技术领域：
：本发明涉及医药领域，具体涉及一种药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
：：消化性溃疡，主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，亦可发生于食管下段、胃空肠吻合口周围及含有异位胃粘膜的美克尔（MECKEL）憩室。大量研究充分证明，幽门螺杆菌感染是消化性溃疡的主要原因。其临床表现为上腹部疼痛，常呈隐痛、钝痛、胀痛、烧灼样痛。胃溃疡的疼痛多在餐后1小时内出现，经1～2小时后逐渐缓解，直至下餐进食后再复现上述节律。部分患者可无症状，或以出血、穿孔等并发症作为首发症状。溃疡病是一种慢性常见病，治疗难度较大，一旦罹患溃疡病，会给患者带来极大的痛苦。治疗消化性溃疡的西药主要有硫酸铝、西咪替丁、奥美拉唑、克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑等。但西药的副作用较大。在治疗消化性溃疡的药物中，以西药为主，但是西药的副作用大，用药时间长患者容易出现耐药性，体内代谢时间长，容易复发。肠易激综合征（irritablebowelsyndrome，IBS）是一种以腹痛或者腹部不适伴排便为特征的功能性疾病。其发病率较高，多数起病缓慢，反复发作。IBS的病因，目前不完全清楚，属多因素的生理心理性疾病。其病理生理学基础为胃肠动力学异常和内脏感觉异常，精神因素，焦虑、抑郁产生的心理应激对胃肠有明显的影响，感染因素，近年的研究表明，相当多的患者发生于肠道感染治愈以后。鉴于IBS临床表现多样，治疗中应根据主要症状类型进行对症治疗，根据对症状严重程度进行分级治疗。目前，市场上尚无一种药物能够有效的治疗该IBS。溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC），简称溃结，是一种结、直肠粘膜的弥漫性炎症，症状以腹泻为主，排出含有血、脓和粘液的粪便，常伴有阵发性结肠痉挛性疼痛，并里急后重，排便后可获缓解。目前临床多采用氨基水杨酸类和皮质类固酸类药物治疗溃疡性结肠炎，但存在停药后反弹、疗效不稳定、长期用药副作用较大等缺点；手术治疗，就是切除整个结肠，但由于手术的并发症较多，严重影响术后患者的生命质量。所以，现在急需找到一种能够有效治疗溃疡性结肠炎的药物，减轻患者的负担。糖尿病足疾病为糖尿病并发症中最严重且治疗成本最高的疾病。全世界范围内糖尿病的发病率的上升已经导致由此疾病引起的下肢截肢数量的增加。流行病学报告指出每年超过一百万的截肢是在患有糖尿病的患者身上进行的。这相当于每30秒就有一条腿因糖尿病在世界的某个角落消失。大部分这类截肢是在糖尿病足溃疡（DFU）之前进行。仅有三分之二的溃疡会最终治愈，而剩下的患者可能导致某种形式的截肢。治疗溃疡的中位时间大约为6个月。溃疡和截肢均对患者的生活造成巨大的冲击，通常会导致自主行为能力下降、社交孤立和心理压力。由于缺乏有效、可负担的治疗，目前护理DFU的标准为敷料、保持创伤清洁和为创伤减荷。唯一认可的对DFU的有效治疗为血小板源性生长因子Regranex的局部凝胶制剂，但是治疗费用高。因此，DFU的治疗选择有限。技术实现要素：针对上述技术缺陷，本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物可用于肠易激综合征、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、糖尿病足溃疡、胃肠动力障碍、湿疹、肛裂、胃食管反流病、真菌感染等疾病具有显著的疗效，无毒副作用，安全性高，复发率低。本发明所述的药物组合物的组成成分及其含量以重量份计，包括：腺苷1～15份，腺嘌呤20～40份，尿嘧啶10～25份，丝氨酸10～28份，色氨酸1～10份，腺嘌呤20～35份，精氨酸8～25份，谷氨酸10～26份，丙氨酸1～15份，多巴胺10～25份。进一步，所述的药物组合物的组成成分及其含量以重量份计，包括：腺苷8～12份，甘氨酸30～35份，尿嘧啶15～20份，丝氨酸18～25份，色氨酸3～7份，腺嘌呤25～33份，精氨酸12～16份，谷氨酸15～20份，丙氨酸8～12份，多巴胺15～20份。