s,2H),7.84,7.86(ABq,JAB＝10.5Hz,2H),8.01(t,J＝2Hz,1H),8.30(dd,J＝2.5Hz,J＝9Hz,1H),8.44-8.53(m,3H),8.80(s,1H),8.83(d,J＝2.5Hz,1H),10.31(s,1H),14.13(brs,1H)；ESIMS发现对应于C25H23F3N6O m/z 481.1(M+1)。
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺62。
白色固体(6.4mg,0.01mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.35-1.45(m,2H),1.46-1.56(m,4H),2.39(brs,4H),3.57(s,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.83,7.86(ABq,JAB＝13Hz,2H),8.00(s,1H),8.18(t,J＝8Hz,1H),8.45(d,J＝1Hz,1H),8.50(d,J＝2Hz,1H),8.53(d,J＝8.5Hz,1H),8.83(d,J＝2.5Hz,1H),10.25(s,1H),14.12(brs,1H)；ESIMS发现对应于C25H23F3N6O m/z 480.9(M+1)。
5-(5-(哌啶-1-基甲基-d2)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺63。
棕褐色固体(149.3mg,0.36mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.39(brs,2H),1.46-1.56(m,4H),2.38(brs,4H),7.40(dd,J＝5.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.82,7.84(ABq,JAB＝11.5Hz,2H),7.99(s,1H),8.27-8.36(m,2H),8.48(s,1H),8.49(d,J＝2Hz,1H),8.82(d,J＝2Hz,1H),9.08(s,1H),10.69(s,1H),14.00(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H22D2N6O m/z 415.2(M+1)。
N-(5-甲基吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺64。
白色固体(89mg,0.21mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.36-1.44(m,2H),1.48-1.55(m,4H),2.33(s,3H),2.34-2.43(m,4H),3.57(s,2H),7.81,7.84(ABq,JAB＝14.5Hz,2H),7.99(s,1H),8.16(d,J＝1Hz,1H),8.21(s,1H),8.48(d,J＝1.5Hz,1H),8.49(d,J＝2Hz,1H),8.82(d,J＝2Hz,1H),8.85(d,J＝2.5Hz,1H),10.61(s,1H),13.99(s,1H)；ESIMS发现对应于C25H26N6O m/z 426.4(M+1)。
N-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺65。
白色固体(117mg,0.27mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.36-1.43(m,2H),1.48-1.55(m,4H),2.33-2.42(m,4H),2.45(s,3H),3.57(s,2H),7.25(d,J＝8Hz,1H),7.81,7.83(ABq,JAB＝13.75Hz,2H),7.99(s,1H),8.18(dd,J＝2.5Hz,J＝8.5Hz,1H),8.47(s,1H),8.49(d,J＝1.5Hz,1H),8.82(d,J＝2.5Hz,1H),8.94(d,J＝2.5Hz,1H),10.59(s,1H),13.97(s,1H)；ESIMS发现对应于C25H26N6O m/z 426.9(M+1)。
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺66。
白色固体(194mg,0.40mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.35-1.43(m,2H),1.47-1.55(m,4H),2.38(brs,4H),3.57(s,2H),7.83,7.85(ABq,JAB＝10.5Hz,2H),8.00(s,1H),8.49(s,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,1H),8.70(s,1H),8.82(d,J＝2Hz,1H),8.35(d,J＝2Hz,1H),11.09(s,1H),14.09(brs,1H)；ESIMS发现对应于C25H23F3N6O m/z 481.2(M+1)。
N-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺67。
白色固体(131mg,0.28mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.29(d,J＝6.5Hz,6H),1.36-1.43(m,2H),1.48-1.55(m,4H),2.34-2.42(m,4H),3.57(s,2H),5.23(sep,J＝6.25Hz,1H),6.76(d,J＝9Hz,1H),7.80,7.81(ABq,JAB＝10Hz,2H),8.14(dd,J＝2.5Hz,J＝9Hz,1H),8.46(s,1H),8.49(d,J＝1.5Hz,1H),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.81(d,J＝2Hz,1H),10.49(s,1H),13.93(s,1H)；ESIMS发现对应于C27H30N6O2 m/z 471.2(M+1)。
N-(6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺68。
白色固体(342mg,0.77mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.35-1.43(m,2H),1.47-1.55(m,4H),2.33-2.42(m,4H),3.56(s,2H),6.85(d,J＝9Hz,1H),7.80,7.83(ABq,JAB＝13.5Hz,2H),7.99(s,1H),8.18(dd,J＝2.5Hz,J＝9Hz,1H),8.47(s,1H),8.49(d,J＝1.5Hz,1H),8.65(d,J＝2.5Hz,1H),8.81(d,J＝2Hz,1H),10.52(s,1H),13.94(s,1H)；ESIMS发现对应于C25H23D3N6O2 m/z 446.3(M+1)。
N-(6-(甲氧基-d3)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基-d2)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺69。
米黄色固体(171.3mg,0.38mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.34-1.43(m,2H),1.46-1.55(m,4H),2.38(brs,4H),6.85(d,J＝9Hz,1H),7.80,7.83(ABq,JAB＝12.25Hz,2H),7.99(t,J＝2Hz,1H),8.18(dd,J＝2.5Hz,J＝9Hz,1H),8.47(s,1H),8.49(d,J＝2Hz,1H),8.65(d,J＝2.5Hz,1H),8.81(d,J＝2.5Hz,1H),10.52(s,1H),13.94(brs,1H)；ESIMS发现对应于C25H21D5N6O2 m/z 448.2(M+1)。
N-(6-((1,3-二羟基丙烷-2-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺70。
红色固体(30mg,0.06mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.40(brs,2H),1.47-1.56(m,4H),2.38(brs,4H),3.54(s,2H),3.74(dd,J＝3.5Hz,J＝13Hz,1H),3.88(dd,J＝2Hz,J＝12.5Hz,1H),4.80(dd,J＝6.5Hz,J＝12Hz,1H),5.02(t,J＝10Hz,1H),5.38-5.48(m,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝9.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(s,1H),8.30(s,1H),8.40(s,2H),8.76(d,J＝2Hz,1H),9.58(d,J＝2Hz,1H)；ESIMS发现对应于C27H30N6O4 m/z 503.3(M+1)。
N-(6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺71。
白色固体(157mg,0.31mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.35-1.45(m,2H),1.46-1.56(m,4H),2.38(brs,4H),3.56(s,2H),4.37(t,J＝12.5Hz,4H),6.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.79,7.82(dABq,J＝1.5Hz,JAB＝12.75Hz,2H),7.98(t,J＝2.5Hz,1H),8.12(dd,J＝2.5Hz,J＝9Hz,1H),8.46(d,J＝1Hz,1H),8.48(d,J＝2Hz,1H),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.81(d,J＝2.5Hz,1H),10.42(s,1H),13.91(brs,1H)；ESIMS发现对应于C27H27F2N7O m/z 504.3(M+1)。
N-(6-(3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺72。
米白色固体(92mg,0.17mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.39(brs,2H),1.46-1.56(m,4H),2.38(brs,4H),3.51-3.60(m,6H),3.65(s,4H),4.77(t,J＝5Hz,2H),6.39(d,J＝9Hz,1H),7.79,7.82(ABq,JAB＝14.5Hz,2H),7.93-8.04(m,2H),8.46(s,1H),8.48(d,J＝2Hz,2H),8.81(s,1H),10.26(s,1H),13.87(brs,1H)；ESIMS发现对应于C29H33N7O3 m/z 528.5(M+1)。
N-(4-(3-甲基丁酰胺基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺73。
淡棕色固体(13mg,0.03mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.91(d,J＝7Hz,6H),1.38(brs,2H),1.45-1.55(m,4H),2.05-2.15(m,1H),2.29(d,J＝7.5Hz,1H),2.36(brs,4H),3.55(s,2H),7.67(d,J＝5.5Hz,1H),7.81,7.84(ABq,JAB＝13.5Hz,2H),7.97(t,J＝2Hz,1H),8.35(d,J＝5.5Hz,1H),8.43(s,1H),8.48(d,J＝1.5Hz,1H),8.80(d,J＝2Hz,1H),8.81(s,1H),10.00(s,1H),10.03(s,1H),13.97(brs,1H)；ESIMS发现对应于C29H33N7O2m/z 512.4(M+1)。
N-(4-(环丙烷羧酰胺基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺74。
淡棕色固体(11mg,0.02mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.80-0.89(m,2H),0.89-94(m,2H),1.39(brs,2H),1.46-1.55(m,4H),1.91-2.00(m,1H),2.37(brs,4H),3.55(s,2H),7.73(d,J＝5.5Hz,1H),7.81,7.83(ABq,JAB＝11.75Hz,2H),7.98(s,1H),8.34(d,J＝5.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.48(d,J＝2Hz,1H),8.80(s,1H),8.80(d,J＝2Hz,1H),10.03(s,1H),10.30(s,1H),13.97(brs,1H)；ESIMS发现对应于C28H29N7O2 m/z 496.4(M+1)。
N-(6-(2-氟代苯氧基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺75。
白色固体(127mg,0.24mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.35-1.44(m,2H),1.47-1.55(m,4H),2.38(brs,4H),3.56(s,2H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.22-7.41(m,4H),7.81,7.83(ABq,JAB＝12.25Hz,2H),7.98(s,1H),8.38(dd,J＝2.5Hz,J＝9Hz,1H),8.45(s,1H),8.49(d,J＝2Hz,1H),8.56(d,J＝2.5Hz,1H),8.81(d,J＝2Hz,1H),10.65(s,1H),13.96(brs,1H)；ESIMS发现对应于C30H27FN6O2 m/z 523.4(M+1)。
N-甲基-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺76。
白色固体(65mg,0.15mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.35-1.44(m,2H),1.47-1.56(m,4H),2.38(brs,4H),3.54(s,3H),3.57(s,2H),7.37(dd,J＝5Hz,J＝8Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝9Hz,1H),7.77(d,J＝8Hz,1H),7.95(s,1H),8.25(s,1H),8.39(d,J＝4Hz,1H),8.47(s,1H),8.78(d,J＝2Hz,1H),13.48(s,1H)；ESIMS发现对应于C25H26N6O m/z 427.0(M+1)。
N-(3-氟代吡啶-4-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺77。
白色固体(205mg,0.48mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.34-1.44(m,2H),1.46-1.55(m,4H),2.38(brs,4H),3.56(s,2H),7.85(s,2H),7.99(t,J＝1.75Hz,1H),8.18(dd,J＝5.5Hz,J＝6.5Hz,1H),8.42(d,J＝5Hz,1H),8.43(s,1H),8.49(d,J＝2Hz,1H),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.82(d,J＝2Hz,1H),10.10(s,1H),14.10(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H23FN6O m/z 431.1(M+1)。
N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺78。
白色固体(143mg,0.32mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.35-1.43(m,2H),1.48-1.55(m,4H),2.38(brs,4H),3.57(s,2H),3.85(s,3H),7.46(d,J＝1.5Hz,1H),7.55(dd,J＝1.5Hz,J＝5.5Hz,1H),7.82,7.84(ABq,JAB＝10.5Hz,2H),8.00(s,1H),8.07(d,J＝5.5Hz,1H),8.46(s,1H),8.49(d,J＝1.5Hz,1H),8.82(d,J＝2.5Hz,1H),10.78(s,1H),14.04(brs,1H)ESIMS发现对应于C25H26N6O2 m/z 443.1(M+1)。
N-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺79。
白色固体(48mg,0.11mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.38(brs,2H),1.45-1.55(m,4H),2.36(brs,4H),3.55(s,2H),7.84(s,2H),7.98(s,1H),8.39(s,1H),8.48(s,1H),8.63(s,2H),8.80(s,1H),10.68(s,1H),14.09(s,1H)；ESIMS发现对应于C24H22F2N6O m/z 449.1(M+1)。
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺80。
白色固体(4.8mg,0.01mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.33-1.45(m,2H),1.52(quin,J＝5.56Hz,4H),2.32-2.44(m,4H),3.57(s,2H),7.84,7.86(ABq,JAB＝9.5Hz,2H),8.01(t,J＝2.06Hz,1H),8.21(dd,J＝5.49,1.92Hz,1H),8.46-8.55(m,3H),8.67(d,J＝5.49Hz,1H),8.83(d,J＝2.20Hz,1H),11.25(s,1H),14.07-14.21(m,1H)；ESIMS发现对应于C25H23F3N6O m/z 481.1(M+1)。
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(喹啉-8-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺81。
白色固体(86.5mg,0.19mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.36-1.45(m,2H),1.48-1.57(m,4H),2.40(brs,4H),3.58(s,2H),7.63-7.78(m,3H),7.85,7.88(ABq,JAB＝10.5Hz,2H),8.20(t,J＝2Hz,1H),8.48(dd,J＝2Hz,J＝8.5Hz,1H),8.51(d,J＝2Hz,1H),8.56(s,1H),8.84(d,J＝2Hz,1H),8.90(dd,J＝1Hz,J＝7.5Hz,1H),9.03(dd,J＝1.5Hz,J＝4.5Hz,1H),11.40(s,1H),14.01(brs,1H)；ESIMS发现对应于C28H26N6O m/z 463.2(M+1)。
5-(5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺82。
白色固体(48mg,0.11mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.89(d,J＝6.5Hz,3H),1.16(q,J＝11.5Hz,2H),1.34(brs,1H),1.58(d,J＝12.5Hz,2H),1.97(t,J＝11Hz,2H),2.82(d,J＝11Hz,2H),3.58(s,2H),7.40(dd,J＝8.5Hz,J＝5Hz,1H),7.82,7.84(ABq,JAB＝10Hz,2H),7.99(s,1H),8.28-8.35(m,2H),8.48(d,J＝6.5Hz,1H),8.82(d,J＝1.5Hz,1H),9.08(d,J＝1.5Hz,1H),10.69(s,1H),14.00(s,1H)；ESIMS发现对应于C25H26N6O m/z 427.0(M+1)。
5-(5-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(吡嗪-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺83。
白色固体(70mg,0.16mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.89(d,J＝6.5Hz,3H),1.16(q,J＝11Hz,2H),1.34(brs,1H),1.58(d,J＝12Hz,2H),1.98(t,J＝10.5Hz,2H),2.82(d,J＝9.5Hz,2H),3.58(s,2H),7.85(ABq,JAB＝10.5Hz,2H),8.01(s,1H),8.45(d,J＝2.5Hz,1H),8.47(s,1H),8.50(d,J＝1.5Hz,2H),8.83(s,1H),9.50(d,J＝1Hz,1H),10.36(s,1H),14.11(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H25N7O m/z 428.0(M+1)。
5-(5-((6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺84。
白色固体(73mg,0.17mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.29(d,J＝8Hz,1H),2.74(d,J＝11.5Hz,2H),2.86(q,J＝6.5Hz,1H),3.04(d,J＝11.5Hz,2H),3.87(s,2H),4.43(d,J＝6Hz,2H),7.40(dd,J＝5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.82,7.85(ABq,JAB＝15.75Hz,2H),8.06(t,J＝2Hz,1H),8.28-8.35(m,2H),8.49(s,1H),8.57(d,J＝1.5Hz,1H),8.84(d,J＝2.5Hz,1H),9.08(d,J＝2Hz,1H),10.68(s,1H),13.99(s,1H)；ESIMS发现对应于C24H22N6O2 m/z 427.1(M+1)。
5-(5-((6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)吡啶-3-基)-N-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺85。
白色固体(140mg,0.29mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.29(d,J＝6.5Hz,6H),2.28(d,J＝7.5Hz,1H),2.74(d,J＝11.5Hz,2H),2.86(q,J＝7.5Hz,1H),3.03(d,J＝11.5Hz,2H),3.87(s,2H),4.23(d,J＝6.5Hz,2H),5.22(pen,J＝6Hz,1H),6.76(d,J＝9Hz,1H),7.80,7.83(ABq,JAB＝15.75Hz,2H),8.05(t,J＝2Hz,1H),8.14(dd,J＝2.5Hz,J＝8.5Hz,1H),8.31(s,1H),8.47(s,1H),8.56(s,1H),8.61(d,J＝2.5Hz,1H),8.83(d,J＝2Hz,1H),10.47(s,1H),13.92(brs,1H)；ESIMS发现对应于C27H28N6O3 m/z 485.1(M+1)。
5-(5-((1,1-二氧化硫代吗啉代)甲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺86。
米黄色固体(56.1mg,0.12mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.91-2.98(m,4H),3.11-3.18(m,4H),3.83(s,2H),7.40(dd,J＝5.5Hz,J＝8.5Hz,1H),7.82,7.86(ABq,JAB＝18.5Hz,2H),8.08(t,J＝2Hz,1H),8.28-8.35(m,2H),8.49(s,1H),8.56(d,J＝2Hz,1H),8.85(d,J＝2Hz,1H),9.08(d,J＝2Hz,1H),10.69(s,1H),14.00(s,1H)；ESIMS发现对应于C23H22N6O3S m/z 463.1(M+1)。
5-(5-(氮杂环庚烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺87。
白色固体(117mg,0.27mmol)1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.55-1.64(m,8H),2.61-2.66(m,4H),3.75(s,2H),7.40(dd,J＝4.75Hz,J＝8.25Hz,1H),7.83(s,2H),8.03(s,1H),8.31(d,J＝3.5Hz,1H),8.32(t,J＝2.25Hz,1H),8.48(s,1H),8.52(d,J＝2Hz,1H),8.81(d,J＝2Hz,1H),9.08(d,J＝2.5Hz,1H),10.69(s,1H),14.00(s,1H)；ESIMS发现对应于C25H26N6O m/z 427.2(M+1)。
5-(5-(氮杂环庚烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(吡嗪-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺88。
白色固体(104mg,0.24mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.55-1.65(m,8H),2.61-2.67(m,4H),3.75(s,2H),7.85(s,2H),8.04(s,1H),8.45(d,J＝2Hz,1H),8.47(s,1H),8.49(t,J＝1.75Hz,1H),8.53(s,1H),8.82(d,J＝2Hz,1H),9.50(d,J＝1Hz,1H),10.35(s,1H),14.11(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H25N7O m/z 428.1(M+1)。
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺89。
白色固体(13.6mg,0.04mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.36-1.45(m,2H),1.48-1.57(m,4H),2.38(brs,4H),3.56(s,2H),7.42(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(dd,J＝1.6Hz,J＝8.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.96-7.97(m,1H),8.41-8.42(m,1H),8.47-8.48(m,1H),8.78-8.79(m,1H),13.67(s,1H)；ESIMS发现对应于C19H21N5O m/z 336.0(M+1)。
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺90。
白色固体(77.2mg,0.21mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.97(d,J＝6.5Hz,6H),1.63(qd,J＝3.5Hz,J＝12Hz,2H),1.80(d,J＝10Hz,2H),2.18(td,J＝2Hz,J＝10Hz,2H),2.68(quin,J＝6.5Hz,1H),2.79(d,J＝11.5Hz,2H),3.81(sep,J＝5.2Hz,1H),7.51(ddd,J＝1Hz,J＝4.5Hz,J＝7.5Hz,1H),7.74,7.77(ABq,JAB＝17Hz,2H),8.09(dt,J＝1.5Hz,J＝6Hz,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),8.42(d,J＝2.5Hz,1H),8.58(dd,J＝1.5Hz,J＝4.5Hz,1H),8.90(d,J＝2.5Hz,1H),13.65(brs,1H)；ESIMS发现对应于C21H25N5O m/z 364.3(M+1)。
N-(1-异丁基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺91。
白色固体(24.6mg,0.07mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.86(d,J＝6.5Hz,6H),1.68(qd,J＝3.5Hz,J＝12Hz,2H),1.73-1.82(m,2H),1.95(t,J＝11Hz,2H),2.03(d,J＝7.5Hz,2H),2.82(d,J＝11.5Hz,2H),3.84(non,J＝5Hz,1H),7.51(dd,J＝5Hz,J＝8Hz,1H),7.74,7.77(ABq,JAB＝16.5Hz,2H),8.09(dt,J＝1.5Hz,J＝8Hz,1H),8.19(d,J＝8Hz,1H),8.42(s,1H),8.58(dd,J＝1.5Hz,J＝5Hz,1H),8.90(d,J＝2Hz,1H),13.66(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H27N5O m/z 378.1(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺92。
米黄色固体(47.6mg,0.12mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.97(d,J＝6.5Hz,6H),1.62(qd,J＝3.5Hz,J＝12Hz,2H),1.79(d,J＝11Hz,2H),2.18(t,J＝10.5Hz,2H),2.64-2.74(m,1H),2.79(d,J＝11Hz,2H),3.75-3.84(m,1H),7.28-7.36(m,1H),7.36-7.49(m,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝9Hz,1H),8.18(d,J＝8Hz,1H),8.35(s,1H),13.70(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H24F2N4O m/z 398.8(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-(1-异丁基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺93。
白色固体(33.4mg,0.08mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.86(d,J＝6.5Hz,6H),1.67(qd,J＝3.5Hz,J＝12Hz,2H),1.71-1.80(m,3H),1.94(t,J＝10.8Hz,2H),2.03(d,J＝7.5Hz,2H),2.82(d,J＝12Hz,2H),3.76-3.85(m,1H),7.28-7.36(m,1H),7.36-7.49(m,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),8.19(d,J＝8Hz,1H),8.34(s,1H),13.70(brs,1H)；ESIMS发现对应于C23H26F2N4O m/z 413.1(M+1)。
N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺94。
白色固体(60.6mg,0.15mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1H 1.65-1.79(m,4H),1.97(td,J＝12.00,2.20Hz,2H),2.17(s,3H),2.76(d,J＝11.53Hz,2H),3.76-3.89(m,1H),7.78(d,J＝8.23Hz,1H),7.85(dd,J＝8.51,1.92Hz,1H),8.00(d,J＝8.23Hz,1H),8.23(d,J＝8.23Hz,1H),8.30(s,1H),8.38(dd,J＝7.96,1.92Hz,1H),8.52(s,1H),9.11(d,J＝1.65Hz,1H),13.74(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H20F3N5O m/z 404.1(M+1)。
N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺95。
白色固体(41.3mg,0.10mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.66-1.79(m,4H),1.96(td,J＝11.00,2.20Hz,2H),2.17(s,3H),2.76(d,J＝12.08Hz,2H),3.78-3.86(m,1H),7.77(d,J＝8.24Hz,1H),7.87(dd,J＝8.78,1.65Hz,1H),8.23(d,J＝8.23Hz,1H),8.45(s,1H),8.50(s,1H),8.97(s,1H),9.21(d,J＝1.65Hz,1H),13.73(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H20F3N5O m/z 404.2(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺96。
白色固体(4.6mg,0.01mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.29-7.51(m,4H),7.68(d,J＝9Hz,1H),7.81(d,J＝9Hz,1H),8.26-8.34(m,2H),8.41(s,1H),9.07(d,J＝1.5Hz,1H),10.67(s,1H),14.03(s,1H)；ESIMS发现对应于C19H12F2N4O m/z 351.0(M+1)。
N-(2-甲基嘧啶-5-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺97。
白色固体(25mg,0.08mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.60(s,3H),7.52(dd,J＝5Hz,J＝8Hz,1H),7.82 7.84(ABq,JAB＝10.75Hz,2H),8.13(dt,J＝2Hz,J＝8Hz,1H),8.48(s,1H),8.60(dd,J＝1.5Hz,J＝4.5Hz,1H),8.94(d,J＝2.5Hz,1H),9.18(s,2H),10.80(s,1H),14.04(s,1H)；ESIMS发现对应于C18H14N6O m/z 330.7(M+1)。
N-(2-甲基嘧啶-5-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺98。
棕色固体(13.8mg,0.03mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.40(brs,2H),1.51(brs,4H),2.38(brs,4H),2.60(brs,3H),3.57(brs,2H),7.83(brs,2H),7.99(brs,1H),8.48(brd,J＝9Hz,2H),8.81(brs,1H),9.18(brs,2H),10.81(brs,1H),14.05(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H25N7O m/z 428.2(M+1)。
6-氟代-N,5-二(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺99。
棕色固体(17.3mg,0.05mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.40(dd,J＝8.23,4.39Hz,1H),7.55(dd,J＝7.96,4.67Hz,1H),7.70(d,J＝10.50Hz,1H),8.03(d,J＝8.23Hz,1H),8.29-8.34(m,3H),8.63-8.67(m,1H),8.80(brs,1H),9.07(brs,1H),10.71(s,1H),14.07(s,1H)；ESIMS发现对应于C18H12FN5O m/z 333.9(M+1)。
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺100。
白色固体(31.8mg,0.07mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.40(d,J＝4.94Hz,2H),1.52(quin,J＝5.49Hz,4H),1.92-1.98(m,4H),2.39(brs,4H),3.38(t,J＝6.31Hz,6H),3.57(s,2H),7.11(dd,J＝5.76,1.37Hz,1H),7.16(d,J＝1.70Hz,1H),7.81,7.83(ABq,JAB＝13.2Hz,2H),7.96(d,J＝5.49Hz,1H),7.98-8.01(m,1H),8.47(s,1H),8.49(d,J＝1.65Hz,1H),8.82(d,J＝2.20Hz,1H),10.39(s,1H),13.97(brs,1H)；ESIMS发现对应于C28H31N7O m/z 482.2(M+1)。
N-(2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺101。
白色固体(49.9mg,0.10mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.37-1.44(m,2H),1.49-1.59(m,8H),1.59-1.66(m,2H),2.39(brs,4H),3.50(t,J＝5.00Hz,4H),3.57(s,2H),7.21(dd,J＝6.04,1.65Hz,1H),7.46(s,1H),7.81,7.83(ABq,JAB＝11.3Hz,2H),7.98-8.02(m,2H),8.47(d,J＝1.10Hz,1H),8.49(d,J＝1.65Hz,1H),8.82(d,J＝2.20Hz,1H),10.40(s,1H),13.98(brs,1H)；ESIMS发现对应于C29H33N7O m/z 496.2(M+1)。
5-(吡啶-3-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺102。
白色固体(83.4mg,0.22mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.93-1.98(m,4H),3.38(t,J＝6.59Hz,4H),7.11(dd,J＝6.04,1.65Hz,1H),7.17(d,J＝1.65Hz,1H),7.52(dd,J＝8.23,4.94Hz,1H),7.81,7.84(ABq,JAB＝13.75Hz,2H),7.96(d,J＝5.49Hz,1H),8.14(dt,J＝7.96,1.78Hz,1H),8.48(s,1H),8.60(dd,J＝4.94,1.65Hz,1H),8.94(d,J＝2.20Hz,1H),10.39(s,1H),13.97(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H20N6O m/z 385.1(M+1)。
N-(2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺103。
白色固体(72.1mg,0.18mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.53-1.59(m,4H),1.59-1.65(m,2H),3.50(t,J＝5.00Hz,5H),7.20(dd,J＝5.49,1.65Hz,1H),7.47(s,1H),7.52(dd,J＝7.96,4.67Hz,1H),7.81,7.84(ABq,JAB＝12.4Hz,2H),8.00(d,J＝5.49Hz,1H),8.14(dt,J＝7.68,1.92Hz,1H),8.48(s,1H),8.60(dd,J＝4.67,1.37Hz,1H),8.94(d,J＝2.20Hz,1H),10.40(s,1H),13.98(brs,1H)；ESIMS发现对应于C23H22N6O m/z 398.8(M+1)。
5-(5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-异丙基-1H-吲唑-3-羧酰胺128。
淡棕色固体(52mg,0.15mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.22(d,J＝6.59Hz,6H),2.01(quin,J＝7.00Hz,2H),3.18(t,J＝6.86Hz,4H),3.64(s,2H),4.15-4.25(m,1H),7.69-7.75(m,1H),7.75-7.80(m,1H),7.94(s,1H),8.13(d,J＝8.23Hz,1H),8.42(d,J＝0.82Hz,1H),8.45(d,J＝1.37Hz,1H),8.77(d,J＝2.20Hz,1H),13.65(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H23N5O m/z 349.7(M+1)。
N-异丙基-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺129。
淡棕色固体(39mg,0.11mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.22(d,J＝6.59Hz,6H),1.72(brt,J＝3.29Hz,4H),3.70(s,2H),4.13-4.26(m,1H),7.70-7.75(m,1H),7.75-7.80(m,1H),7.98(t,J＝1.92Hz,1H),8.14(d,J＝7.96Hz,1H),8.43(d,J＝0.82Hz,1H),8.49(d,J＝1.65Hz,1H),8.79(d,J＝2.20Hz,1H),13.65(brs,1H)；ESIMS发现对应于C21H25N5O m/z 364.2(M+1)。
N-异丙基-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺131。
淡棕色固体(41mg,0.11mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.22(d,J＝6.59Hz,6H),1.40(brd,J＝4.67Hz,2H),1.51(quin,J＝5.49Hz,4H),2.38(br s,4H),3.56(s,2H),4.19(dq,J＝14.79,6.60Hz,1H),7.71-7.80(m,2H),7.96(s,1H),8.14(d,J＝8.23Hz,1H),8.43(s,1H),8.47(d,J＝1.65Hz,1H),8.79(d,J＝1.92Hz,1H),13.66(s,1H)；ESIMS发现对应于C22H27N5O m/z 377.8(M+1)。
5-(5-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)吡啶-3-基)-N-异丙基-1H-吲唑-3-羧酰胺132。
淡棕色固体(48mg,0.12mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.22(d,J＝6.59Hz,6H),1.91-2.05(m,4H),2.55(brd,J＝4.67Hz,4H),3.69(s,2H),4.13-4.25(m,1H),7.71-7.76(m,1H),7.76-7.81(m,1H),8.01(t,J＝2.06Hz,1H),8.14(d,J＝8.23Hz,1H),8.44(s,1H),8.51(d,J＝1.92Hz,1H),8.81(d,J＝2.20Hz,1H),13.63(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H25F2N5O m/z 414.3(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-异丙基-1H-吲唑-3-羧酰胺140。
白色固体(23mg,0.07mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.21(d,J＝6.59Hz,6H),4.11-4.24(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.37-7.49(m,2H),7.58-7.64(m,1H),7.73(d,J＝8.78Hz,1H),8.14(brd,J＝8.23Hz,1H),8.35(s,1H),13.69(brs,1H)；ESIMS发现对应于C17H15F2N3O m/z 316.3(M+1)。
N-环丙基-5-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺143。
白色固体(10mg,0.03mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.63-0.74(m,4H),1.96-2.04(m,4H),2.86-2.95(m,1H),3.33-3.38(m,4H),7.06(t,J＝2.20Hz,1H),7.65-7.72(m,1H),7.72-7.77(m,1H),7.95(d,J＝2.47Hz,1H),8.12(d,J＝1.92Hz,1H),8.39(s,1H),8.43(d,J＝4.39Hz,1H),13.62(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H21N5O m/z 348.1(M+1)。