进一步，所述的药物组合物的组成成分及其含量以重量份计，包括：腺苷10份，甘氨酸35份，尿嘧啶20份，丝氨酸20份，色氨酸5份，腺嘌呤30份，精氨酸15份，谷氨酸18份，丙氨酸10份，多巴胺15份。本发明所述的药物组合物可以根据制药领域的常规方法制备成任何一种药剂学上所述的剂型；所述的剂型优选为液体制剂、胶囊剂、片剂、凝胶剂、膏剂。本发明所述的药物组合物在需要时可以加入药学上可接受的辅料。本发明所述的药物组合物可以用于直肠给药、口服给药或外用给药。本发明还提供了所述的药物组合物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。本发明还提供了所述的药物组合物在制备治疗肠易激综合征，消化性溃疡，胃食管反流病，胃溃疡或胃肠动力障碍的药物中的应用。本发明还提供了所述的药物组合物在制备治疗真菌感染，肛裂，湿疹或糖尿病足溃疡的药物中的应用。具体效果：（1）将本发明所述的药物组合物加上药学上可以接受的辅料，按照常规工艺手段制成液体制剂或固体制剂后对治疗胃溃疡的效果基本无影响；（2）本发明所述的药物组合物对胃溃疡的治疗总有效率可以达到98.57%；溃疡性结肠炎的治疗总有效率可以达到96.66%；对糖尿病足溃疡的治疗总有效率可以达到97.14%；对肠易激综合征的治疗总有效率可以达到为96%；（3）本发明所述的药物组合物无毒副作用，制备成不同剂型治疗胃溃疡、肠易激综合征、糖尿病足溃疡、溃疡性结肠炎等病征复发率低；（4）本发明所述的药物组合物制备成凝胶剂或膏剂或液体制剂时对于湿疹、肛裂、真菌感染的治疗效果明显；制备成液体制剂或片剂或胶囊剂时对胃食管反流病、胃肠动力障碍、消化性溃疡的治疗效果明显。具体实施方式以下实施例用来说明本发明，但不是限制本发明所要求保护的范围。本发明所用到的甘氨酸、丝氨酸、色氨酸、精氨酸、谷氨酸和丙氨酸购置于天津天安药业股份有限公司。本发明所用到的腺苷和多巴胺购置于上海万僵生物技术有限公司。本发明所用到的尿嘧啶购置于齐鲁天河惠世制药有限公司。本发明所述的腺嘌呤购置于郑州生裕化工产品有限公司。实施例1称取腺苷10g，甘氨酸35g，尿嘧啶20g，丝氨酸20g，色氨酸5g，腺嘌呤30g，精氨酸15g，谷氨酸18g，丙氨酸10g，多巴胺15g，加入适量的注射用水进行溶解，加入100ml甘油，2g苯甲酸钠，搅拌溶解后，补充注射用水至1000ml，调节pH值5.5～7.5，过滤，滤液115℃灭菌30min，即得。实施例2称取腺苷10g，甘氨酸35g，尿嘧啶20g，丝氨酸20g，色氨酸5g，腺嘌呤30g，精氨酸15g，谷氨酸18g，丙氨酸10g，多巴胺15g，混合均匀后，加入100g淀粉、80g羧甲基淀粉钠，混合均匀后，制粒，再加入3g微粉硅胶，混合均匀后，直接压片，即得。实施例3称取腺苷10g，甘氨酸35g，尿嘧啶20g，丝氨酸20g，色氨酸5g，腺嘌呤30g，精氨酸15g，谷氨酸18g，丙氨酸10g，多巴胺15g，加入适量注射用水进行溶解，然后再缓慢加入到含有10g卡波娒934，120g甘油，1g羟苯乙酯，4g氢氧化钠，2g聚山梨酯80和适量注射用水的凝胶基质中，补充注射用水至1000g，115℃灭菌30min，包装，即得凝胶剂。实施例4称取腺苷8g，甘氨酸30g，尿嘧啶15g，丝氨酸18g，色氨酸3g，腺嘌呤25g，精氨酸12g，谷氨酸15g，丙氨酸8g，多巴胺15g，加入糊精80g，淀粉16g，混合均匀后，制粒，再加入4g硬脂酸镁，填充入胶囊中，即得。实施例5称取腺苷12g，甘氨酸35g，尿嘧啶20g，丝氨酸25g，色氨酸7g，腺嘌呤33g，精氨酸16g，谷氨酸20g，丙氨酸12g，多巴胺20g，用适量注射用水进行溶解，然后再加入100g聚乙二醇400，30ml甘油，2g苯甲酸钠，搅拌均匀后，补充注射用水至1000ml，调节pH值至5.5～7.5，过滤，滤液115℃灭菌30min，即得。