N-环丙基-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺148。
白色固体(36mg,0.10mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.64-0.73(m,4H),1.73(brs,4H),2.86-2.95(m,1H),3.72(brs,2H),7.69-7.75(m,1H),7.75-7.81(m,1H),7.99(brs,1H),8.43(s,1H),8.46(d,J＝4.39Hz,1H),8.50(s,1H),8.80(d,J＝1.37Hz,1H),13.66(s,1H)；ESIMS发现对应于C21H23N5O m/z 362.0(M+1)。
N-环戊基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺179。
白色固体(22mg,0.07mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.49-1.66(m,4H),1.67-1.76(m,2H),1.86-1.96(m,2H),4.31(sxt,J＝7.30Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.71-7.75(m,1H),7.75-7.80(m,1H),8.10(dt,J＝7.89,1.96Hz,1H),8.22(brd,J＝7.68Hz,1H),8.42(dd,J＝1.65,0.82Hz,1H),8.58(dd,J＝4.67,1.37Hz,1H),8.88-8.92(m,1H),13.65(brs,1H)；ESIMS发现对应于C18H18N4O m/z 306.8(M+1)。
N-环戊基-5-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺181。
黄白色固体(15.0mg,0.04mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.50-1.65(m,4H),1.67-1.76(m,2H),1.86-1.95(m,2H),1.97-2.02(m,4H),3.33-3.38(m,4H),4.26-4.36(m,1H),7.06(t,J＝2.20Hz,1H),7.67-7.75(m,2H),7.94(d,J＝2.47Hz,1H),8.12(d,J＝1.65Hz,1H),8.19(d,J＝7.68Hz,1H),8.38(s,1H),13.61(s,1H)；ESIMS发现对应于C22H25N5O m/z 376.1(M+1)。
N-环己基-5-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺200。
白色固体(20.2mg,0.05mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.10-1.20(m,1H),1.26-1.38(m,2H),1.38-1.48(m,2H),1.58-1.65(m,1H),1.71-1.78(m,2H),1.81-1.88(m,2H),1.99(dt,J＝6.59,3.29Hz,4H),3.33-3.38(m,4H),3.78-3.89(m,1H),7.06(t,J＝2.33Hz,1H),7.68-7.75(m,2H),7.94(d,J＝2.47Hz,1H),8.07(d,J＝8.23Hz,1H),8.11(d,J＝1.92Hz,1H),8.39(s,1H),13.62(brs,1H)；ESIMS发现对应于C23H27N5O m/z 390.2(M+1)。
N-环己基-5-(2,3-二氟-5-(哌啶-1-基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酰胺217。
白色固体(4mg,0.009mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.08-1.19(m,1H),1.26-1.47(m,6H),1.51(quin,J＝5.49Hz,4H),1.57-1.65(m,1H),1.74(brd,J＝12.90Hz,2H),1.80-1.87(m,2H),2.36(brs,4H),3.48(s,2H),3.78-3.88(m,1H),7.28(brd,J＝6.31Hz,1H),7.33(br dd,J＝10.84,7.55Hz,1H),7.60(d,J＝8.78Hz,1H),7.72(d,J＝8.78Hz,1H),8.11(d,J＝8.23Hz,1H),8.33(s,1H),13.68(brs,1H)；ESIMS发现对应于C26H30F2N4O m/z 453.0(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺254。
米黄色固体(2.2mg,0.006mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.45-1.64(m,2H),1.75(d,J＝10.43Hz,2H),2.49-2.61(m,2H),2.97(d,J＝12.08Hz,2H),3.82-3.96(m,1H),7.30-7.36(m,1H),7.36-7.52(m,2H),7.60(d,J＝8.78Hz,1H),7.73(d,J＝8.78Hz,1H),8.18(d,J＝8.23Hz,1H),8.34(s,1H),13.67(brs,1H)；ESIMS发现对应于C19H18F2N4O m/z 356.8(M+1)。
5-(2,3-二氟-5-(哌啶-1-基甲基)苯基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺272。
米黄色固体(2.2mg,0.006mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.31-1.43(m,2H),1.45-1.57(m,4H),1.68-1.83(m,4H),2.10-2.22(m,2H),2.26(s,3H),2.30-2.41(m,4H),2.87(d,J＝10.43Hz,2H),3.49(s,2H),3.73-3.91(m,1H),7.28(d,J＝6.35Hz,1H),7.31-7.37(m,1H),7.60(d,J＝8.57Hz,1H),7.73(d,J＝8.78Hz,1H),8.27(d,J＝8.23Hz,1H),8.33(s,1H),13.72(brs,1H)；ESIMS发现对应于C19H18F2N4O m/z 356.8(M+1)。
N-(1-(叔丁基)哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺291。
白色固体(4.6mg,0.01mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.02(s,9H),1.56-1.64(m,2H),1.81(d,J＝10.98Hz,2H),2.12(t,J＝10.70Hz,2H),2.98(d,J＝11.53Hz,2H),3.77-3.85(m,1H),7.51(dd,J＝5.5Hz,J＝8.8Hz,1H),7.72-7.78(m,2H),8.09(dt,J＝1.65,J＝8.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.23Hz,1H),8.42(s,1H),8.58(dd,J＝4.94,1.65Hz,1H),8.90(d,J＝2.20Hz,1H),13.65(brs,1H)；ESIMS发现对应于C26H31F2N5O m/z 467.9(M+1)。
N-(1-(叔丁基)哌啶-4-基)-5-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺293。
白色固体(41.0mg,0.09mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.03(s,9H),1.60(qd,J＝11.80,3.57Hz,2H),1.81(d,J＝10.43Hz,2H),1.97-2.02(m,4H),2.12(t,J＝10.98Hz,2H),2.99(d,J＝11.53Hz,2H),3.35(t,J＝6.59Hz,4H),3.74-3.87(m,1H),7.06(t,J＝2.20Hz,1H),7.68-7.75(m,2H),7.94(d,J＝2.74Hz,1H),8.10-8.14(m,2H),8.38(s,1H),13.61(brs,1H)；ESIMS发现对应于C26H34N6O m/z 447.1(M+1)。
N-(1-新戊基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺329。
白色固体(20mg,0.05mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.85(s,9H),1.68-1.77(m,4H),2.06(s,2H),2.30(td,J＝11.39,3.02Hz,2H),2.79(d,J＝11.53Hz,2H),3.78-3.85(m,1H),7.51(dd,J＝7.15Hz,J＝5.5Hz,1H),7.72-7.78(m,2H),8.09(dt,J＝8.25Hz,J＝2.2Hz,1H),8.15(d,J＝8.23Hz,1H),8.42(s,1H),8.58(dd,J＝4.39,1.65Hz,1H),8.90(d,J＝2.20Hz,1H),13.66(brs,1H)；ESIMS发现对应于C23H29N5O m/z 392.3(M+1)。
N-(1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺349。
白色固体(47.0mg,0.13mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.70(qd,J＝11.55Hz,J＝3.3Hz,2H),1.78-1.83(m,2H),2.21(td,J＝11.53,2.20Hz,2H),2.82(d,J＝11.53Hz,2H),3.14(t,J＝2.75Hz,1H),3.26(d,J＝2.74Hz,2H),3.79-3.86(m,1H),7.51(dd,J＝7.7Hz,J＝4.95Hz,1H),7.70-7.80(m,2H),8.09(dt,J＝7.56Hz,J＝2.2Hz,1H),8.24(d,＝J＝8.23Hz,1H),8.42(s,1H),8.58(dd,J＝4.67,1.37Hz,1H),8.90(d,J＝2.20Hz,1H),13.67(brs,1H)；ESIMS发现对应于C21H21N5O m/z 359.7(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-(1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺367。
白色固体(8.8mg,0.02mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.65-1.75(m,2H),1.77-1.83(m,2H),2.16-2.25(m,2H),2.81(brd,J＝11.25Hz,2H),3.12-3.15(m,1H),3.26(d,J＝2.20Hz,2H),3.76-3.86(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.37-7.49(m,2H),7.58-7.64(m,1H),7.71-7.76(m,1H),8.23(d,J＝8.23Hz,1H),8.35(s,1H),13.70(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H20F2N4O m/z 395.1(M+1)。
N-(1-(丁-2-炔-1-基)哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺369。
白色固体(49.3mg,0.13mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.69(qd,J＝11.5Hz,J＝3.5Hz,2H),1.77-1.85(m,5H),2.12-2.20(m,2H),2.82(d,J＝11.53Hz,2H),3.18(d,J＝2.20Hz,2H),3.78-3.88(m,1H),7.51(dd,J＝7.7Hz,J＝3.3Hz,1H),7.73-7.78(m,2H),8.09(dt,J＝8.25Hz,J＝1.65Hz,1H),8.22(d,J＝8.23Hz,1H),8.42(s,1H),8.58(dd,J＝4.67,1.37Hz,1H),8.90(d,J＝2.20Hz,1H),13.67(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H23N5O m/z 374.1(M+1)。
5-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺820。
白色固体(8mg,0.02mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.97-2.03(m,4H),3.37(br t,J＝6.45Hz,4H),7.10(t,J＝2.20Hz,1H),7.81(d,J＝1.10Hz,2H),7.97(d,J＝2.74Hz,1H),8.15(d,J＝1.65Hz,1H),8.21(dd,J＝5.63,2.06Hz,1H),8.44(t,J＝1.10Hz,1H),8.53(d,J＝1.65Hz,1H),8.66(d,J＝5.49Hz,1H),11.21(s,1H)；ESIMS发现对应于C23H19F3N6O m/z 453.2(M+1)。
5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1116。
白色固体(20.4mg,0.04mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.38-1.44(m,2H),1.52(quin,J＝5.49Hz,4H),2.39(brs,4H),3.57(s,2H),7.85(s,J＝6.83Hz,2H),8.00(s,1H),8.46-8.53(m,2H),8.82(d,J＝1.65Hz,1H),9.56(s,2H),11.31(brs,1H),14.17(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H22F3N7O m/z 482.1(M+1)。
N-(6-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1141。
白色固体(45mg,0.09mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.17(d,J＝6.31Hz,6H),1.40(brd,J＝4.39Hz,2H),1.48-1.56(m,4H),2.32-2.43(m,6H),3.56(s,2H),3.59-3.67(m,2H),4.07(d,J＝1.37Hz,1H),4.10(d,J＝1.65Hz,1H),6.87(d,J＝9.06Hz,1H),7.75-7.85(m,2H),7.98(t,J＝2.06Hz,1H),8.06(dd,J＝9.06,2.74Hz,1H),8.46(s,1H),8.48(d,J＝1.92Hz,1H),8.58(d,J＝2.47Hz,1H),8.81(d,J＝2.20Hz,1H),10.32(s,1H),13.88(brs,1H)；ESIMS发现对应于C30H35N7O2 m/z 526.3(M+1)。
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1152。
白色固体(51.3mg,0.12mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.65-1.73(m,2H),1.76-1.81(m,2H),2.01-2.08(m,2H),2.82(d,J＝11.53Hz,2H),3.47(s,2H),3.82-3.90(m,1H),7.23-7.27(m,1H),7.29-7.35(m,4H),7.51(dd,J＝8.23,4.94Hz,1H),7.72-7.78(m,2H),8.09(dt,J＝8.25Hz,J＝2.2Hz,1H),8.21(d,J＝8.23Hz,1H),8.42(s,1H),8.58(dd,J＝4.94,1.65Hz,1H),8.89(d,J＝1.65Hz,1H),13.67(brs,1H)；ESIMS发现对应于C25H25N5O m/z 412.2(M+1)。
6-氟代-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1153。
米白色固体(13mg,0.03mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.40(brd,J＝4.67Hz,2H),1.51(quin,J＝5.35Hz,4H),2.38(brs,4H),3.57(s,2H),7.39(dd,J＝8.23,4.67Hz,1H),7.68(d,J＝10.70Hz,1H),7.89(d,J＝1.37Hz,1H),8.26-8.34(m,3H),8.53(d,J＝1.65Hz,1H),8.67(s,1H),9.06(d,J＝2.20Hz,1H),10.70(s,1H),14.05(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H23FN6O m/z 431.1(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1160。
白色固体(93mg,0.23mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.62-1.74(m,2H),1.77(brs,2H),2.12(brs,2H),2.55-2.71(m,2H),2.90(brd,J＝10.70Hz,2H),3.77-3.91(m,1H),4.53(dt J＝4.7Hz,J＝47.8Hz,2H),7.29-7.36(m,1H),7.37-7.42(m,1H),7.42-7.49(m,1H),7.58-7.64(m,1H),7.73(d,J＝8.51Hz,1H),8.24(brd,J＝8.23Hz,1H),8.35(s,1H),13.70(s,1H)；ESIMS发现对应于C21H21F3N4O m/z 403.1(M+1)。
N-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-5-(2,3-二氟苯基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1161。
白色固体(93mg,0.22mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.63-1.81(m,4H),2.22-2.32(m,2H),2.72(td,J＝15.64,4.39Hz,2H),2.92(brd,J＝11.80Hz,2H),3.78-3.90(m,1H),6.13(tt,J＝4.15Hz,J＝56.1Hz,1H),7.28-7.36(m,1H),7.36-7.50(m,2H),7.61(dt,J＝8.78,1.65Hz,1H),7.71-7.76(m,1H),8.25(brd,J＝8.23Hz,1H),8.34(s,1H),13.71(brs,1H)；ESIMS发现对应于C21H20F4N4O m/z 421.1(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1164。
白色固体(25mg,0.06mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.62-1.74(m,2H),1.76-1.82(m,2H),1.83-1.90(m,2H),2.71(brd,J＝11.53Hz,2H),3.39(quin,J＝6.38Hz,1H),3.79-3.92(m,1H),4.42(t,J＝6.17Hz,2H),4.49-4.57(m,2H),7.28-7.36(m,1H),7.36-7.50(m,2H),7.61(dt,J＝8.64,1.58Hz,1H),7.73(d,J＝8.51Hz,1H),8.27(d,J＝8.23Hz,1H),8.34(s,1H),13.70(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H22F2N4O2m/z 413.3(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1165。
白色固体(25mg,0.07mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ2.20(s,6H),2.44(t,J＝6.59Hz,2H),3.37-3.45(m,2H),7.29-7.36(m,1H),7.37-7.49(m,2H),7.61(dt,J＝8.78,1.65Hz,1H),7.71-7.77(m,1H),8.20(t,J＝5.63Hz,1H),8.36(s,1H),13.68(brs,1H)；ESIMS发现对应于C18H18F2N4O m/z 345.2(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1166。
白色固体(11mg,0.03mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ1.69(dt,J＝6.66,3.12Hz,4H),2.61(t,J＝6.86Hz,2H),3.40-3.48(m,2H),7.29-7.36(m,1H),7.37-7.50(m,2H),7.61(dt,J＝8.78,1.65Hz,1H),7.74(d,J＝9.33Hz,1H),8.26(t,J＝5.90Hz,1H),8.36(s,1H),13.68(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H20F2N4O m/z 371.2(M+1)。
N-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1180。
白色固体(66mg,0.18mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ1.61-1.74(m,2H),1.74-1.83(m,2H),2.06-2.19(m,2H),2.59(t,J＝4.94Hz,1H),2.65(t,J＝4.94Hz,1H),2.90(br d,J＝11.80Hz,2H),3.78-3.93(m,1H),4.43-4.62(m,2H),7.46-7.54(m,1H),7.70-7.80(m,2H),8.09(dt,J＝8.23,1.92Hz,1H),8.22(d,J＝8.23Hz,1H),8.38-8.45(m,1H),8.58(dd,J＝4.80,1.51Hz,1H),8.90(d,J＝1.92Hz,1H),13.67(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H22FN5O m/z 367.9(M+1)。
N-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1181。
白色固体(55mg,0.14mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.64-1.74(m,2H),1.74-1.80(m,2H),2.27(td,J＝11.66,2.20Hz,2H),2.73(td,J＝15.64,4.39Hz,2H),2.92(brd,J＝11.80Hz,2H),3.79-3.92(m,1H),6.13(tt,J＝4.4Hz,J＝56.1Hz,1H),7.46-7.55(m,1H),7.70-7.81(m,2H),8.05-8.12(m,1H),8.24(d,J＝8.23Hz,1H),8.58(dd,J＝4.80,1.51Hz,1H),8.90(d,J＝2.47Hz,1H),13.67(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H21F2N5O m/z 385.8(M+1)。
5-(吡啶-3-基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1182。
白色固体(92mg,0.23mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.64-1.83(m,4H),2.39-2.48(m,2H),2.94(brd,J＝11.80Hz,2H),3.17(q,J＝10.15Hz,2H),3.81-3.92(m,1H),7.51(dd,J＝7.96,4.12Hz,1H),7.71-7.81(m,2H),8.09(dt,J＝8.23,1.78Hz,1H),8.24(d,J＝8.23Hz,1H),8.42(s,1H),8.58(dd,J＝4.80,1.51Hz,1H),8.90(d,J＝1.92Hz,1H),13.68(s,1H)；ESIMS发现对应于C20H20F3N5O m/z 404.0(M+1)。
5-(吡啶-3-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1195。
白色固体(1.4mg,0.004mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.69(dt,J＝6.66,3.12Hz,4H),2.62(t,J＝6.86Hz,2H),3.44(q,J＝6.59Hz,2H),7.47-7.54(m,1H),7.71-7.81(m,2H),8.10(dt,J＝7.89,1.96Hz,1H),8.26(br t,J＝5.49Hz,1H),8.41-8.45(m,1H),8.58(dd,J＝4.80,1.51Hz,1H),8.90(d,J＝1.65Hz,1H),13.66(brs,1H)；ESIMS发现对应于C19H21N5O m/z 336.4(M+1)。
N-(叔丁基)-5-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1198。
白色固体(27mg,0.08mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.45(s,9H),2.21(s,6H),3.52(s,2H),7.46(s,1H),7.70-7.76(m,1H),7.76-7.81(m,1H),7.99(s,1H),8.43(s,1H),8.47(d,J＝1.10Hz,1H),8.81(d,J＝1.92Hz,1H),13.63(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H25N5O m/z 352.2(M+1)。
N-(叔丁基)-5-(5-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1200。
淡棕色(20mg,0.05mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.45(s,9H),1.72(brs,4H),3.70(s,2H),7.46(s,1H),7.70-7.75(m,1H),7.75-7.79(m,1H),7.99(t,J＝1.92Hz,1H),8.42(d,J＝0.82Hz,1H),8.49(d,J＝1.65Hz,1H),8.79(d,J＝2.20Hz,1H)；ESIMS发现对应于C22H27N5O m/z 378.2(M+1)。
N-(叔丁基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1202。
淡棕色(38mg,0.10mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.35-142(m,2H),1.45(s,9H),1.47-1.55(m,4H),2.38(br s,4H),3.56(s,2H),7.46(s,1H),7.70-7.75(m,1H),7.75-7.80(m,1H),7.97(t,J＝1.65Hz,1H),8.42(s,1H),8.47(d,J＝1.65Hz,1H),8.79(d,J＝2.20Hz,1H),13.63(s,1H)；ESIMS发现对应于C23H29N5O m/z 392.2(M+1)。
5-(5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(叔丁基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1206。
白色固体(36mg,0.10mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.45(s,9H),2.01(quin,J＝7.00Hz,2H),3.18(t,J＝7.00Hz,4H),3.64(s,2H),7.46(s,1H),7.70-7.75(m,1H),7.75-7.81(m,1H),7.95(t,J＝2.06Hz,1H),8.42(d,J＝0.82Hz,1H),8.45(d,J＝1.65Hz,1H),8.78(d,J＝2.47Hz,1H),13.62(brs,1H)；ESIMS发现对应于C21H25N5O m/z 364.2(M+1)。
N-(叔丁基)-5-(5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1210。
白色固体(17mg,0.04mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.45(s,9H),3.68(t,J＝12.49Hz,4H),3.86(s,2H),7.46(s,1H),7.70-7.76(m,1H),7.76-7.81(m,1H),8.02(t,J＝2.06Hz,1H),8.44(d,J＝0.82Hz,1H),8.51(d,J＝1.65Hz,1H),8.82(d,J＝2.20Hz,1H),13.61(brs,1H)；ESIMS发现对应于C21H23F2N5O m/z 400.0(M+1)。
N-(叔丁基)-5-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1214。
白色固体(8mg,0.02mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.45(s,9H),1.96-2.03(m,4H),3.33-3.40(m,4H),7.07(t,J＝2.20Hz,1H),7.44(s,1H),7.68-7.71(m,1H),7.71-7.75(m,1H),7.94(d,J＝2.74Hz,1H),8.12(d,J＝1.65Hz,1H),8.38(s,1H),13.60(brs,1H)；ESIMS发现对应于C21H25N5O m/z 364.3(M+1)。
N-(戊烷-3-基)-5-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1215。
白色固体(17mg,0.05mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.88(t,J＝7.41Hz,6H),1.48-1.64(m,4H),1.94-2.04(m,4H),3.32-3.40(m,4H),3.79-3.89(m,1H),7.07(s,1H),7.67-7.76(m,2H),7.91-7.99(m,2H),8.12(brs,1H),8.40(s,1H),13.61(s,1H)；ESIMS发现对应于C22H27N5O m/z 378.2(M+1)。
N-异丙基-5-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1245。
黄白色固体(15mg,0.04mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.22(d,J＝6.59Hz,6H),1.99(dt,J＝6.59,3.29Hz,4H),3.32-3.39(m,4H),4.14-4.25(m,1H),7.06(t,J＝2.20Hz,1H),7.67-7.77(m,2H),7.95(d,J＝2.74Hz,1H),8.06-8.16(m,2H),8.39(s,1H),13.62(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H23N5O m/z 350.2(M+1)。
5-(5-((二乙基氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-异丙基-1H-吲唑-3-羧酰胺1246。
白色固体(53mg,0.15mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.01(t,J＝7.14Hz,6H),1.22(d,J＝6.59Hz,6H),2.50-2.55(m,4H),3.66(s,2H),4.19(dq,J＝14.82,6.59Hz,1H),7.71-7.75(m,1H),7.75-7.78(m,1H),7.98(s,1H),8.13(d,J＝8.23Hz,1H),8.42(s,1H),8.50(d,J＝1.65Hz,1H),8.77(d,J＝2.20Hz,1H),13.66(brs,1H)；ESIMS发现对应于C21H27N5O m/z 366.0(M+1)。
5-(5-氯代吡啶-3-基)-N-异丙基-1H-吲唑-3-羧酰胺1247。
白色固体(43mg,0.14mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.22(d,J＝6.86Hz,6H),4.14-4.25(m,1H),7.70-7.78(m,1H),7.78-7.84(m,1H),8.15(br d,J＝8.23Hz,1H),8.24(t,J＝2.20Hz,1H),8.46(d,J＝1.10Hz,1H),8.63(d,J＝2.20Hz,1H),8.87(d,J＝1.92Hz,1H),13.69(brs,1H)；ESIMS发现对应于C16H15ClN4O m/z 315.0(M+1)。
N-异丙基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1248。
白色固体(40mg,0.14mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.90(d,J＝6.86Hz,6H),1.90(dquin,J＝13.53,6.77Hz,1H),7.49(ddd,J＝7.20,5.15,1.65Hz,1H),7.62-7.68(m,1H),7.74(d,J＝8.78Hz,1H),8.16(ddd,J＝10.22,7.48,1.78Hz,1H),8.25(d,J＝4.67Hz,1H),8.35-8.44(m,2H),13.70(brs,1H)；ESIMS发现对应于C15H15N5O m/z 282.0(M+1)。
N-异丙基-5-(异喹啉-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1249。
白色固体(50mg,0.15mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.20(d,J＝6.59Hz,6H),4.17(dq,J＝14.79,6.60Hz,1H),7.58(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),7.72-7.78(m,1H),7.78-7.83(m,2H),7.83-7.88(m,1H),8.15(d,J＝7.96Hz,1H),8.25(d,J＝7.96Hz,1H),8.28-8.33(m,2H),8.49(s,1H),9.37(s,1H),13.74(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H18N4O m/z 331.0(M+1)。
5-(5-氟代吡啶-3-基)-N-异丙基-1H-吲唑-3-羧酰胺1250。
白色固体(46mg,0.15mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.22(d,J＝6.59Hz,6H),4.12-4.26(m,1H),7.68-7.77(m,1H),7.77-7.85(m,1H),8.07(dt,J＝10.29,2.13Hz,1H),8.16(d,J＝8.23Hz,1H),8.47(s,1H),8.58(d,J＝2.74Hz,1H),8.80(t,J＝1.65Hz,1H),13.68(brs,1H)；ESIMS发现对应于C16H15FN4O m/z 299.3(M+1)。
6-氟代-5-(5-氟代吡啶-3-基)-N-异丙基-1H-吲唑-3-羧酰胺1251。
白色固体(25.0mg,0.08mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.20(d,J＝6.59Hz,6H),4.12-4.24(m,1H),7.62(d,J＝10.70Hz,1H),7.95-8.03(m,1H),8.21(d,J＝8.23Hz,1H),8.30(d,J＝7.41Hz,1H),8.61-8.67(m,2H),13.77(brs,1H)；ESIMS发现对应于C16H14F2N4O m/z 317.2(M+1)。
N-(叔丁基)-5-(5-((二乙基氨基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1252。
白色固体(36mg,0.09mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.01(t,J＝7.14Hz,6H),1.45(s,9H),2.51-2.55(m,4H),3.66(s,2H),7.46(s,1H),7.70-7.80(m,2H),7.98(s,1H),8.41(s,1H),8.50(d,J＝1.65Hz,1H),8.77(d,J＝1.92Hz,1H),13.61(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H29N5O m/z 380.1(M+1)。
N-(叔丁基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1253。
白色固体(32mg,0.11mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.45(s,9H),7.46(s,1H),7.48-7.54(m,1H),7.75(qd,J＝8.96,1.37Hz,2H),8.06-8.14(m,1H),8.43(dd,J＝1.65,0.82Hz,1H),8.58(dd,J＝4.67,1.65Hz,1H),8.91(dd,J＝2.47,0.82Hz,1H),13.62(brs,1H)；ESIMS发现对应于C17H18N4O m/z 295.2(M+1)。
N-异丁基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1254。
白色固体(52mg,0.18mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.91(d,J＝6.59Hz,6H),1.91(dt,J＝13.45,6.72Hz,1H),3.15(t,J＝6.59Hz,2H),7.51(dd,J＝7.96,4.67Hz,1H),7.70-7.81(m,2H),8.10(dt,J＝7.89,1.96Hz,1H),8.37-8.47(m,2H),8.58(dd,J＝4.67,1.37Hz,1H),8.90(d,J＝2.20Hz,1H),13.66(brs,1H)；ESIMS发现对应于C17H18N4O m/z 295.3(M+1)。
5-(5-氯代吡啶-3-基)-N-异丁基-1H-吲唑-3-羧酰胺1255。
白色固体(59mg,0.18mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.91(d,J＝6.59Hz,6H),1.85-1.97(m,1H),3.15(t,J＝6.72Hz,2H),7.72-7.78(m,1H),7.78-7.84(m,1H),8.25(t,J＝2.06Hz,1H),8.43(brt,J＝6.04Hz,1H),8.46(s,1H),8.63(d,J＝2.20Hz,1H),8.87(d,J＝1.92Hz,1H),13.70(s,1H)；ESIMS发现对应于C17H17ClN4O m/z 329.1(M+1)。
(R)-N-(仲丁基)-5-(5-氯代吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1256。
白色固体(27mg,0.08mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.89(t,J＝7.41Hz,3H),1.19(d,J＝6.59Hz,3H),1.47-1.68(m,2H),3.95-4.06(m,1H),7.72-7.77(m,1H),7.79-7.84(m,1H),8.10(d,J＝8.78Hz,1H),8.25(t,J＝2.20Hz,1H),8.46(s,1H),8.63(d,J＝2.20Hz,1H),8.87(d,J＝1.92Hz,1H),13.70(s,1H)；ESIMS发现对应于C17H17ClN4O m/z 329.1(M+1)。
(R)-N-(仲丁基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1257。
白色固体(22mg,0.07mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.89(t,J＝7.41Hz,3H),1.19(d,J＝6.59Hz,3H),1.46-1.68(m,2H),3.95-4.07(m,1H),7.46-7.56(m,1H),7.76(qd,J＝8.60,1.37Hz,2H),8.01-8.14(m,2H),8.43(s,1H),8.58(dd,J＝4.80,1.51Hz,1H),8.91(d,J＝1.92Hz,1H),13.66(s,1H)；ESIMS发现对应于C17H18N4O m/z 295.3(M+1)。
(S)-N-(仲丁基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1258。
白色固体(26.7mg,0.09mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.89(t,J＝7.41Hz,3H),1.19(d,J＝6.59Hz,3H),1.47-1.70(m,2H),3.94-4.06(m,1H),7.51(dd,J＝8.23,4.39Hz,1H),7.76(qd,J＝8.60,1.37Hz,2H),8.02-8.15(m,2H),8.43(d,J＝0.82Hz,1H),8.58(dd,J＝4.80,1.51Hz,1H),8.90(d,J＝1.92Hz,1H),13.66(s,1H)；ESIMS发现对应于C17H18N4O m/z 295.2(M+1)。
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1259。
白色固体(1.5mg,0.005mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.20(s,6H),2.45(t,J＝6.72Hz,2H),3.42(q,J＝6.40Hz,2H),7.51(dd,J＝7.82,4.80Hz,1H),7.72-7.80(m,2H),8.10(dt,J＝7.89,1.82Hz,1H),8.19(t,J＝5.63Hz,1H),8.43(s,1H),8.58(dd,J＝4.67,1.37Hz,1H),8.90(d,J＝2.20Hz,1H),13.65(brs,1H)；ESIMS发现对应于C17H19N5O m/z 310.4(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1260。
白色固体(14mg,0.04mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.87-1.96(m,2H),2.76(s,6H),3.04-3.13(m,2H),3.38(q,J＝6.50Hz,2H),7.29-7.36(m,1H),7.36-7.50(m,2H),7.62(dt,J＝8.71,1.54Hz,1H),7.75(dd,J＝8.78,0.82Hz,1H),8.36(s,1H),8.65(t,J＝5.90Hz,1H),9.27(brs,1H),13.78(s,1H)；ESIMS发现对应于C19H20F2N4O m/z 359.3(M+1)。
N-(3-异丙氧基丙基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1261。
白色固体(60mg,0.18mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.10(d,J＝6.04Hz,6H),1.77(quin,J＝6.52Hz,2H),3.38(q,J＝6.59Hz,2H),3.45(t,J＝6.17Hz,2H),3.49-3.59(m,1H),7.46-7.55(m,1H),7.75(qd,J＝8.74,1.23Hz,2H),8.05-8.13(m,1H),8.37-8.46(m,2H),8.58(dd,J＝4.80,1.51Hz,1H),8.90(d,J＝1.65Hz,1H),13.67(brs,1H)；ESIMS发现对应于C19H22N4O2 m/z 338.8(M+1)。
N-(3-异丙氧基丙基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1262。
白色固体(28mg,0.08mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.10(d,J＝6.04Hz,6H),1.77(quin,J＝6.59Hz,2H),2.52(s,3H),3.38(q,J＝6.77Hz,2H),3.45(t,J＝6.17Hz,2H),3.54(spt,J＝6.08Hz,1H),7.36(d,J＝7.96Hz,1H),7.69-7.76(m,2H),7.98(dd,J＝7.96,2.47Hz,1H),8.37-8.43(m,2H),8.76(d,J＝2.20Hz,1H),13.64(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H24N4O2 m/z 353.1(M+1)。
5-(5-氟代吡啶-3-基)-N-(3-异丙氧基丙基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1263。