实施例6称取腺苷8g，甘氨酸30g，尿嘧啶15g，丝氨酸18g，色氨酸3g，腺嘌呤25g，精氨酸12g，谷氨酸15g，丙氨酸8g，多巴胺15g，混合均匀后，加入糊精120g，羧甲基纤维素钠32g，混合均匀后，制粒，加入滑石粉5g，混合均匀后，压片即得。实施例7称取腺苷1g，甘氨酸20g，尿嘧啶10g，丝氨酸10g，色氨酸1g，腺嘌呤20g，精氨酸8g，谷氨酸10g，丙氨酸1g，多巴胺10g，加入适量的注射用水进行溶解，然后再缓慢加入到含有70g硬脂酸甘油酯，100g白凡士林，60g液状石蜡，120g甘油，1g羟苯乙酯和适量注射用水的基质中，按照膏剂的常规制备方法，制成膏剂。实施例8称取腺苷15g，甘氨酸40g，尿嘧啶25g，丝氨酸28g，色氨酸10g，腺嘌呤35g，精氨酸25g，谷氨酸26g，丙氨酸15g，多巴胺25g，混合均匀后，加入200g淀粉，制粒，加入硬脂酸镁20g，混合均匀后，填充入胶囊中，即得。上述实施例中所述的药物组合物在加入药学上可接受的辅料后，可以制成液体制剂、凝胶剂、片剂、胶囊剂、膏剂等，这些采用现有的工业化生产过程均能实现。以下将通过实验对本发明所述的药物组合物的疗效进行说明。实验例1本发明所述的药物组合物对胃溃疡的效果与安全性评价1.资料将210例胃溃疡患者（年龄16～70岁，平均年龄为37.8，其中男105例，女105例）随机分为三组，每组70例胃溃疡患者。三组病例在性别、年龄、病程等方面经统计学分析，具有可比性。所有病例均参照《内科学》中胃溃疡的诊断标准进行诊断。2.方法对照组：采用适当运动，合理膳食，并口服奥美拉唑肠溶片，每日1次，每次1粒，连续服用4周；观察A组：口服按照本发明实施例1制备的液体制剂，一次10ml，每日3次，连续服用4周；观察B组：口服按照本发明实施例2制备的片剂，每次1g，每日3次，连续服用4周；3.疗效标准：治愈：溃疡及周围炎症全部消失，身体强健，康复后无复发症状；显效：溃疡消失，仍有炎症，胃酸分泌仍增多；有效：溃疡面积缩小50％以上；无效：溃疡面积缩小50％以下；总有效率（%）=（治愈+显效+有效）/病例数×100%。4.统计学方法应用SPSS13.0统计软件处理数据。等级资料比较采用秩和检验；计量资料比较采用成组设计的t检验。P<0.05为差异有统计学意义。5.结果在实验4周中，三组患者均未出现不良反应，实验结束6个月后，回访参与观察A、B两个组中治愈的患者，无一例复发；对照组中治愈的患者中有7例患者复发。三组药物分别对胃溃疡患者疗效的结果见表1：表1：对胃溃疡的疗效结果病例数（例）治愈（例）显效（例）有效（例）无效（例）总有效率（%）对照组70193151578.57观察A组70381813198.57观察B组70302314395.71如表1中的结果，与对照组相比，两个观察组的总有效率明显高于对照组的总有效率，具有显著的统计学意义（P<0.01），所以本发明所述的药物组合物对胃溃疡的治疗效果显著，且无毒副作用，复发概率低。实验例2本发明所述的药物组合物对溃疡性结肠炎的效果与安全性评价1.病例资料及分组：120例患者经电子结肠镜检查并经过组织病理检查确诊为溃疡性结肠炎，其中男60例，女60例，年龄在18～65岁。患者需在接受实验之前停止服用其他药物1周。临床表现有黏液脓血便，腹痛，里急后重，发热，体重减轻，贫血，肠外病变中的一种或多种症状。将患者随机分为2组：对照组60例，观察组60例。两组在性别、年龄、病程等方面经统计学分析，具有可比性。2.方法：观察组：按照实施例1方法制备的含有本发明所述的药物组合物的液体制剂100ml，加温至38℃，保留灌肠。每日一次，连用2周。对照组：美沙拉嗪（葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司）2g溶入0.9%生理盐水100ml，加温至38℃，保留灌肠。每日一次，连用2周。3.疗效判定标准临床治愈：主要的临床症状均消失，并且次要的症状基本上消失，患者便常规3次检查均正常；临床显效：主要的临床症状均基本消失，并且次要的症状其改善程度也较为明显。