白色固体(42mg,0.12mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.10(d,J＝6.31Hz,6H),1.78(quin,J＝6.59Hz,2H),3.39(q,J＝6.77Hz,2H),3.45(t,J＝6.31Hz,2H),3.51-3.59(m,1H),7.70-7.77(m,1H),7.77-7.85(m,1H),8.02-8.11(m,1H),8.43(t,J＝5.63Hz,1H),8.45-8.49(m,1H),8.58(d,J＝2.74Hz,1H),8.80(t,J＝1.78Hz,1H),13.71(brs,1H)；ESIMS发现对应于C19H21FN4O2 m/z 357.2(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-(3-异丙氧基丙基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1264。
白色固体(21mg,0.06mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.09(d,J＝6.04Hz,6H),1.77(quin,J＝6.59Hz,2H),3.37(q,J＝6.68Hz,2H),3.44(t,J＝6.17Hz,2H),3.48-3.60(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.37-7.49(m,2H),7.61(dt,J＝8.58,1.61Hz,1H),7.70-7.76(m,1H),8.35(s,1H),8.42(brt,J＝5.90Hz,1H),13.69(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H21F2N3O2 m/z 373.4(M+)。
N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1265。
白色固体(21.3mg,0.06mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.35-1.43(m,2H),1.50(quin,J＝5.56Hz,4H),2.40(brs,4H),2.45-2.49(m,2H),3.43(q,J＝6.59Hz,2H),7.51(dd,J＝7.82,4.80Hz,1H),7.71-7.80(m,2H),8.09(dt,J＝7.96,1.92Hz,1H),8.21(t,J＝5.76Hz,1H),8.43(s,1H),8.58(dd,J＝4.67,1.65Hz,1H),8.90(d,J＝2.20Hz,1H),13.67(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H23N5O m/z 350.4(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1266。
白色固体(29mg,0.08mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.34-1.44(m,2H),1.50(quin,J＝5.56Hz,4H),2.39(brs,4H),2.47(t,J＝6.86Hz,2H),3.42(q,J＝6.59Hz,2H),7.27-7.36(m,1H),7.37-7.50(m,2H),7.61(dt,J＝8.71,1.54Hz,1H),7.74(d,J＝7.96Hz,1H),8.21(t,J＝5.76Hz,1H),8.36(s,1H),13.69(brs,1H)；ESIMS发现对应于C21H22F2N4O m/z 385.3(M+1)。
N-(2-吗啉代乙基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1267。
白色固体(55.1mg,0.16mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.44(brs,4H),2.50-2.55(m,2H),3.45(q,J＝6.59Hz,2H),3.58(t,J＝4.53Hz,4H),7.51(dd,J＝7.82,4.80Hz,1H),7.71-7.80(m,2H),8.09(dt,J＝7.96,1.92Hz,1H),8.27(t,J＝5.63Hz,1H),8.43(s,1H),8.58(dd,J＝4.80,1.51Hz,1H),8.90(d,J＝1.92Hz,1H),13.67(brs,1H)；ESIMS发现对应于C19H21N5O2 m/z 352.3(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1268。
白色固体(39mg,0.10mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.43(brs,4H),2.51-2.54(m,2H),3.44(q,J＝6.59Hz,2H),3.58(t,J＝4.53Hz,4H),7.29-7.36(m,1H),7.37-7.50(m,2H),7.61(dt,J＝8.71,1.54Hz,1H),7.70-7.77(m,1H),8.28(t,J＝5.76Hz,1H),8.35(s,1H),13.70(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H20F2N4O2 m/z 387.3(M+1)。
N-环丙基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1269。
白色固体(48.7mg,0.17mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.62-0.75(m,4H),2.86-2.97(m,1H),7.71-7.80(m,1H),7.80-7.86(m,1H),8.43-8.54(m,2H),9.15(s,2H),9.20(s,1H),13.72(brs,1H)；ESIMS发现对应于C15H13N5O m/z 280.3(M+1)。
N-环丙基-5-(5-((二乙基氨基)甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1270。
白色固体(50mg,0.14mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.62-0.73(m,4H),1.01(t,J＝7.14Hz,6H),2.51-2.56(m,4H),2.87-2.97(m,1H),3.66(s,2H),7.70-7.79(m,2H),7.96-8.00(m,1H),8.42(s,1H),8.45(d,J＝4.39Hz,1H),8.50(d,J＝1.65Hz,1H),8.77(d,J＝2.20Hz,1H),13.65(brs,1H)；ESIMS发现对应于C21H25N5O m/z 364.2(M+1)。
5-(5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-环丙基-1H-吲唑-3-羧酰胺1271。
淡棕色(37mg,0.11mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm0.63-0.75(m,4H),2.01(quin,J＝7.00Hz,2H),2.87-2.95(m,1H),3.19(t,J＝7.00Hz,4H),3.64(s,2H),7.68-7.75(m,1H),7.75-7.81(m,1H),7.94(s,1H),8.43(s,1H),8.45(d,J＝1.65Hz,2H),8.77(d,J＝1.92Hz,1H),13.65(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H21N5O m/z 347.9(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1272。
白色固体(15.3mg,0.04mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.26(brd,J＝2.47Hz,3H),3.01-3.13(m,2H),3.52-3.64(m,2H),4.45-4.58(m,1H),7.28-7.35(m,1H),7.35-7.49(m,2H),7.58-7.65(m,1H),7.74(d,J＝8.78Hz,1H),8.33(s,1H),8.73-8.82(m,1H),13.76(brs,1H)；ESIMS发现对应于C18H16F2N4O m/z 343.2(M+1)。
5-(5-氯代吡啶-3-基)-N-(1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1273。
白色固体(58.6mg,0.15mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.85(d,J＝6.86Hz,6H),1.48-1.58(m,1H),2.23(d,J＝6.86Hz,2H),3.01-3.07(m,2H),3.53-3.60(m,2H),4.55(sxt,J＝7.14Hz,1H),7.72-7.78(m,1H),7.78-7.84(m,1H),8.04-8.10(m,1H),8.45(dd,J＝1.92,0.82Hz,1H),8.58(d,J＝2.47Hz,1H),8.76-8.81(m,2H),13.76(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H22ClN5O m/z 384.2(M+1)。
5-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1274。
白色固体(8.2mg,0.02mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.85(d,J＝6.86Hz,6H),1.53(dquin,J＝13.52,6.71Hz,1H),2.23(d,J＝6.86Hz,2H),3.04(t,J＝7.27Hz,2H),3.57(t,J＝7.14Hz,2H),4.55(sxt,J＝7.08Hz,1H),7.24(t,J＝55.5Hz,1H),7.73-7.80(m,1H),7.80-7.88(m,1H),8.28(s,1H),8.46(s,1H),8.76-8.83(m,2H),9.09(s,1H),13.77(brs,1H)；；ESIMS发现对应于C21H23F2N5O m/z 400.3(M+1)。
5-(5-氟代吡啶-3-基)-N-(1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1275。
白色固体(34.4mg,0.09mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.85(d,J＝6.86Hz,6H),1.53(dquin,J＝13.45,6.72Hz,1H),2.23(d,J＝6.86Hz,2H),3.04(br t,J＝7.14Hz,2H),3.57(t,J＝7.14Hz,2H),4.55(sxt,J＝7.19Hz,1H),7.72-7.78(m,1H),7.78-7.84(m,1H),8.24(t,J＝2.20Hz,1H),8.44(dd,J＝1.65,0.82Hz,1H),8.63(d,J＝2.20Hz,1H),8.79(d,J＝7.41Hz,1H),8.87(d,J＝1.92Hz,1H),13.77(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H22FN5O m/z 367.9(M+1)。
5-(5-氯代吡啶-3-基)-N-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1276。
白色固体(22.4mg,0.05mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.56(br t,J＝5.49Hz,3H),1.60(br t,J＝5.08Hz,2H),1.93(brdd,J＝11.53,8.78Hz,2H),2.07-2.33(m,9H),4.49(sxt,J＝8.23Hz,1H),7.72-7.77(m,1H),7.79-7.83(m,1H),8.24(t,J＝2.20Hz,1H),8.41-8.46(m,1H),8.60-8.67(m,2H),8.86(d,J＝1.92Hz,1H),13.70(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H24ClN5O m/z 410.1(M+1)。
5-(5-氟代吡啶-3-基)-N-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1277。
白色固体(23.5mg,0.06mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.55(br t,J＝5.49Hz,2H),1.59(br t,J＝4.94Hz,2H),1.93(brdd,J＝11.53,8.78Hz,2H),2.07-2.31(m,9H),4.49(sxt,J＝8.29Hz,1H),7.72-7.77(m,1H),7.77-7.83(m,1H),8.03-8.10(m,1H),8.45(dd,J＝1.65,0.82Hz,1H),8.58(d,J＝2.74Hz,1H),8.63(d,J＝8.23Hz,1H),8.79(t,J＝1.78Hz,1H),13.72(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H24FN5O m/z 393.9(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-(7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1278。
白色固体(23.6mg,0.06mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.54(br t,J＝5.35Hz,2H),1.58(br t,J＝5.08Hz,2H),1.92(brdd,J＝11.39,8.64Hz,2H),2.07-2.30(m,9H),4.47(sxt,J＝8.34Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),7.36-7.48(m,2H),7.61(dt,J＝8.58,1.75Hz,1H),7.73(dd,J＝8.78,0.82Hz,1H),8.33(s,1H),8.62(d,J＝8.23Hz,1H),13.72(brs,1H)；ESIMS发现对应于C23H24F2N4O m/z 411.2(M+1)。
5-(5-氯代吡啶-3-基)-N-环戊基-1H-吲唑-3-羧酰胺1279。
白色固体(36mg,0.11mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.50-1.66(m,4H),1.68-1.76(m,2H),1.87-1.96(m,2H),4.31(sxt,J＝7.35Hz,1H),7.71-7.76(m,1H),7.79-7.83(m,1H),8.22-8.28(m,2H),8.45(dd,J＝1.65,0.82Hz,1H),8.63(d,J＝2.47Hz,1H),8.87(d,J＝1.92Hz,1H),13.69(s,1H)；ESIMS发现对应于C18H17ClN4O m/z 341.0(M+1)。
N-环戊基-5-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1280。
白色固体(11mg,0.03mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.49-1.66(m,4H),1.67-1.77(m,2H),1.86-1.96(m,2H),4.26-4.36(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.78-7.83(m,1H),8.04-8.10(m,1H),8.24(d,J＝7.68Hz,1H),8.46(dd,J＝1.65,0.82Hz,1H),8.58(d,J＝2.74Hz,1H),8.80(t,J＝1.78Hz,1H),13.69(brs,1H)；ESIMS发现对应于C18H17FN4O m/z 325.4(M+1)。
N-环己基-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1281。
白色固体(74.5mg,0.23mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.08-1.21(m,1H),1.27-1.37(m,2H),1.37-1.49(m,2H),1.61(br d,J＝12.90Hz,1H),1.70-1.78(m,2H),1.80-1.89(m,2H),3.80-3.90(m,1H),7.74-7.80(m,1H),7.80-7.85(m,1H),8.13(d,J＝8.23Hz,1H),8.48(dd,J＝1.65,0.82Hz,1H),9.14(s,2H),9.19(s,1H),13.72(brs,1H)；ESIMS发现对应于C18H19N5O m/z 322.3(M+1)。
N-环己基-5-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1282。
白色固体(16mg,0.05mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.09-1.19(m,1H),1.32(qt,J＝12.69,2.92Hz,2H),1.37-1.48(m,2H),1.57-1.65(m,1H),1.70-1.79(m,2H),1.81-1.88(m,2H),3.79-3.90(m,1H),7.72-7.77(m,1H),7.79-7.83(m,1H),8.04-8.09(m,1H),8.13(d,J＝8.51Hz,1H),8.46(dd,J＝1.65,0.82Hz,1H),8.58(d,J＝2.74Hz,1H),8.79(t,J＝1.78Hz,1H),13.66(brs,1H)；ESIMS发现对应于C19H19FN4O m/z 339.4(M+1)。
N-(4,4-二氟环己基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1283。
白色固体(27.4mg,0.08mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.70-1.81(m,2H),1.85-2.13(m,6H),4.00-4.12(m,1H),7.51(dd,J＝7.68,4.67Hz,1H),7.71-7.80(m,2H),8.09(dt,J＝8.10,1.85Hz,1H),8.37(d,J＝8.23Hz,1H),8.41(s,1H),8.58(dd,J＝4.67,1.37Hz,1H),8.90(d,J＝1.92Hz,1H)；ESIMS发现对应于C19H18F2N4O m/z 357.4(M+1)。
N-(4,4-二氟环己基)-5-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1284。
白色固体(24.7mg,0.06mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.70-1.82(m,2H),1.85-2.12(m,6H),4.01-4.11(m,1H),7.73-7.77(m,1H),7.77-7.83(m,1H),8.06(dt,J＝10.29,2.13Hz,1H),8.39(d,J＝8.23Hz,1H),8.46(s,1H),8.58(d,J＝2.74Hz,1H),8.79(s,1H),13.72(brs,1H)；ESIMS发现对应于C19H17F3N4O m/z 375.1(M+1)。
N-((1s,4s)-4-氨基环己基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1285。
白色固体(88.6mg,0.26mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.49-1.57(m,2H),1.57-1.69(m,4H),1.82-1.92(m,2H),2.93-3.01(m,1H),3.93-4.02(m,1H),7.51(dd,J＝7.82,4.80Hz,1H),7.73-7.80(m,2H),7.83(d,J＝7.68Hz,1H),8.09(dt,J＝7.89,1.96Hz,1H),8.41(s,1H),8.58(dd,J＝4.67,1.37Hz,1H),8.90(d,J＝2.20Hz,1H)；ESIMS发现对应于C19H21N5O m/z 335.9(M+1)。
N-((1r，4r)-4-氨基环己基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1286。
白色固体(36.7mg,0.11mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.09-1.20(m,2H),1.40-1.53(m,2H),1.81(br t,J＝10.57Hz,4H),2.51-2.59(m,1H),3.75-3.85(m,1H),7.51(dd,J＝7.82,4.80Hz,1H),7.71-7.79(m,2H),8.06-8.13(m,2H),8.42(s,1H),8.58(dd,J＝4.67,1.37Hz,1H),8.90(d,J＝2.47Hz,1H)；ESIMS发现对应于C19H21N5O m/z 336.1(M+1)。
N-((1s,4s)-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1287。
白色固体(51.8mg,0.14mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.47-1.63(m,4H),1.69-1.79(m,2H),1.80-1.89(m,2H),2.02-2.10(m,1H),2.18(s,6H),4.01(qt,J＝7.46,3.77Hz,1H),7.51(dd,J＝7.96,4.94Hz,1H),7.71-7.80(m,2H),7.90(d,J＝7.68Hz,1H),8.09(dt,J＝7.96,1.92Hz,1H),8.40(s,1H),8.58(dd,J＝4.80,1.51Hz,1H),8.90(d,J＝1.92Hz,1H),13.65(brs,1H)；ESIMS发现对应于C21H25N5O m/z 364.1(M+1)。
N-((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1288。
白色固体(31mg,0.09mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.22-1.33(m,2H),1.41-1.53(m,2H),1.84(br d,J＝12.62Hz,2H),1.87-1.95(m,2H),2.09-2.16(m,1H),2.18(s,6H),3.80(tdt,J＝11.68,7.86,4.01Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.72-7.80(m,2H),8.09(dt,J＝7.96,1.92Hz,1H),8.14(d,J＝8.51Hz,1H),8.42(dd,J＝1.65,0.82Hz,1H),8.58(dd,J＝4.67,1.65Hz,1H),8.90(d,J＝1.65Hz,1H),13.66(brs,1H)；ESIMS发现对应于C21H25N5O m/z 364.1(M+1)。
5-(5-氟代吡啶-3-基)-N-(2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1289。
白色固体(25.5mg,0.06mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.40-1.52(m,4H),1.67-1.76(m,2H),1.81-1.92(m,2H),2.22(s,3H),2.84(s,2H),2.92(s,2H),3.75-3.85(m,1H),7.71-7.75(m,1H),7.78-7.83(m,1H),8.06(dt,J＝10.36,2.23Hz,1H),8.10(d,J＝8.23Hz,1H),8.43-8.47(m,1H),8.58(d,J＝2.47Hz,1H),8.79(t,J＝1.78Hz,1H),13.70(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H24FN5O m/z 394.2(M+1)。
6-氟代-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1290。
淡棕色固体(29mg,0.08mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.63-1.81(m,4H),2.00(br t,J＝10.84Hz,2H),2.18(s,3H),2.78(br d,J＝11.80Hz,2H),3.75-3.86(m,1H),7.51-7.56(m,1H),7.60(d,J＝10.70Hz,1H),7.99(dq,J＝7.92,1.75Hz,1H),8.21-8.29(m,2H),8.62(dd,J＝4.80,1.51Hz,1H),8.75(s,1H),13.75(brs,1H)；ESIMS发现对应于C19H20FN5O m/z 354.1(M+1)。
5-(5-氯代吡啶-3-基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1291。
白色固体(25mg,0.07mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.00(t,J＝7.14Hz,3H),1.67(qd,J＝11.85,3.43Hz,2H),1.79(brd,J＝9.33Hz,2H),1.90-2.00(m,2H),2.32(q,J＝7.14Hz,2H),2.87(brd,J＝11.53Hz,2H),3.78-3.89(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.79-7.83(m,1H),8.21(d,J＝8.23Hz,1H),8.24(t,J＝2.20Hz,1H),8.45(d,J＝0.82Hz,1H),8.63(d,J＝2.20Hz,1H),8.86(d,J＝1.92Hz,1H),13.70(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H22ClN5O m/z 384.3(M+1)。
N-(1-乙基哌啶-4-基)-5-(异喹啉-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1292。
白色固体(70mg,0.18mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.96-1.02(m,3H),1.60-1.71(m,2H),1.77(br d,J＝9.33Hz,2H),1.88-1.97(m,2H),2.27-2.34(m,2H),2.85(br d,J＝11.80Hz,2H),3.76-3.86(m,1H),7.58(dd,J＝8.51,1.65Hz,1H),7.72-7.77(m,1H),7.77-7.82(m,2H),7.83-7.87(m,1H),8.23(dd,J＝11.53,8.23Hz,2H),8.29(dd,J＝1.65,0.82Hz,1H),8.49(s,1H),9.36(s,1H),13.75(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H25N5O m/z 399.8(M+1)。
N-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟代-5-(异喹啉-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1293。
白色固体(30mg,0.07mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.98(t,J＝7.27Hz,3H),1.65(qd,J＝11.85,3.70Hz,2H),1.75(brd,J＝10.15Hz,2H),1.92(br t,J＝11.25Hz,2H),2.30(q,J＝7.14Hz,2H),2.85(br d,J＝10.98Hz,2H),3.74-3.85(m,1H),7.59(br d,J＝7.68Hz,1H),7.66(d,J＝9.88Hz,1H),7.73-7.82(m,2H),8.21(d,J＝7.14Hz,1H),8.24-8.29(m,2H),8.51(s,1H),9.42(s,1H),13.82(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H24FN5O m/z 418.0(M+1)。
N-(1-乙基哌啶-4-基)-5-(喹啉-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1294。
白色固体(45mg,0.11mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.00(t,J＝7.27Hz,3H),1.68(qd,J＝11.85,3.43Hz,2H),1.76-1.85(m,2H),1.96(br t,J＝10.98Hz,2H),2.33(q,J＝7.14Hz,2H),2.88(brd,J＝11.25Hz,2H),3.79-3.91(m,1H),7.66(td,J＝7.41,1.10Hz,1H),7.75-7.82(m,2H),7.94(dd,J＝8.78,1.65Hz,1H),8.08(d,J＝8.78Hz,1H),8.09-8.13(m,1H),8.24(br d,J＝8.23Hz,1H),8.57-8.61(m,1H),8.67(d,J＝2.20Hz,1H),9.27(d,J＝2.47Hz,1H),13.71(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H25N5O m/z 400.3(M+1)。
N-(1-乙基哌啶-4-基)-5-(6-氟代喹啉-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1295。
白色固体(40mg,0.10mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.00(t,J＝7.14Hz,3H),1.63-1.73(m,2H),1.76-1.84(m,2H),1.91-2.02(m,2H),2.29-2.37(m,2H),2.84-2.92(m,2H),3.80-3.91(m,1H),7.68(td,J＝8.92,3.02Hz,1H),7.80(d,J＝9.33Hz,1H),7.87-7.95(m,2H),8.14(dd,J＝9.06,5.49Hz,1H),8.25(br d,J＝8.23Hz,1H),8.60(d,J＝0.82Hz,1H),8.68(d,J＝2.20Hz,1H),9.26(d,J＝2.20Hz,1H),13.73(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H24FN5O m/z 418.3(M+1)。
5-(5-氯代吡啶-3-基)-N-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1296。
白色固体(50mg,0.12mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.69(qd,J＝11.80,3.57Hz,2H),1.75-1.83(m,2H),2.07-2.16(m,2H),2.59(t,J＝4.94Hz,1H),2.65(t,J＝4.94Hz,1H),2.90(br d,J＝12.08Hz,2H),3.80-3.91(m,1H),4.48(t,J＝4.94Hz,1H),4.58(t,J＝4.94Hz,1H),7.72-7.76(m,1H),7.79-7.83(m,1H),8.22-8.27(m,2H),8.45(dd,J＝1.65,0.82Hz,1H),8.63(d,J＝2.20Hz,1H),8.86(d,J＝1.92Hz,1H),13.71(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H21ClFN5O m/z 402.4(M+1)。
N-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-5-(异喹啉-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1297。
白色固体(36mg,0.09mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.64-1.74(m,2H),1.74-1.82(m,2H),2.04-2.19(m,2H),2.55-2.62(m,1H),2.62-2.70(m,1H),2.90(br d,J＝7.14Hz,2H),3.78-3.89(m,1H),4.48(br t,J＝4.67Hz,1H),4.58(br t,J＝4.80Hz,1H),7.58(dd,J＝8.78,1.65Hz,1H),7.72-7.77(m,1H),7.78-7.82(m,2H),7.84-7.88(m,1H),8.25(d,J＝7.68Hz,2H),8.29(s,1H),8.49(s,1H),9.37(s,1H),13.75(s,1H)；ESIMS发现对应于C24H24FN5O m/z 418.0(M+1)。
N-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-5-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1298。
白色固体(90mg,0.22mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.64-1.74(m,2H),1.74-1.81(m,2H),2.22-2.31(m,2H),2.73(td,J＝15.64,4.39Hz,2H),2.92(br d,J＝11.80Hz,2H),3.80-3.91(m,1H),6.14(tt,J＝4.4Hz,J＝55.8,1H),7.72-7.77(m,1H),7.79-7.83(m,1H),8.06(dt,J＝10.36,2.23Hz,1H),8.27(d,J＝8.23Hz,1H),8.46(dd,J＝1.65,0.82Hz,1H),8.58(d,J＝2.74Hz,1H),8.79(t,J＝1.78Hz,1H),13.72(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H20F3N5O m/z 404.3(M+1)。
5-(5-氯代吡啶-3-基)-N-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1299。
白色固体(76mg,0.18mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.64-1.74(m,2H),1.74-1.80(m,2H),2.22-2.31(m,2H),2.73(td,J＝15.64,4.39Hz,2H),2.92(br d,J＝11.80Hz,2H),3.79-3.91(m,1H),6.14(tt,J＝4.4Hz,J＝55.9Hz,1H),7.72-7.77(m,1H),7.79-7.83(m,1H),8.24(t,J＝2.20Hz,1H),8.28(d,J＝8.23Hz,1H),8.45(dd,J＝1.65,0.82Hz,1H),8.63(d,J＝2.47Hz,1H),8.86(d,J＝1.92Hz,1H),13.72(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H20ClF2N5O m/z 420.0(M+1)。
N-(1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1300。
白色固体(37mg,0.09mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.63(t,J＝19.07Hz,3H),1.67-1.81(m,4H),2.27-2.36(m,2H),2.72(br t,J＝14.13Hz,2H),2.92(br d,J＝11.80Hz,2H),3.79-3.90(m,1H),7.48-7.54(m,1H),7.71-7.80(m,2H),8.05-8.12(m,1H),8.23(d,J＝8.23Hz,1H),8.42(s,1H),8.58(dd,J＝4.67,1.37Hz,1H),8.90(d,J＝1.92Hz,1H),13.68(s,1H)；ESIMS发现对应于C21H23F2N5O m/z 399.8(M+1)。
N-(1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)-5-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1301。
白色固体(36.5mg,0.09mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.63(t,J＝19.07Hz,3H),1.68-1.81(m,4H),2.31(td,J＝11.66,2.20Hz,2H),2.72(t,J＝14.13Hz,2H),2.92(br d,J＝12.08Hz,2H),3.79-3.90(m,1H),7.72-7.77(m,1H),7.78-7.83(m,1H),8.07(dt,J＝10.09,2.37Hz,1H),8.24(d,J＝8.23Hz,1H),8.46(d,J＝0.82Hz,1H),8.58(d,J＝2.47Hz,1H),8.79(s,1H),13.71(brs,1H)；ESIMS发现对应于C21H22F3N5O m/z 418.1(M+1)。
5-(5-氯代吡啶-3-基)-N-(1-(2,2-二氟丙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1302。
白色固体(40mg,0.09mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.63(t,J＝19.07Hz,3H),1.68-1.81(m,4H),2.31(td,J＝11.53,1.92Hz,2H),2.72(t,J＝14.00Hz,2H),2.92(br d,J＝11.80Hz,2H),3.78-3.90(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.79-7.84(m,1H),8.22-8.27(m,2H),8.42-8.47(m,1H),8.63(d,J＝2.20Hz,1H),8.86(d,J＝1.92Hz,1H),13.72(brs,1H)；ESIMS发现对应于C21H22ClF2N5O m/z 434.3(M+1)。
5-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1303。
白色固体(30mg,0.07mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.97(d,J＝6.59Hz,6H),1.63(qd,J＝11.71,3.57Hz,2H),1.80(brd,J＝9.33Hz,2H),2.13-2.24(m,2H),2.69(quin,J＝6.59Hz,1H),2.80(br d,J＝11.80Hz,2H),3.75-3.87(m,1H),7.25(t,J＝55.5Hz,1H),7.72-7.78(m,1H),7.81-7.86(m,1H),8.20(d,J＝8.23Hz,1H),8.28(s,1H),8.48(dd,J＝1.65,0.82Hz,1H),8.79(d,J＝1.37Hz,1H),9.06-9.12(m,1H),13.70(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H25F2N5O m/z 414.6(M+1)。
6-氯-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1304。
白色固体(65mg,0.16mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.96(d,J＝6.59Hz,6H),1.61(qd,J＝11.76,3.70Hz,2H),1.77(brd,J＝9.88Hz,2H),2.12-2.22(m,2H),2.68(dt,J＝13.10,6.48Hz,1H),2.78(br d,J＝11.53Hz,2H),3.73-3.83(m,1H),7.52(ddd,J＝7.82,4.80,0.82Hz,1H),7.87-7.93(m,2H),8.15(s,1H),8.24(d,J＝8.23Hz,1H),8.63(dd,J＝4.67,1.65Hz,1H),8.65(dd,J＝2.20,0.82Hz,1H),13.75(brs,1H)；ESIMS发现对应于C21H24ClN5O m/z 398.1(M+1)。
5-(5-氯代吡啶-3-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1305。
白色固体(61mg,0.15mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.97(d,J＝6.59Hz,6H),1.63(qd,J＝11.76,3.70Hz,2H),1.80(brd,J＝9.61Hz,2H),2.14-2.23(m,2H),2.69(dt,J＝13.10,6.48Hz,1H),2.80(br d,J＝11.80Hz,2H),3.76-3.86(m,1H),7.71-7.76(m,1H),7.79-7.83(m,1H),8.19(d,J＝8.23Hz,1H),8.24(t,J＝2.06Hz,1H),8.45(d,J＝0.82Hz,1H),8.63(d,J＝2.20Hz,1H),8.87(d,J＝1.92Hz,1H),13.68(brs,1H)；ESIMS发现对应于C21H24ClN5O m/z 398.3(M+1)。
5-(5-氟代吡啶-3-基)-N-(1-异丁基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1306。
白色固体(68.1mg,0.17mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.86(d,J＝6.59Hz,6H),1.63-1.73(m,2H),1.73-1.84(m,3H),1.92-1.98(m,2H),2.04(d,J＝7.14Hz,2H),2.82(br d,J＝11.80Hz,2H),3.78-3.89(m,1H),7.70-7.76(m,1H),7.78-7.83(m,1H),8.05(dt,J＝10.15,2.20Hz,1H),8.16(br d,J＝7.96Hz,1H),8.44-8.48(m,1H),8.57(d,J＝2.74Hz,1H),8.79(t,J＝1.65Hz,1H),13.68(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H26FN5O m/z 396.2(M+1)。
5-(5-氯代吡啶-3-基)-N-(1-异丁基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1307。
白色固体(328mg,0.80mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.86(d,J＝6.59Hz,6H),1.62-1.73(m,2H),1.73-1.83(m,3H),1.90-1.98(m,2H),2.03(d,J＝7.41Hz,2H),2.82(br d,J＝11.53Hz,2H),3.78-3.89(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.78-7.83(m,1H),8.22(d,J＝8.23Hz,1H),8.24(t,J＝2.20Hz,1H),8.45(d,J＝1.10Hz,1H),8.63(d,J＝2.20Hz,1H),8.86(d,J＝1.92Hz,1H),13.71(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H26ClN5O m/z 411.9(M+1)。
6-氟代-N-(1-异丁基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1308。
白色固体(86.6mg,0.22mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.85(d,J＝6.31Hz,6H),1.61-1.72(m,2H),1.72-1.81(m,3H),1.89-1.97(m,2H),2.02(d,J＝7.41Hz,2H),2.81(br d,J＝11.53Hz,2H),3.76-3.86(m,1H),7.49-7.56(m,1H),7.60(d,J＝10.98Hz,1H),7.96-8.01(m,1H),8.22-8.27(m,2H),8.62(dd,J＝4.94,1.65Hz,1H),8.75(s,1H),13.75(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H26FN5O m/z 396.2(M+1)。
N-(1-(2-氟代-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1309。
白色固体(131.8mg,0.33mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.31(d,J＝21.5Hz,6H),1.65-1.81(m,4H),2.15-2.25(m,2H),2.44(d,J＝23.1Hz,2H),2.91(br d,J＝11.80Hz,2H),3.77-3.88(m,1H),7.51(dd,J＝7.96,5.49Hz,1H),7.71-7.80(m,2H),8.05-8.12(m,1H),8.19(d,J＝8.23Hz,1H),8.42(s,1H),8.58(dd,J＝4.80,1.51Hz,1H),8.90(d,J＝1.92Hz,1H),13.66(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H26FN5O m/z 396.1(M+1)。