患者便常规提示白、红细胞在高倍镜的视野下均为3个以内；症状好转：主要的临床症状得到改善，患者便常规提示白、红细胞在高倍镜的视野下均为5个左右；治疗无效：对患者进行治疗后其病理检查、结肠镜检查以及临床症状均未见改善；总有效率=（治愈+显效+好转）/病例数）×100%。4.统计学方法应用SPSS13.0统计软件处理数据。等级资料比较采用秩和检验；计量资料比较采用成组设计的t检验。P<0.05为差异有统计学意义。5.实验结果服药2周过程中，对照组和观察组的患者均未出现不良反应，在试验结束6个月后，对本次试验治愈的患者进行回访，发现：对照组中治愈的患者中有8人复发，观察组中治愈的患者中无复发病例出现。本次试验具体结果如表2：表2：对溃疡性结肠炎的治疗效果病例数（例）治愈（例）显效（例）有效（例）无效（例）总有效率（%）对照组601821111083.33观察组6031189296.66见表2结果，与对照组相比，观察组的总有效率明显高于对照组的总有效率，具有显著的统计学意义（P<0.01）。实验例3本发明所述的药物组合物对糖尿病足溃疡的效果与安全性评价1.纳入标准：收入的105例糖尿病患者（年龄在18～75岁，其中男82例，女78例）中，糖尿病诊断应当符合1999年WHO标准（叶任高，陆再英.内科学[M].6版.北京:人民卫生出版社，2006:797-798.），糖尿病足溃疡的诊断和病情按Wagner分级法（卫生部疾病控制司，中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病防治指南（试行本）（节选）[J].中国慢性病预防与控制，2004,12(6):283-285.）进行分级，≥1级者入选。2.排除标准：（1）已明确诊断非糖尿病性疾病引起的足部溃疡患者；（2）伴有严重心、肝、肾功能不全及存在严重感染的患者；（3）有严重精神、智力障碍的患者。3.分组：将符合标准的105例糖尿病足溃疡患者，随机分为3组（对照组，观察A组，观察B组），每组35例，三组在性别、年龄、病情、病程等方面经统计学处理均无显著性差异（P>0.05），具有可比性。4.治疗方法：对照组：常规治疗即根据病情采取胰岛素或口服降糖药控制血糖的同时，根据病足部位的分泌物病原菌培养及药敏试验结果选用抗生素，进行及时、有效的清创处理。观察A组：常规治疗的基础上，涂抹按照本发明实施例2制备的凝胶剂，每次涂抹0.1～0.2cm厚，每日3次。观察B组：常规治疗的基础上，涂抹按照本发明实施例7制备的膏剂，每次涂抹0.1～0.2cm厚，每日3次。换药之前需要用生理盐水将患处清理干净。本次实验以15天为1个疗程，两个疗程后评定疗效，对于溃疡愈合的患者，还需要继续回访观察直至满1个月的观察期。5.疗效评定：治愈：自觉症状消失，溃疡完全愈合；显效：自觉症状基本消失，新鲜肉芽组织生长，溃疡创面愈合≥80%；有效：自觉症状明显减轻，溃疡创面愈合≥50%；无效:自觉症状无改变，溃疡创面无明显变化；总有效率（%）=（治愈+显效+有效）/病例数×100%。6.统计学方法应用SPSS13.0统计软件处理数据。等级资料比较采用秩和检验；计量资料比较采用成组设计的t检验。P<0.05为差异有统计学意义。7.结果在实验过程中，患者无不良反应出现；在回访观察的结果中，溃疡愈合的患者中2个观察组中没有出现复发病例，对照组中治愈的10人中有3人复发。观察A组总有效率为97.14%，观察B组总有效率为88.57%，对照组总有效率为77.14%，具体见表3：表33组足溃疡治疗后临床疗效病例数（例）治愈（例）显效（例）有效（例）无效（例）总有效（%）对照组351075877.14观察A组3516126197.14观察B组3510156488.57由表3结果可见，与对照组相比，观察A组的总有效率明显高于对照组的总有效率，具有显著的统计学意义（P<0.01）；观察B组的总有效率高于对照组的总有效率，具有统计学意义（P<0.05）。由此说明，本发明所述的药物组合物对糖尿病足溃疡的治疗效果明显，无毒副作用，且复发率低。