N-(1-(2-氟代-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-5-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1310。
白色固体(257mg,0.62mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.32(d,J＝21.5Hz,6H),1.66-1.81(m,4H),2.20(td,J＝11.46,2.33Hz,2H),2.44(d,J＝22.8Hz,2H),2.91(br d,J＝11.80Hz,2H),3.77-3.88(m,1H),7.71-7.77(m,1H),7.78-7.83(m,1H),8.07(dt,J＝10.15,2.20Hz,1H),8.21(d,J＝8.23Hz,1H),8.46(s,1H),8.58(d,J＝2.74Hz,1H),8.79(t,J＝1.65Hz,1H),13.71(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H25F2N5O m/z 413.9(M+1)。
5-(5-氯代吡啶-3-基)-N-(1-(2-氟代-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1311。
白色固体(46.6mg,0.11mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.31(d,J＝21.5Hz,6H),1.66-1.81(m,4H),2.19(td,J＝11.46,2.33Hz,2H),2.44(d,J＝23.1Hz,2H),2.91(br d,J＝11.80Hz,2H),3.77-3.88(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.79-7.83(m,1H),8.21(d,J＝8.23Hz,1H),8.24(t,J＝2.20Hz,1H),8.42-8.46(m,1H),8.63(d,J＝2.20Hz,1H),8.86(d,J＝1.92Hz,1H),13.68(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H25ClFN5O m/z 430.2(M+1)。
N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-5-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1312。
白色固体(28.5mg,0.07mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.07(q,J＝4.94Hz,2H),0.43-0.49(m,2H),0.79-0.87(m,1H),1.69(qd,J＝11.89,3.29Hz,2H),1.75-1.83(m,2H),1.97-2.07(m,2H),2.18(br d,J＝5.76Hz,2H),2.98(br d,J＝10.98Hz,2H),3.78-3.90(m,1H),7.72-7.77(m,1H),7.79-7.84(m,1H),8.07(dt,J＝10.36,2.23Hz,1H),8.23(br d,J＝7.96Hz,1H),8.46(d,J＝0.82Hz,1H),8.58(d,J＝2.74Hz,1H),8.79(t,J＝1.65Hz,1H),13.72(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H24FN5O m/z 394.3(M+1)。
5-(5-氯代吡啶-3-基)-N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1313。
白色固体(87mg,0.21mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.03-0.10(m,2H),0.42-0.49(m,2H),0.77-0.89(m,1H),1.69(qd,J＝11.80,3.57Hz,2H),1.74-1.83(m,2H),1.96-2.05(m,2H),2.17(d,J＝6.59Hz,2H),2.97(br d,J＝11.80Hz,2H),3.78-3.89(m,1H),7.72-7.77(m,1H),7.79-7.83(m,1H),8.20-8.26(m,2H),8.45(s,1H),8.63(d,J＝2.47Hz,1H),8.87(d,J＝2.20Hz,1H),13.71(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H24ClN5O m/z 410.0(M+1)。
N-(1-(环丁基甲基)哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1314。
白色固体(20mg,0.05mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.58-1.70(m,4H),1.72-1.90(m,4H),1.93-2.06(m,4H),2.32(d,J＝7.14Hz,2H),2.44-2.48(m,1H),2.79(br d,J＝11.80Hz,2H),3.76-3.87(m,1H),7.51(dd,J＝7.96,4.67Hz,1H),7.70-7.79(m,2H),8.09(dt,J＝8.10,1.99Hz,1H),8.17(d,J＝8.51Hz,1H),8.41(s,1H),8.58(dd,J＝4.67,1.65Hz,1H),8.89(d,J＝1.92Hz,1H),13.68(brs,1H)；ESIMS发现对应于C23H27N5O m/z 390.4(M+1)。
5-(5-氟代吡啶-3-基)-N-(1-新戊基哌啶-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1315。
白色固体(138mg,0.34mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.85(s,9H),1.65-1.78(m,4H),2.06(s,2H),2.31(td,J＝11.25,3.02Hz,2H),2.79(br d,J＝11.80Hz,2H),3.75-3.87(m,1H),7.72-7.77(m,1H),7.78-7.83(m,1H),8.06(dt,J＝10.36,2.23Hz,1H),8.16(d,J＝8.23Hz,1H),8.46(d,J＝0.82Hz,1H),8.58(d,J＝2.74Hz,1H),8.79(t,J＝1.65Hz,1H),13.68(brs,1H)；ESIMS发现对应于C23H28FN5O m/z 410.3(M+1)。
N-(1-异戊基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1316。
白色固体(33mg,0.08mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.88(d,J＝6.59Hz,6H),1.28-1.35(m,2H),1.52-1.60(m,1H),1.60-1.71(m,2H),1.74-1.82(m,2H),1.91-2.00(m,2H),2.24-2.31(m,2H),2.86(br d,J＝11.80Hz,2H),3.78-3.89(m,1H),7.51(ddd,J＝7.96,4.67,0.82Hz,1H),7.71-7.79(m,2H),8.06-8.12(m,1H),8.19(d,J＝8.23Hz,1H),8.42(dd,J＝1.65,0.82Hz,1H),8.58(dd,J＝4.67,1.65Hz,1H),8.88-8.92(m,1H),13.67(brs,1H)；ESIMS发现对应于C23H29N5O m/z 392.3(M+1)。
5-(6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-基)-N-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1317。
棕褐色固体(55mg,0.14mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 3.74(dd,J＝8.51,5.76Hz,2H),3.91(quin,J＝6.38Hz,1H),4.30(t,J＝7.82Hz,2H),7.40(dd,J＝8.23,4.67Hz,1H),7.78(d,J＝8.78Hz,1H),7.84(s,1H),8.15(dd,J＝8.92,1.51Hz,1H),8.29-8.36(m,2H),8.44(s,1H),8.84-8.89(m,1H),9.07(d,J＝2.20Hz,1H),10.66(s,1H)；ESIMS发现对应于C20H18N8O m/z 387.5(M+1)。
5-(6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-氟苯基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1318。
棕褐色固体(55mg,0.14mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 3.74(dd,J＝8.37,5.90Hz,2H),3.91(quin,J＝6.38Hz,1H),4.30(t,J＝7.82Hz,2H),6.93(td,J＝8.23,2.20Hz,1H),7.36-7.44(m,1H),7.73-7.79(m,2H),7.83(s,1H),7.88(dt,J＝11.80,2.20Hz,1H),8.15(dd,J＝8.78,1.65Hz,1H),8.44(s,1H),8.83-8.89(m,1H),10.62(s,1H)；ESIMS发现对应于C21H18FN7O m/z 404.2(M+1)。
N-(1-(2-氟代-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-5-(吡嗪-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1319。
白色固体(7.5mg,0.02mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.32(d,J＝21.5Hz,6H),1.65-1.81(m,4H),2.20(td,J＝11.53,2.20Hz,2H),2.45(d,J＝22.8Hz,2H),2.91(br d,J＝11.80Hz,2H),3.78-3.90(m,1H),7.75(d,J＝8.78Hz,1H),8.16-8.24(m,2H),8.60(d,J＝2.47Hz,1H),8.73(dd,J＝2.47,1.65Hz,1H),8.93(s,1H),9.26(d,J＝1.37Hz,1H),13.71(brs,1H)；ESIMS发现对应于C21H25FN6O m/z 397.2(M+1)。
N-(1-(2-氟代-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-5-(2-氟代吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1320。
白色固体(184mg,0.45mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.31(d,J＝21.5Hz,6H),1.65-1.79(m,4H),2.19(td,J＝11.60,2.33Hz,2H),2.44(d,J＝22.9Hz,2H),2.90(br d,J＝11.80Hz,2H),3.76-3.87(m,1H),7.49(ddd,J＝7.27,5.08,1.65Hz,1H),7.62-7.68(m,1H),7.71-7.76(m,1H),8.12-8.18(m,1H),8.20(d,J＝7.96Hz,1H),8.23-8.28(m,1H),8.38(s,1H),13.70(br s,1H)；ESIMS发现对应于C22H25F2N5O m/z 414.2(M+1)。
N-(1-(2-氟代-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-5-(6-氟代吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1321。
白色固体(9.5mg,0.02mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.31(d,J＝21.5Hz,6H),1.64-1.79(m,4H),2.15-2.23(m,2H),2.44(d,J＝23.1Hz,2H),2.91(br d,J＝12.08Hz,2H),3.76-3.87(m,1H),7.49(ddd,J＝7.00,5.08,1.65Hz,1H),7.64(d,J＝8.23Hz,1H),7.74(d,J＝8.78Hz,1H),8.12-8.18(m,1H),8.20(d,J＝8.23Hz,1H),8.25(d,J＝4.39Hz,1H),8.38(s,1H),13.71(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H25F2N5O m/z 414.2(M+1)。
N-(1-(2-氟代-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1322。
白色固体(6.7mg,0.02mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.32(d,J＝21.5Hz,6H),1.64-1.79(m,4H),2.16-2.24(m,2H),2.44(d,J＝22.9Hz,2H),2.68(s,3H),2.91(br d,J＝11.80Hz,2H),3.75-3.88(m,1H),7.72-7.81(m,2H),8.19(d,J＝8.23Hz,1H),8.43(s,1H),9.01(s,2H),13.72(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H27FN6O m/z 411.2(M+1)。
5-(5-氯代吡啶-3-基)-N-(环丙基甲基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1323。
白色固体(75.3mg,0.23mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.25-0.31(m,2H),0.40-0.47(m,2H),1.04-1.15(m,1H),3.20(t,J＝6.45Hz,2H),7.72-7.77(m,1H),7.79-7.84(m,1H),8.25(t,J＝2.06Hz,1H),8.46(s,1H),8.49(t,J＝5.90Hz,1H),8.63(d,J＝2.20Hz,1H),8.87(d,J＝1.92Hz,1H),13.72(s,1H)；ESIMS发现对应于C17H15ClN4O m/z 327.2(M+1)。
N-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1324。
白色固体(64.9mg,0.17mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.14(s,6H),3.35(s,2H),7.26(d,J＝8.23Hz,2H),7.52(dd,J＝7.96,4.67Hz,1H),7.79-7.88(m,4H),8.13(dt,J＝8.03,1.89Hz,1H),8.48(s,1H),8.59(dd,J＝4.67,1.65Hz,1H),8.93(d,J＝2.47Hz,1H),10.34(s,1H),13.87(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H21N5O m/z 371.9(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1325。
米黄色固体(24.3mg,0.06mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1H NMR(499MHz,DMSO-d6)δ2.14(s,6H),3.35(s,2H),7.25(d,J＝8.51Hz,2H),7.31-7.37(m,1H),7.40-7.50(m,1H),7.58(dd,J＝8.78,1.92Hz,1H),7.66(d,J＝8.78Hz,1H),7.77-7.86(m,3H),8.35-8.43(m,1H),10.34(s,1H),13.89(brs,1H)；ESIMS发现对应于C23H20F2N4O m/z 406.9(M+1)。
5-(吡啶-3-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1326。
白色固体(32.0mg,0.08mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.69(dt,J＝6.72,3.22Hz,4H),2.40-2.45(m,4H),3.54(s,2H),7.27(d,J＝8.51Hz,2H),7.50-7.56(m,1H),7.77-7.87(m,4H),8.10-8.16(m,1H),8.45-8.51(m,1H),8.59(dd,J＝4.80,1.51Hz,1H),8.90-8.96(m,1H),10.32(s,1H),13.86(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H23N5O m/z 398.0(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1327。
白色固体(109mg,0.25mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.69(dt,J＝6.72,3.22Hz,4H),2.42(br t,J＝5.90Hz,4H),3.53(s,2H),7.26(d,J＝8.51Hz,2H),7.30-7.38(m,1H),7.40-7.51(m,2H),7.66(dt,J＝8.78,1.65Hz,1H),7.79(dd,J＝8.78,0.82Hz,1H),7.82(d,J＝8.51Hz,2H),8.40(d,J＝0.82Hz,1H),10.34(s,1H),13.91(brs,1H)；ESIMS发现对应于C25H22F2N4O m/z 433.3(M+1)。
5-(嘧啶-5-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1328。
黄白色固体(27.8mg,0.07mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.69(dt,J＝6.66,3.12Hz,4H),2.42(brs,4H),3.54(s,2H),7.27(d,J＝8.23Hz,2H),7.81-7.85(m,3H),7.85-7.91(m,1H),8.54(dd,J＝1.65,0.82Hz,1H),9.18(s,2H),9.21(s,1H),10.36(s,1H),13.91(brs,1H)；ESIMS发现对应于C23H22N6O m/z 399.2(M+1)。
5-(5-氟代吡啶-3-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1329。
白色固体(53.5mg,0.13mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.69(dt,J＝6.38,2.98Hz,4H),2.42(brs,4H),3.54(s,2H),7.27(d,J＝8.51Hz,2H),7.78-7.89(m,4H),8.11(dt,J＝10.15,2.20Hz,1H),8.50-8.55(m,1H),8.59(d,J＝2.74Hz,1H),8.80-8.85(m,1H),10.35(s,1H),13.90(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H22FN5O m/z 416.6(M+1)。
5-(5-氯代吡啶-3-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1330。
白色固体(34.3mg,0.08mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.69(dt,J＝6.66,3.12Hz,4H),2.39-2.45(m,4H),3.54(s,2H),7.27(d,J＝8.51Hz,2H),7.77-7.89(m,4H),8.28(t,J＝2.20Hz,1H),8.52(dd,J＝1.65,0.82Hz,1H),8.64(d,J＝2.20Hz,1H),8.90(d,J＝2.20Hz,1H),10.36(s,1H),13.89(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H22ClN5O m/z 432.4(M+1)。
6-甲基-5-(吡啶-3-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1331。
白色固体(1.9mg,0.005mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.69(brs,4H),2.35(s,3H),2.43(brs,4H),3.55(brs,2H),7.26(br d,J＝8.23Hz,2H),7.50(dd,J＝7.82,4.80Hz,1H),7.61(s,1H),7.81(d,J＝8.51Hz,2H),7.86(dt,J＝7.68,1.92Hz,1H),8.02(s,1H),8.61(brs,2H),10.28(s,1H),13.73(s,1H)；ESIMS发现对应于C25H25N5O m/z 412.2(M+1)。
5-(2,3-二氟苯基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1332。
白色固体(33.5mg,0.07mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 2.14(s,3H),2.22-2.44(m,8H),3.41(s,2H),7.25(d,J＝8.51Hz,2H),7.31-7.38(m,1H),7.40-7.51(m,2H),7.63-7.69(m,1H),7.79(d,J＝9.06Hz,1H),7.81-7.86(m,2H),8.40(s,1H),10.35(s,1H),13.91(brs,1H)；ESIMS发现对应于C26H25F2N5O m/z 462.6(M+1)。
N-(2-氯代-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1333。