实验例4本发明所述的药物组合物对肠易激综合征的效果与安全性评价1、诊断标准肠易激综合征（IBS）是一种以腹痛或者腹部不适伴排便为特征的功能性疾病，其诊断标准采用罗马Ⅱ标准，如下：1.1过去12个月内至少累计12周（不必是连续的）腹痛或腹部不适，并伴有下列症状3项中的2项：①腹痛或腹部不适在排便后缓解；②腹痛或腹部不适发生伴随次数改变；③腹痛或腹部不适发生伴随粪便性状改变。在排除可以引起上述症状的器质性病变后，可建立IBS的诊断。1.2下列症状并非IBS所必须，但属IBS的常见症状。症状越多IBS的诊断越可靠，对这些症状的详细了解并有助于IBS的分型。这些症状包括：①排便频率异常（每天排便＞3次或每周＜3次）；②粪便性状异常（块状硬便或稀便水样便）；③排便过程异常（费力、急迫感、排便不净感）；④黏液便；⑤胃肠胀气或腹部膨胀感。2、临床实验数据2.1分组参加本次实验的病例数为150例，其中男性75例，女性75例，年龄在18～75岁之间，随机分为2组（对照组，观察组），每组各75例。二组在性别、年龄、病程等方面均无显著性差异，具有可比性。2.2方法对照组：对照组采用莫沙必利5mg，口服，每日3次。7天为一疗程，连续服用2个疗程。观察组：口服按照实施例1的方法制备的液体制剂，每次10ml，每日3次。2.3疗效判定：痊愈：腹痛、腹胀症状消失，排便正常，排便间隔在48h内，大便性状正常；显效：腹痛、腹胀症状大部分消失，排便基本正常，排便间隔在72h内，大便性状基本正常；有效：大便干结，腹痛、腹胀症状改善；无效：便秘及腹痛、腹胀症状均无改善；总有效率＝（痊愈例数＋显效例数＋有效例数）/总例数×100%。2.4统计学方法应用SPSS13.0统计软件处理数据。等级资料比较采用秩和检验；计量资料比较采用成组设计的t检验。P<0.05为差异有统计学意义。2.5试验结果在实验过程中，患者无不良反应出现；在回访观察的结果中，观察组中痊愈的患者中未出现复发病例，对照组中治愈的19人中有6人复发。实验结果如表4所示：表4病例数（例）痊愈（例）显效（例）有效（例）无效（例）总有效率（%）对照组751924131974.67观察组75322218396.00由表4中的结果得到：与对照组相比，观察组的总有效率明显高于对照组的总有效率，具有显著的差异（P<0.01）。本发明所述的药物组合物对于肠易激综合征的治疗效果明显，无毒副作用，且复发率低。以下是使用本发明所述的药物组合物治疗湿疹、肛裂、真菌感染、消化性溃疡、胃食管反流病、胃肠动力障碍性疾病的个例，其中胃肠动力障碍性疾病包括病例1，李某，女，55岁，患湿疹2年，反复发作，症状瘙痒，使用实施例3中所述的含有本发明所述药物组合物的凝胶剂，每日涂抹患处2～5次，连续使用2周后，症状明显改善，连续使用1个月，治愈，3个月后回访，没有复发。病例2，张某，男，47岁，患肛裂1年，有便血症状，肛门疼痛。用少许纱布浸润按实施例1制备的液体制剂，填塞或敷用于患处，1天2次，连续使用2周，肛裂愈合，便血及肛门疼痛消失。3个月后回访，没有再次复发。病例3，刘某，男，53岁，患手足癣3年，反复发作，症状瘙痒，使用敖钊实施例3制备的凝胶剂，每日涂抹患处3～5次，连续使用1个月，皮疹消失，痒感消失。3个月后回访，没有复发。病例4，祁某，女，61岁，患消化性溃疡3个月，病情反复，采用实施例4所述的含有本发明所述的药物组合物的胶囊剂，每次5mg，每日3次，饭后吃，连续服用3周，治愈。1个月后回访，消化性溃疡症状无复发。病例5，伍某，男42岁，患胃食管反流病6个月，病情反复，采用实施例1所述的含有本发明所述的药物组合物的液体制剂，每次口服10ml，每日3次，饭前吃，连续服用4周，烧心、反流等症状消失。病例6，刘某，女，49岁，患胃肠动力障碍1年，采用实施例1所述的含有本发明所述的药物组合物的液体制剂，每次口服10ml，每日3次，饭前吃，连续服用4周，上腹胀、腹痛、嗳气、食欲不振等症状基本消失。2个月后回访，没有复发。综上所述，本发明所述的药物组合物对于肠易激综合征、溃疡性结肠炎、胃溃疡、消化性溃疡、糖尿病足溃疡、胃肠动力障碍、湿疹、肛裂、胃食管反流病、真菌感染的治疗效果明显，无毒副作用，且复发率低。当前第1页1 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