白色固体(24mg,0.06mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.69-1.75(m,4H),2.47(brs,4H),3.61(s,2H),7.15(dd,J＝8.23,1.92Hz,1H),7.48-7.56(m,2H),7.81-7.87(m,2H),8.12-8.17(m,1H),8.27(d,J＝1.92Hz,1H),8.48(t,J＝1.24Hz,1H),8.60(dd,J＝4.67,1.65Hz,1H),8.94(d,J＝1.92Hz,1H),9.77(s,1H),14.00(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H22ClN5O m/z 432.2(M+1)。
5-(6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1334。
棕褐色固体(16mg,0.04mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 3.73(dd,J＝8.23,5.76Hz,2H),3.85(s,3H),3.91(dt,J＝12.90,6.45Hz,1H),4.30(t,J＝7.82Hz,2H),6.85(d,J＝8.78Hz,1H),7.76(d,J＝8.78Hz,1H),7.83(s,1H),8.14(dd,J＝8.78,1.37Hz,1H),8.19(dd,J＝8.78,2.74Hz,1H),8.43(s,1H),8.64(d,J＝2.47Hz,1H),8.86(s,1H),10.49(s,1H)；ESIMS发现对应于C21H20N8O2 m/z 417.2(M+1)。
5-(6-氟代吡啶-3-基)-N-异丁基-1H-吲唑-3-羧酰胺1335。
白色固体(97.4mg,0.31mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.91(d,J＝6.59Hz,6H),1.91(dquin,J＝13.53,6.77Hz,1H),3.15(t,J＝6.59Hz,2H),7.29(dd,J＝8.51,2.74Hz,1H),7.71-7.78(m,2H),8.30(td,J＝8.16,2.61Hz,1H),8.37-8.43(m,2H),8.54(d,J＝2.47Hz,1H),13.67(brs,1H)；ESIMS发现对应于C17H17FN4O m/z 413.1(M+1)。
5-(2-氟代吡啶-3-基)-N-异丁基-1H-吲唑-3-羧酰胺1336。
白色固体(34.1mg,0.11mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.90(d,J＝6.86Hz,6H),1.90(dquin,J＝13.53,6.77Hz,1H),3.14(t,J＝6.72Hz,2H),7.49(ddd,J＝7.20,5.15,1.65Hz,1H),7.62-7.68(m,1H),7.74(d,J＝8.78Hz,1H),8.16(ddd,J＝10.22,7.48,1.78Hz,1H),8.25(d,J＝4.67Hz,1H),8.36-8.45(m,2H),13.70(brs,1H)；ESIMS发现对应于C17H17FN4O m/z 313.1(M+1)。
N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1337。
白色固体(63mg,0.18mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.60-1.74(m,2H),1.75-1.95(m,4H),1.97-2.06(m,1H),2.08-2.23(m,3H),2.77-2.85(m,1H),2.87(br d,J＝1.92Hz,1H),2.97(br s,1H),3.19(br s,1H),4.37-4.52(m,1H),7.49(dd,J＝7.96,4.67Hz,1H),7.69-7.75(m,1H),7.75-7.80(m,1H),8.06-8.12(m,1H),8.20(br d,J＝0.82Hz,1H),8.57(dd,J＝4.67,1.37Hz,1H),8.90(d,J＝1.92Hz,1H),13.59(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H23N5O m/z 350.0(M+1)。
N-(1-乙基哌啶-4-基)-5-(2-氟代-3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1338。
白色固体(30mg,0.08mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.00(t,J＝7.14Hz,3H),1.60-1.72(m,2H),1.74-1.82(m,2H),1.90-2.01(m,2H),2.32(q,J＝7.04Hz,2H),2.87(br d,J＝10.43Hz,2H),3.77-3.87(m,1H),3.89(s,3H),7.04-7.11(m,1H),7.16-7.21(m,1H),7.21-7.27(m,1H),7.56(dt,J＝8.71,1.54Hz,1H),7.70(d,J＝8.78Hz,1H),8.18(br d,J＝7.96Hz,1H),8.29(s,1H),13.65(brs,1H)；ESIMS发现对应于C22H25FN4O2 m/z 397.3(M+1)。
5-(2-氟代-3-甲氧基苯基)-N-异丙基-1H-吲唑-3-羧酰胺1339。
白色固体(10.8mg,0.03mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.21(d,J＝6.59Hz,6H),3.89(s,3H),4.12-4.23(m,1H),7.05-7.11(m,1H),7.15-7.21(m,1H),7.21-7.27(m,1H),7.56(d,J＝8.78Hz,1H),7.69(d,J＝8.78Hz,1H),8.10(d,J＝8.23Hz,1H),8.30(s,1H),13.64(s,1H)；ESIMS发现对应于C18H18FN3O2 m/z 327.9(M+1)。
N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1340。
白色固体(4.5mg,0.01mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.61-1.80(m,4H),1.92-2.00(m,2H),2.16(s,3H),2.75(br d,J＝11.80Hz,2H),3.73-3.85(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.58-7.63(m,1H),7.67(dd,J＝7.68,5.21Hz,1H),7.69-7.73(m,1H),8.20(br t,J＝8.23Hz,1H),8.27-8.31(m,1H),8.33(dd,J＝7.96,1.37Hz,1H),13.73(brs,1H)；ESIMS发现对应于C20H20F3N5O m/z 404.4(M+1)。
N-(4-氟苯基)-5-(5-氟代吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1341。
白色固体(13.5mg,0.04mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 7.16-7.24(m,2H),7.79-7.83(m,1H),7.83-7.89(m,1H),7.91-7.97(m,2H),8.10(dt,J＝10.22,2.30Hz,1H),8.52(dd,J＝1.65,0.82Hz,1H),8.59(d,J＝2.47Hz,1H),8.82(t,J＝1.65Hz,1H),10.51(s,1H),13.93(brs,1H)；ESIMS发现对应于C19H12F2N4O m/z 351.0(M+1)。
6-氟代-N-(1-新戊基哌啶-4-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1342。
白色固体(74mg,0.18mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 0.85(s,9H),1.64-1.77(m,4H),2.05(s,2H),2.25-2.33(m,2H),2.78(br d,J＝11.80Hz,2H),3.74-3.85(m,1H),7.50-7.56(m,1H),7.60(d,J＝10.70Hz,1H),7.98(dq,J＝7.92,1.75Hz,1H),8.19(d,J＝7.96Hz,1H),8.24(d,J＝7.68Hz,1H),8.62(dd,J＝4.80,1.51Hz,1H),8.75(s,1H),13.73(brs,1H)；ESIMS发现对应于C23H28FN5O m/z 410.3(M+1)。
6-氟代-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1343。
棕褐色固体(33.2mg,0.08mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δppm 1.40(brd,J＝4.94Hz,2H),1.48-1.56(m,4H),2.39(brd,J＝0.82Hz,4H),3.58(brs,2H),7.19(dd,J＝6.86,5.21Hz,1H),7.70(d,J＝10.70Hz,1H),7.85-7.93(m,2H),8.24(d,J＝8.23Hz,1H),8.30(d,J＝7.41Hz,1H),8.39(dd,J＝4.80,0.96Hz,1H),8.54(s,1H),8.68(s,1H),9.85(s,1H),14.08(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H23FN6O m/z 431.4(M+1)。
5-(6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-基)-N-(5-(3-氟苯基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1344。
棕褐色固体(17.0mg,0.04mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ3.73(dd,J＝8.23,5.76Hz,2H),3.87-3.95(m,1H),4.30(t,J＝7.82Hz,2H),7.26-7.34(m,1H),7.57-7.64(m,3H),7.79(d,J＝8.78Hz,1H),7.83(s,1H),8.16(dd,J＝8.78,1.65Hz,1H),8.45(s,1H),8.64(t,J＝2.20Hz,1H),8.68(d,J＝2.20Hz,1H),8.87(s,1H),9.14(d,J＝2.47Hz,1H),10.75(s,1H)；ESIMS发现对应于C26H21FN8O m/z 481.2(M+1)。
6-氟代-5-(吡啶-3-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1345。
米黄色固体(25mg,0.06mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.66-1.72(m,4H),2.42(brs,4H),3.53(s,2H),7.26(d,J＝8.23Hz,2H),7.55(dd,J＝7.96,4.67Hz,1H),7.66(d,J＝10.70Hz,1H),7.81(d,J＝8.51Hz,2H),8.02(dd,J＝7.82,1.51Hz,1H),8.31(d,J＝7.41Hz,1H),8.63(dd,J＝4.80,1.51Hz,1H),8.78(s,1H),10.37(s,1H),13.89(brs,1H)；ESIMS发现对应于C24H22FN5O m/z 416.2(M+1)。
N-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-5-(5-(哌啶-1-基甲基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1359。
米白色固体(55mg,0.12mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.40(brd,J＝4.39Hz,2H),1.52(quin,J＝5.49Hz,4H),2.39(brs,4H),2.82(d,J＝4.67Hz,3H),3.57(s,2H),7.80-7.87(m,2H),8.00(t,J＝1.92Hz,1H),8.03(d,J＝8.51Hz,1H),8.47-8.49(m,1H),8.49(d,J＝1.92Hz,1H),8.52(dd,J＝8.51,2.47Hz,1H),8.67(q,J＝4.57Hz,1H),8.82(d,J＝2.20Hz,1H),9.17(d,J＝2.20Hz,1H),10.94(s,1H),14.04(brs,1H)；ESIMS发现对应于C26H27N7O2 m/z 470.3(M+1)。
5-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吲唑-3-羧酰胺1360。
米黄色固体(49mg,0.19mmol)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ1.66-1.73(m,4H),2.42(br s,4H),2.86(d,J＝4.67Hz,3H),3.54(s,2H),7.27(d,J＝8.51Hz,2H),7.79-7.86(m,3H),7.87-7.91(m,1H),8.10-8.16(m,1H),8.32(dd,J＝8.10,2.33Hz,1H),8.53-8.57(m,1H),8.76-8.83(m,1H),8.97(dd,J＝2.20,0.82Hz,1H),10.36(s,1H),13.91(brs,1H)；ESIMS发现对应于C26H26N6O2 m/z 455.2(M+1)。
实施例2
采用下文所述的针对Wnt活性的试验方法来筛选上述合成的化合物。
通过使用包含驱动萤火虫萤光素酶基因表达的Wnt-响应启动子的慢病毒构建物(Lentiviral construct)稳定地转导癌细胞系(例如结肠癌)的细胞，来产生报告子细胞系。
制备慢病毒构建物，其中在萤火虫萤光素酶基因上游连接SP5启动子，其是具有8个衍生自SP5启动子TCF/LEF结合位点的启动子。慢病毒构建物包括潮霉素耐受基因作为选择性标记物。利用SP5启动子构建物转导SW480细胞，所述SW480细胞是具有产生截短APC蛋白的突变APC基因的结肠癌细胞系，从而导致β-连锁蛋白的失控累积。利用含有SV40启动子控制下的荧光素酶基因的另一慢病毒构建物产生对照细胞系，其激活无需β-连锁蛋白。
将携带报告子构建物的培养的SW480细胞以每孔约10,000个细胞分散在384孔多孔板中。采用3微摩尔最高浓度(three micromolar top concentration)，将化合物以半对数稀释加入各孔。各细胞类型的一系列对照孔仅接受缓冲液和化合物溶剂。化合物加入后24小时，测定荧光素酶的报道子活性，例如通过加入BrightGlo发光试剂(普罗迈格公司(Promega))和利用Victor3平板读数计(帕金埃尔默公司(Perkin Elmer))检测。相对于只用DMSO处理的细胞来标准化读数，然后将标准化的活性用于计算IC50。表2显示本文提供的所选化合物的活性。
表2.
实施例3
采用下文所述的针对DYRK1A活性的试验方法来筛选上述合成的化合物。
在添加15％FBS、非必需氨基酸和青霉素/链霉素的DMEM/F-12培养基中培养SH-SY5Y细胞。在进行处理的2天之前，以20e5细胞/孔的密度将细胞接种进入96孔板。
将DMSO重悬的化合物作为10μM-4.6nM最终的系列滴定分配到8个孔，且在收集之前，过夜(16-18h)暴露细胞。视觉检测孔的细胞死亡或形态改变，且如有需要，通过测量乳酸脱氢酶释放(LDH,CytoToxOne试剂盒,普罗迈格公司)来测试细胞毒性。作为对照，市售DYRK1A抑制剂肉叶芸香碱(Harmine)和INDYA在激酶测试中显示良好的DYRK1A抑制而不具有CDK1活性(EC50分别是18和53n M,用于CDK1的是6μM)但在Tau测试中具有较弱EC50：肉叶芸香碱的约10μM和用于INDY的约30μM。
用添加了磷酸酶和蛋白酶抑制剂(赛默科技(Thermo Scientific))的RIPA缓冲液裂解细胞，然后超声裂解物，并在12000g下旋转减慢10分钟，用于除去任何细胞碎片。然后，通过ELISA(生命技术公司(Life Technology),试剂盒KHB7031)直接测试裂解物的pSer396，或者将裂解物装载在NuPage Bis-Tris凝胶上用于进行细胞免疫印迹分析。通过Cytation3板读数计(Biotek)来进行ELISA信号的比色测定，且使用Carestream图像工作站来检测免疫印迹中所用的连接HRP抗体的化学发光信号。在两种测试中，使用相同pSer396抗体来检测pTau。
使用ImageJ(NIH)分析pSer396和β-肌动蛋白的印迹密度测定，将pSer396/总Tau ELISA信号用于作图，进行曲线拟合，在Prism(GraphPad)中测定每一化合物EC50。表3显示本文提供的所选化合物的活性。表3.
实施例4
使用原代人间充质干细胞(hMSCs)来筛选如上所述的合成的化合物，以测定它们诱导软骨形成(用于形成软骨的过程)的能力。
人间充质干细胞细胞培养物：购自龙沙(Lonza)(马里兰州沃克斯维尔)的原代人间充质干细胞(hMSCs)，且在间充质干细胞生长培养基(龙沙)中进行扩展。将在通道3和6之间的细胞用于实验。
化合物筛选：将每一化合物溶解于DMSO中作为10mM母液，并用于制备化合物来源板。使用ECHO 550(Labcyte，加利福尼亚州桑尼维尔)来进行将系列稀释液(1:3,2700nM到10nM的6-点剂量响应曲线)和化合物转移进入96孔透明底部测试板(葛莱纳(Greiner Bio-One))，且使用适当DMSO回填使得最终DMSO浓度是0.03％。以20,000细胞/孔的密度将hMSCs加入250μL/孔不完全软骨形成诱导培养基(龙沙；DMEM,地塞米松,抗坏血酸盐,胰岛素-转铁蛋白-硒[ITS添加物],庆大霉素-两性霉素[GA-1000],丙酮酸钠,脯氨酸和L-谷氨酰胺)。将TGF-β3(10ng/mL)用作用于分化的阳性对照，同时用75nL的DMSO处理阴性对照孔，用于标准化和计算EC50数值。将细胞在37℃和5％CO2中培育6天。为了对软骨形成的结节进行成像，使用4％甲醛(电子显微镜科技(Electron Microscopy Sciences))固定细胞,并用2μg/mL罗丹明B(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))和20μM尼罗红(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))进行染色[Johnson K.等,《基于干细胞的修复软骨的方法(A Stem Cell–Based Approach to Cartilage Repair)》,《科学(Science)》,(2012),336(6082),717-721]。通过在531nm下激发，在625nm下发射，并使用CellInsight CX5(赛默科技公司)定量，来对结节进行成像(4倍放大倍数下，4个图像/孔)。使用Excel(微软公司)，将每一孔中的结节数目相对于在相同板上3个DMSO处理的孔的平均值进行标准化。计算每一化合物浓度的3个复制品孔的标准化平均值(相对于DMSO的变化倍数)。因为有些化合物的溶解度极限，曲线拟合是不完全的，这导致不准确的EC50测定。参见图1的图形化解释，其显示来自具有不同水性溶解度极限的两种不同化合物曲线的这些数据点。
使用TGF-β3作为阳性对照，报道诱导当量水平的软骨形成所需的测试化合物的浓度。此外，报道了每一化合物的最大活性以及实现最大软骨形成活性的每一化合物的各自的剂量。图1显示如何从每一测试图谱获得数值。表4显示本文提供的所选化合物的活性。
表4.
实施例5
使用用TGF-β1处理的原代人成纤维细胞(衍生自IPF患者)来筛选上述合成的化合物，以测定它们抑制纤维化过程的能力。
人体成纤维细胞培养：衍生自IPF患者的原代人成纤维细胞(LL29细胞)[1刘晓秋(Xiaoqiu Liu)等,《因为缺少cAMP响应元素-结合蛋白质磷酸化导致的纤维化肺成纤维显示钝化的cAMP抑制(Fibrotic Lung Fibroblasts Show Blunted Inhibition by cAMP Due to Deficient cAMP Response Element-Binding Protein Phosphorylation)》,《药理学与实验治疗学报(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)》(2005),315(2),678-687；2瓦特兹K.L.(Watts,K.L.)等,《RhoA信号传导调节人肺成纤维中的细胞周期素D1表达：特发性肺纤维化的指示(RhoA signaling modulates cyclin D1expression in human lung fibroblasts；implications for idiopathic pulmonary fibrosis)》,《呼吸系统研究(Respiratory Research)》(2006),7(1),88]获自美国典型培养物保藏中心(ATCC)，并在添加了15％FBS和青霉素/链霉素的F12培养基中扩展。
化合物筛选：将每一化合物溶解于DMSO中作为10mM母液，并用于制备化合物来源板。使用ECHO 550(Labcyte，加利福尼亚州桑尼维尔)来进行将系列稀释液(1:3,15μM到5nM的8-点剂量响应曲线)和化合物转移进入384孔透明底部测试板(葛莱纳(Greiner Bio-One))，且使用适当DMSO回填使得最终DMSO浓度是0.1％。以1,000细胞/孔的密度在50μl/孔不含血清的F12培养基中加入LL29细胞。在添加细胞1小时之后，将TGF-β1(佩普洛技术(Peprotech)；10ng/ml)添加到板来诱导纤维化(上文的参考文献1和2)。将没有用TGF-β1处理的孔用作对照，用于标准化和计算IC50数值。将细胞在37℃和5％CO2中培育3天。使用4％甲醛(电子显微镜科技(Electron Microscopy Sciences))固定细胞，用PBS洗涤3次，然后使用3％牛血清白蛋白(BSA；西格玛)和0.3％Triton X-100(西格玛)进行封闭和透化。然后，在PBS中的3％牛血清白蛋白(BSA；西格玛)和0.3％Triton X-100(西格玛)中，用对平滑肌肌动蛋白(αSMA；Abcam)(上文的参考文献1和2)特异的抗体来对细胞进行染色，并在4℃下培育过夜。然后，用PBS将细胞洗涤3次，然后与Alexa Flor-647偶联的第二抗体(生命技术公司(Life Tech))和DAPI一起在室温下培育1小时。然后，用PBS将细胞洗涤3次，并将板密封用于成像。通过在630nm下激发，在665nm下发射和使用CellInsight CX5(赛默科技公司)上的隔室分析程序(Compartmental Analysis program)定量，来对αSMA染色进行成像。在每一孔中计数对αSMA为阳性的总细胞的％，并使用Excel(微软公司)相对于在相同板上的用TGF-β1处理的8个孔的平均值进行标准化。使用每一化合物浓度的6个复制品孔的标准化的平均值(相对于未处理的的倍数变化)来形成剂量响应曲线，并使用Prism(GraphPad)中的非线性回归曲线拟合来计算IC50数值。报道IC50数值。
表5显示本文提供的所选化合物的活性。
表5.
如本文所使用，术语“包括”与“包含”、“含有”或“特征是……”是同义词，且是包括性的或开放式的，且没有排除额外的、未列举的元素或方法步骤。